Trastornos del humor (II)

ACTUALIZACIÓN Introducción Una vez confirmado el diagnóstico de un trastorno depresivo, deben explicarse al paciente las distintas opciones terapéuticas (tanto de tipo psicológico como farmacológico) en función de la gravedad de los síntomas, así como algunos factores del estilo de vida que pueden optimizar el tratamiento. El tratamiento de un episodio depresivo consta de tres etapas: tratamiento de la fase aguda, de continuación y de mantenimiento. El objetivo del tratamiento de la fase aguda es alcanzar la remisión de los síntomas y restablecer la capacidad funcional del paciente. El tratamiento de continuación tiene por objetivo mantener la respuesta terapéutica y evitar la recaída de los síntomas del mismo episodio, y debe extenderse durante un periodo de entre 6 1 y 9 meses, aunque en el caso de la depresión psicótica hay evidencia que recomienda ampliarlo durante al menos 1 año. El tratamiento de mantenimiento tiene por objetivo evitar la aparición de un nuevo episodio (recurrencia), y se indica cuando existe una historia de al menos dos (y claramente indicado en el caso de tres) episodios depresivos previos o cuando el episodio inicial ha sido crónico (duración de más de 2 años). Se ha demostrado la eficacia profiláctica del tratamiento farmacológico de mantenimiento durante 5 años en pacientes con historia previa de 3 o más episodios depresivos. En el caso de existir sólo dos episodios depresivos previos, orientan hacia el beneficio del tratamiento de mantenimiento una pobre recuperación interepisódica, el que los dos episodios hayan ocurrido dentro de un periodo de 3 años y la presencia de historia familiar de trastorno depresivo recurrente o trastorno bipolar 2. Estilo de vida Trastornos del humor (II) P. Molero Santos, S. Yurrita Montesinos, G. Cózar Santiago y J. Pla Vidal Departamento de Psiquiatría. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. Navarra. España. Entre los factores del estilo de vida cuya modificación se ha sugerido que podría ser beneficiosa en el tratamiento del PUNTOS CLAVE Etapas del tratamiento. El tratamiento farmacológico de la depresión consta de tres etapas: de fase aguda, de continuación y de mantenimiento. Algunos factores del estilo de vida y el tratamiento psicológico también son efectivos, especialmente en combinación con el tratamiento farmacológico. Tratamiento farmacológico. El tratamiento farmacológico es de primera elección en la depresión de intensidad moderada o grave. En general, se recomienda comenzar con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) son efectivos en el tratamiento de la depresión atípica. En la elección del antidepresivo (AD) deben considerarse la compatibilidad de factores específicos del paciente con el perfil de efectos secundarios y de interacciones del mismo. Precauciones. Como aspectos especiales, conviene tener en cuenta el posible riesgo asociado al AD de hiponatremia, sangrados y cardiotoxicidad. Evaluación. Se describen los criterios para la evaluación de la respuesta terapéutica durante las primeras 3-4 semanas de tratamiento, así como algunas estrategias de asociación para el tratamiento de la depresión resistente. trastorno depresivo se encuentran la realización de ejercicio físico, la higiene del sueño y el cuidado de la alimentación. Aunque es necesaria una mayor evidencia procedente de estudios aleatorizados, la evidencia actualmente disponible apoya la recomendación de la práctica de ejercicio físico como parte del tratamiento de la depresión, en combinación con fármacos y/o psicoterapia 3, especialmente en el contexto de la psicoterapia cognitivo-conductual 4. En cuanto a los parámetros del ejercicio, una revisión sistemática de ensayos aleatorizados sobre la eficacia del ejercicio físico como tratamiento de la depresión encuentra evidencia clínica para la recomendación de 3 sesiones semanales de 30 minutos de duración consistentes en ejercicio aeróbico supervisado y adaptado a las comorbilidades y preferencias del paciente, con una intensidad de entre el 60 y el 80% de la frecuencia cardíaca máxima, durante al menos 8 semanas 5. 5676 Medicine. 2011;10(84):5676-83

TRASTORNOS DEL HUMOR (II) Otros factores del estilo de vida que se han sugerido como beneficiosos en el manejo de síntomas depresivos subsindrómicos (su eficacia en el trastorno depresivo aún debe ser confirmada) son las medidas de higiene del sueño y la nutrición equilibrada 6. Las medidas de higiene del sueño comprenden el mantenimiento de un horario y patrón de horas de sueño regular, evitar las ingestas copiosas, el alcohol y el tabaco antes de conciliar el sueño, unas condiciones ambientales adecuadas y ejercicio físico habitual 1. En cuanto a la alimentación, se ha sugerido como un factor contribuyente a la optimización del tratamiento la limitación de los carbohidratos simples que ocasionen hipoglucemias reactivas 7, que a su vez pueden cursar con síntomas que podrían achacarse de modo equivocado con el estado afectivo y/o con el tratamiento farmacológico de la depresión. Psicoterapia Aunque esta actualización está centrada en el tratamiento farmacológico, no puede omitirse una mención a la psicoterapia como parte integrante de la estrategia terapéutica global. Se ha demostrado la eficacia clínica de la terapia cognitivo-conductual y de la terapia interpersonal, limitadas en el tiempo, en el tratamiento de episodios depresivos leves o moderados. En el trastorno depresivo moderado o grave se recomienda una combinación de medicación antidepresiva y de psicoterapia, considerando la preferencia del paciente 1,8. Tratamiento farmacológico: antidepresivos. Indicaciones, posología y efectos secundarios La efectividad de los antidepresivos es proporcional a la gravedad de la sintomatología depresiva. Su prescripción está indicada como primera opción terapéutica en los episodios depresivos de intensidad moderada o grave, y en la distimia, y se considera imprescindible cuando el episodio depresivo es grave o cuando cursa con rasgos melancólicos. En los episodios depresivos subsindrómicos (presencia de menos de 5 síntomas depresivos según la definición DSM-IV-TR [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders fourth edition text revision] de la American Psychiatric Association) se recomienda no recurrir a los antidepresivos, sino aconsejar al paciente las medidas descritas del estilo de vida (principalmente el ejercicio físico), terapia cognitivoconductual y medidas de autoayuda basadas en ésta y seguimiento evolutivo. En los episodios depresivos subsindrómicos o leves, el tratamiento con un antidepresivo está indicado cuando hay una historia previa de trastorno depresivo grave y la sintomatología puede ser el estadio prodrómico de un nuevo episodio. En general, se recomienda comenzar con un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina (ISRS), utilizando la mínima dosis eficaz, y en un régimen de revisiones frecuentes que permitan explorar e identificar precozmente la aparición de inquietud y síntomas de agitación, así como el riesgo de suicidio durante las primeras semanas de tratamiento. Estas medidas son especialmente importantes en pacientes menores de 30 años, para quienes la primera revisión debería concertarse una semana después del inicio del tratamiento. Es recomendable mantener el tratamiento antidepresivo durante al menos 6-9 meses después de un episodio depresivo único, y durante 2 años si existe historia de 2 episodios previos con repercusión funcional. La retirada del antidepresivo debe realizarse gradualmente, durante al menos 4 semanas, para minimizar el riesgo de aparición de un síndrome de discontinuación, con dos excepciones: esta medida no es necesaria en el caso de la fluoxetina por su mayor vida media, y puede precisarse un periodo mayor en el caso de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Es recomendable explicar previamente al paciente en qué consiste dicho síndrome, y que los antidepresivos no son adictivos 1,8. Cuando se trata de un episodio depresivo con síntomas atípicos es preferible evitar los antidepresivos tricíclicos (ATC) y tener en cuenta la eficacia específica demostrada de los IMAO, así como de los ISRS y del bupropión. En los episodios depresivos graves con síntomas psicóticos se recomienda asociar un antipsicótico al tratamiento antidepresivo y considerar la terapia electroconvulsiva (TEC) 2. La compatibilidad del perfil de efectos secundarios con la situación clínica del paciente ha de tenerse en cuenta en la elección del tratamiento antidepresivo. De entre los ISRS, la sertralina se asocia a un riesgo relativo mayor de ocasionar diarrea; la paroxetina a un riesgo mayor de sedación, ganancia ponderal y disfunción sexual; la fluoxetina a un posible mayor riesgo de insomnio, ansiedad y agitación y la fluvoxamina a mayor sedación. De entre los antidepresivos de acción dual, la duloxetina y la venlafaxina se han vinculado a incrementos de las cifras de presión arterial. Los ATC ocasionan sedación de intensidad variable (especialmente amitriptilina y trimipramina) y se relacionan con un riesgo mayor de alteraciones de la conducción cardíaca, la mianserina en cambio se asocia a un riesgo relativamente menor de cardiotoxicidad. Durante el tratamiento con IMAO, el consumo de alimentos que contengan tiramina o de fármacos simpaticomiméticos o dopaminérgicos puede ocasionar crisis hipertensivas (tabla 1). Interacciones La mayoría de los ISRS inhiben las vías de metabolización hepática en las que participan las isoenzimas de la familia del citocromo P450 (CIP), lo cual origina un riesgo de interacciones farmacocinéticas que pueden dar como resultado toxicidad por el incremento de los niveles plasmáticos de los fármacos que se metabolicen por la misma vía, especialmente si no se realiza un ajuste de dosis del (los) fármaco(s) implicado(s). Posibles interacciones con repercusión clínica son las siguientes: a) la paroxetina y la fluvoxamina inhiben el CIP1A2 y pueden ocasionar un incremento de los niveles de clozapina, olanzapina, haloperidol, mirtazapina, ATC, teofilina y warfarina; b) fluoxetina, fluvoxamina y sertralina Medicine. 2011;10(84):5676-83 5677

ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS TABLA 1 Antidepresivos Rango de dosis terapéutica (mg/d) Notas sobre el perfil de efectos adversos Notas sobre el perfil de interacciones Notas complementarias sobre su indicación 1. ISRS Evitar IMAO Fluoxetina 20-60 Náusea y trastornos G-I, sudoración, cefalea, temblor, mareos Insomnio y ansiedad más frecuentes que en otros ISRS Erupciones cutáneas (retirar el fármaco) Inhibidor de CIP2D6 Paroxetina 20-50 Efectos antimuscarínicos Inhibidor de CIP1A2/3A Hipotensión postural Incremento de peso Disfunción sexual Tipo fluoxetina Posibles síntomas extrapiramidales Sertralina 50-200 Tipo fluoxetina Posible inhibidor de CIP3A Diarrea Citalopram 20-60 Tipo fluoxetina Más débil inhibición CIP2D6 Escitalopram oct-20 Tipo fluoxetina Más débil inhibición CIP2D6 Fluvoxamina 50-300 Tipo fluoxetina, con mayor sedación y náuseas Inhibición de CIP1A2/2C9/3A4 2. IRSN Evitar IMAO Venlafaxina 75-375 Mayor cardiotoxicidad que ISRS Subida de TA Evitar si riesgo de arritmia Insomnio, somnolencia, náuseas, sequedad de boca, estreñimiento, sudoración, disfunción sexual Precaución en la epilepsia Duloxetina 60-120 Insomnio, somnolencia náuseas, sequedad de boca, estreñimiento, anorexia 3. IRND Subida de TA Inhibidor de CIP2D6 Dolor neuropático Bupropión 150-300 Insomnio, náuseas, vómitos, sequedad de boca, cefalea Evitar IMAO Deshabituación tabáquica 4. IRN Sudoración Subida de TA Evitar en epilepsia Inhibidor de CIP2D6 Reboxetina 4-12 Tipo imipramina pero con mejor tolerabilidad Evitar IMAO Útil como posible estrategia de potenciación en casos de respuesta parcial con otro antidepresivo Síntomas genitourinarios (retención urinaria) Precaución en epilepsia 5. Heterocíclicos Precaución en epilepsia Evitar IMAO Mirtazapina 15-45 Aumento de apetito y de peso, somnolecia, edemas, agranulocitosis Infrecuentes: náuseas y disfunción sexual Los inhibidores de la CIP3A4 (fluvoxamina, ketoconazol, macrólidos) elevación de niveles de reboxetina La asociación con fluoxetina no provoca alteraciones farmacocinéticas Evitar IMAO Mianserina 30-90 Baja cardiotoxicidad Evitar IMAO Depresión con componente ansioso Infrecuente disfunción sexual Discrasia sanguínea Ictericia Tipo amitriptilina, pero de menor intensidad Trazodona 100-300 Tipo amitriptilina, pero de menor intensidad Evitar IMAO Depresión con componente ansioso Priapismo Maprotilina 25-150 Tipo amitriptilina, pero de menor intensidad Risperidona puede elevar los niveles de maprotilina 6. ATC Evitar en casos de epilepsia Carbamadepina puede bajar los niveles de maprotilina Amitriptilina 30-200 Sedación, hipotensión ortostática, anticolinérgicos Los ISRS y fenotiacinas pueden subir los niveles de ATC con toxicidad Evitar IMAO (síndrome serotoninérgico grave) TAG Depresión con componente ansioso Dolor neuropático y fibromialgia Enuresis nocturna en niños (Continúa en pág. siguiente) 5678 Medicine. 2011;10(84):5676-83

TRASTORNOS DEL HUMOR (II) TABLA 1 Antidepresivos (continuación) Rango de dosis terapéutica (mg/d) Notas sobre el perfil de efectos adversos Notas sobre el perfil de interacciones Notas complementarias sobre su indicación Imipramina 75-300 Menor efecto sedante que amitriptilina Tipo amitriptilina Depresión grave con inhibición psicomotriz Clomipramina 30-250 Tipo amitriptilina Tipo amitriptilina Trastornos obsesivos Nortriptilina 20-150 Menor efecto sedante que amitriptilina Tipo amitriptilina Trimipramina 75-300 Tipo amitriptilina pero con mayor sedación Tipo amitriptilina Doxepina 25-300 Tipo amitriptilina Tipo amitriptilina Dotiepina 75-225 Tipo amitriptilina Tipo amitriptilina 7. IMAO Fenelcina 45-90 Hipotensión ortostática, mareo, síntomas anticolinérgicos somnolencia, insomnio, cefalea, aumento de peso, hepatotoxicidad, leucopenia Crisis hipertensiva Tranilcipromina 10-30 Tipo fenelcina, pero mayor frecuencia de: insomnio, crisis hipertensivas Isocarboxazida Tiramina, simpaticomiméticos, opioides, otros antidepresivos, levodopa Tipo fenelcina pero con interacciones más intensas Nunca combinar con ningún otro antidepresivo Depresión resistente Nialamida 150-200 Tipo fenelcina Tipo fenelzina Depresión resistente Moclobemida (reversible) 8. Agomelatina 150-600 Insomnio, náuseas, confusión, agitación Tiramina (menos intensa pero peligrosa si altas dosis) 25-50 Elevación transaminasas (requiere monitorización de la función hepática basal y durante el tratamiento). Náuseas, somnolencia, insomnio, migraña Evitar: ISRS, ATC, simpaticomiméticos Trastorno del sueño asociado ATC: antidepresivos tricíclicos; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; INR: inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina; IRND: inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina; IRSN: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; TA: tensión arterial; TAG: trastornos de ansiedad generalizada; Trastornos G-I: trastornos gastrointestinales. inhiben el CIP2C y pueden ocasionar un incremento de los niveles de ATC, diacepam, fenitoína y warfarina; c) fluoxetina, paroxetina, duloxetina y posiblemente sertralina inhiben el CIP2D6 y pueden ocasionar un incremento de los niveles de clozapina, haloperidol, fenotiacinas, risperidona, venlafaxina, trazodona, tramadol, codeína y donepecilo; d) fluoxetina (a través de su metabolito activo norfluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, los ATC y posiblemente la sertralina inhiben el CIP3A y pueden ocasionar un incremento de los niveles de clozapina, risperidona, venlafaxina, ATC, benzodiacepina, bloqueadores de los canales del calcio, valproato, carbamacepina, codeína, eritromicina, esteroides, metadona, cimetidina y donepecilo 9. Además, los ISRS pueden incrementar el riesgo de sangrado asociado a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), en particular en el tracto digestivo alto. Los inhibidores de la secreción gástrica (los inhibidores de la bomba de protones o antihistamínicos H2) pueden proteger frente a este incremento del riesgo. Se recomienda pautar protección gástrica a los pacientes en tratamiento con ISRS que además presenten enfermedad péptica, reciban fármacos gastrolesivos, sean de edad muy avanzada o presenten historia de sangrado digestivo 8,10,11. Los siguientes fármacos pueden interaccionar con los ATC. Cualquier fármaco con potencial arritmogénico, tanto de modo directo (especialmente los neurolépticos y los antiarrítmicos) como indirecto (por ejemplo los diuréticos), podría incrementar el riesgo de alteraciones de la conducción cardíaca al combinarse con ATC. La disminución del umbral convulsivo ocasionada por los ATC puede potenciarse durante su asociación con neurolépticos. Los fármacos serotoninérgicos (tramadol, ISRS) pueden incrementar el riesgo de síndrome serotoninérgico. Los fármacos sedantes (como los analgésicos opioides y las benzodiacepinas) y el alcohol pueden potenciar el efecto sedante del bloqueo H1 propio de los ATC. Los fármacos con efecto anticolinérgico (como los neurolépticos y los antihistamínicos) pueden potenciar el efecto anticolinérgico de los ATC y ocasionar una disfunción cognitiva y obstrucción intestinal. Los fármacos con efecto bloqueador α1 adrenérgico y antihipertensivos, en general, pueden empeorar la hipotensión ortostática ocasionada por el bloqueo α1 adrenérgico de los ATC. Por otra parte, la combinación de ATC con simpaticomiméticos como la adrenalina y la noradrenalina incrementa el riesgo de hipertensión y arritmias, aunque este riesgo es menor con anestésicos locales que contengan adrenalina 8,12. En cuanto a los IMAO, su combinación con simpaticomiméticos y fármacos dopaminérgicos puede ocasionar una crisis hipertensiva potencialmente mortal, especialmente entre IMAO no selectivos (como la fenelcina) y los simpaticomiméticos de acción indirecta (como las anfetaminas, MDMA, pseudoefedrina, etc.). La combinación de IMAO con petidina (agonista opioide utilizado en la analgesia obstétrica) puede originar una reacción grave tanto excitatoria como depresora potencialmente mortal. Las sustancias que contienen tiramina (como algunas cervezas, vinos y alimentos fermentados, entre otras) también pueden originar una reacción hipertensiva grave en combinación con los IMAO. Medicine. 2011;10(84):5676-83 5679

ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS Los fármacos serotoninérgicos en combinación con IMAO pueden ocasionar un síndrome serotoninérgico. Para evitar el riesgo de estas interacciones es preciso esperar un periodo de al menos dos semanas después de la suspensión de IMAO 9. Aspectos especiales Hiponatremia inducida por los antidepresivos Puede manifestarse como sensación de mareo, cefalea, náusea, vómito, inquietud, letargia, calambres musculares, confusión, desorientación y convulsiones. Se trata de un efecto adverso probablemente independiente de la dosis, con el que se han asociado la mayoría de los antidepresivos, y que suele ocurrir durante los primeros 30 días de tratamiento. Puesto que la serotonina se ha implicado en la regulación de la liberación de hormona antidiurética (ADH), se ha postulado la inducción de un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) como mecanismo de este efecto adverso. Ocurre con mayor frecuencia en mujeres y en edad avanzada, y son factores de riesgo la presencia de otros tratamientos concomitantes (como AINE, diuréticos, carbamacepina), comorbilidades médicas (como diabetes, hipertensión arterial [HTA], hipotiroidismo, disfunción renal), historia de hiponatremia, bajo peso corporal y un clima cálido. Cuando se sospeche que un paciente se encuentra en riesgo de presentar este efecto adverso, es recomendable monitorizar la natremia basalmente, en la segunda y cuarta semana, y posteriormente al menos cada tres meses. En cuanto al manejo, si la natremia es mayor de 125 meq/l, puede iniciarse una restricción hídrica con determinación diaria de natremia hasta alcanzarse su normalización, y debe considerarse suspender el antidepresivo. Cuando la natremia disminuya por debajo de 125 meq/l, debe interrumpirse el antidepresivo de inmediato y solicitar cuidados de soporte especializado. Una vez superada la hiponatremia, es aconsejable reiniciar el tratamiento con un antidepresivo con distinto mecanismo de acción, y considerarse fármacos noradrenérgicos como reboxetina, un IMAO o TEC 8. Riesgo de sangrado asociado al inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina Se ha encontrado una asociación entre la toma de ISRS y un incremento del riesgo de sangrado, y en particular de hemorragia digestiva alta. Como mecanismo de esta asociación se ha postulado la interferencia de estos fármacos en la agregación plaquetar, por ocasionar una depleción de serotonina en las plaquetas, y también el hecho de que los ISRS induzcan un incremento en la secreción de ácido gástrico. Asimismo, se ha encontrado que este incremento de riesgo puede limitarse (aunque sin eliminarse por completo) con el uso de inhibidores de la secreción gástrica como los inhibidores de la bomba de protones o los antihistamínicos H2. Este incremento de riesgo es mayor en los pacientes en tratamiento con ISRS que además: a) reciban fármacos anticoagulantes o antiagregantes, o presenten otras alteraciones de la hemostasia; b) presenten enfermedad péptica o reciban fármacos gastrolesivos (como AINE o esteroides) y c) sean de edad muy avanzada o presenten historia de sangrado digestivo. Se recomienda la asociación de un protector gástrico especialmente en los dos últimos grupos de pacientes mencionados 8,10. Cardiotoxicidad De acuerdo con las estimaciones de la cardiotoxicidad en función de los índices de toxicidad fatal (ITF) de los antidepresivos, corresponde una alta toxicidad a los ATC, una toxicidad media a venlafaxina y moclobemida y una toxicidad baja a los ISRS, mirtazapina y reboxetina (hay que señalar que el ITF no necesariamente implica únicamente cardiotoxicidad, y que en cambio un bajo ITF sí puede ser asumido como una baja cardiotoxicidad). El potencial arritmogénico de los ATC y otros antidepresivos está relacionado con la dosis. Como recomendación general, debe considerarse realizar monitorización mediante ECG en todos los pacientes a quienes se prescriban dosis en el límite alto del rango posológico, y en aquéllos que además reciban otros fármacos (por ejemplo diuréticos) que puedan potenciar el riesgo asociado a los ATC 8. Hay que tener en cuenta que la depresión se asocia por sí misma a un incremento del riesgo cardiovascular y muerte súbita cardíaca, y que la depresión empeora el pronóstico de la enfermedad cardiovascular (ECV), por lo que el tratamiento de la depresión no debería omitirse por el hecho de que coexista con ella. En pacientes en riesgo de arritmia por un infarto de miocardio reciente se recomienda utilizar preferiblemente sertralina (aunque en menor grado, también se consideran seguros otros ISRS y mirtazapina). Es aconsejable realizar un electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento antidepresivo, y una semana después de cada incremento de dosis, cuando se prescriban los siguientes antidepresivos en pacientes con incremento del riesgo de arritmias (pacientes con fallo cardíaco, hipertrofia ventricular izquierda, historia de arritmias o infarto de miocardio): citalopram (asociado al riesgo de torsades de Pointes), venlafaxina, bupropión y moclobemida. Es preferible evitar completamente los ATC en pacientes con riesgo incrementado de arritmia 8. Criterios y evaluación de la respuesta terapéutica Se ha definido como respuesta al tratamiento una reducción de, al menos, el 50% de la gravedad de la sintomatología depresiva pre-tratamiento, y como respuesta parcial una reducción de entre el 20 y el 25% de la misma 2,8, generalmente medida a través de escalas clínicas para la sintomatología depresiva como las escalas de Hamilton 13 y Montgomery- Asberg para la depresión 14. Para la evaluación de la respuesta es esencial que en cada visita la entrevista clínica revele con detalle la evolución de los síntomas definidos como criterios 5680 Medicine. 2011;10(84):5676-83

TRASTORNOS DEL HUMOR (II) diagnósticos, siendo válidas tanto las escalas evaluadas por el clínico como las autoaplicadas centradas en los 9 síntomas definidos por la DSM-IV-TR como criterios para el episodio depresivo mayor 2. Tradicionalmente se ha aceptado que los efectos de los antidepresivos comienzan a aparecer después de 2 o 3 semanas, y clásicamente ha imperado el criterio de esperar, al menos, de 4 a 6 semanas de tratamiento con dosis adecuadas antes de juzgar una posible ausencia de respuesta a éste y considerar un cambio en la estrategia farmacológica. Según este criterio, debe contemplarse un cambio de tratamiento si en la sexta semana de tratamiento con dosis adecuadas no se ha observado al menos una respuesta parcial 2. Sin embargo, los resultados de estudios y metaanálisis más recientes contrastan con esta postura tradicional, ya que demuestran que la mayor parte de los respondedores a antidepresivos experimentan una mejoría clínica significativa durante la primera o la segunda semana de tratamiento, y que la respuesta al tratamiento antidepresivo ya durante las 2 primeras semanas puede tener un buen valor predictivo de la respuesta posterior 15. Aunque son necesarios más estudios (sobre todo de tipo prospectivo) diseñados específicamente para aclarar la cuestión de cuándo debe iniciarse un cambio en la estrategia farmacológica antidepresiva ante una falta de respuesta terapéutica, esta evidencia ha sido aceptada para apoyar: a) la consideración del valor predictivo de ausencia de respuesta antidepresiva posterior si ésta no se produce entre la segunda y la sexta semana y b) la recomendación clínica de considerar un cambio en el tratamiento antidepresivo (bien sea de dosis, si es posible, o de fármaco, si el aumento de dosis origina problemas de tolerabilidad) si después de 3-4 semanas de tratamiento con dosis terapéuticas se observa una ausencia de mejoría de la sintomatología depresiva 8. Si después de 3-4 semanas de tratamiento no se observa respuesta terapéutica, se puede incrementar la dosis del antidepresivo (esta estrategia es especialmente útil en el caso del escitalopram -con un beneficio menos claro para los restantes ISRS-, la venlafaxina y los ATC). Si esta estrategia fracasa después de 1-2 semanas adicionales, se puede cambiar a otro antidepresivo, bien de la misma clase o de otra clase diferente. En caso de mala tolerabilidad durante las dos primeras semanas de tratamiento con dosis eficaces puede cambiarse de antidepresivo. Asociaciones Existen distintas estrategias de asociación en el tratamiento de la depresión resistente 8. Entre las estrategias de primera línea se han descrito: Asociaciones de antidepresivos La asociación de un ISRS con bupropión hasta 400 mg/día suele ser bien tolerada y su eficacia ha sido demostrada en el estudio STAR-D. La asociación de un ISRS o de venlafaxina con mianserina (30 mg/día) o mirtazapina (30-45 mg/día) también suele ser bien tolerada y está recomendada por la guía NICE 1, aunque conlleva un riesgo mayor de síndrome serotoninérgico del que conviene informar al paciente. Coadyuvar el tratamiento antidepresivo con neurolépticos La asociación de un ISRS o un inhibidor selectivo de recaptación de noradrenalina (ISRN) con quetiapina (300-600 mg/día) ha demostrado efectividad en el tratamiento del componente de insomnio y ansiedad en la depresión resistente 16, aunque conlleva un incremento del riesgo de sedación, hipotensión y estreñimiento. La asociación de olanzapina (específicamente con fluoxetina o un ATC), con mayor riesgo de ganancia ponderal, o de risperidona (0,5-2 mg/día), con mayor riesgo de hipotensión e hiperprolactinemia, también pueden ser efectivas. Asimismo, hay resultados clínicos, incluyendo pacientes de edad avanzada 17 que por el momento avalan la asociación de aripiprazol (5-20 mg/día), que suele ser bien tolerada (entre sus posibles efectos adversos cabe destacar acatisia e inquietud). Asociación de antidepresivos con litio Es una estrategia bien reconocida, efectiva en aproximadamente el 50% de los casos, en los que la respuesta suele producirse de manera rápida (días-semanas). Es imprescindible realizar una monitorización de los niveles plasmáticos (puede ser suficiente una litemia en torno a 0,4-0,5 meq/l, que para esta indicación puede incrementarse hasta 1,0 meq/l), así como de la función renal, tiroidea y cardíaca (ECG). Añadir triyodotironina (T3) (25-50 μg/día) Esta estrategia de potenciación ha sido comparada con litio en el estudio STAR-D, con tasas de remisión semejantes y mejor tolerabilidad 18. Terapia electroconvulsiva Como estrategia de potenciación generalmente reservada como última línea de entre las descritas. Indicaciones en situaciones especiales: edad avanzada, insuficiencia renal y hepática, disfunción sexual y obesidad Edad avanzada Aunque se ha señalado que en los pacientes de edad avanzada la respuesta a los antidepresivos suele observarse generalmente más tarde que en pacientes adultos, un periodo de cuatro semanas de tratamiento puede ser suficiente para identificar a los no respondedores 19. En la evaluación de la Medicine. 2011;10(84):5676-83 5681

ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS TABLA 2 Perfil general de tolerabilidad de los antidepresivos en los pacientes de edad avanzada ISRS Mirtazapina Venlafaxina y duloxetina Reboxetina ATC Sedación Paroxetina y fluvoxamina Sí Mínimos Sí (menos intensa con imipramina) Hipotensión ortostática Posible aparición, con riesgo de caídas Sí Posible en dosis bajas de venlafaxina (ambos pueden ocasionar aumento de la presión arterial especialmente en dosis altas) Efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa) Habitualmente leves a moderados paroxetina (principalmente estreñimiento, sequedad de boca, visión borrosa) Posible Mínimos Mínimos Mínimos Moderados con imipramina y nortriptilina Ganancia ponderal Paroxetina, posiblemente citalopram Sí - - Sí ATC: antidepresivos tricíclicos; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Sí Más intensos con el resto respuesta antidepresiva, hay que tener en cuenta que en pacientes geriátricos es, en general, subóptima, y una vez producida la respuesta, las dosis necesarias para el tratamiento de mantenimiento suelen ser menores que en caso de adultos más jóvenes 8. Aunque especialmente en este grupo de pacientes los ISRS se toleran mejor que los ATC, los ISRS pueden incrementar el riesgo de sangrado sobre todo en los pacientes de edad muy avanzada y en aquéllos con historia previa de sangrados o en tratamiento con AINE, esteroides o anticoagulantes. Por otra parte, los ISRS también pueden inducir la aparición de hiponatremia con mayor facilidad en pacientes de edad avanzada, así como hipotensión ortostática con mayor riesgo de caídas (tabla 2). Insuficiencia hepática Dado su metabolismo hepático, los ISRS deben prescribirse utilizando al menos inicialmente dosis menores que las habituales para evitar la acumulación tóxica de dosis repetidas. Citalopram y escitalopram ejercen una influencia mínima sobre las enzimas hepáticas y podrían considerarse los de elección, aunque es posible que ocasionen hepatotoxicidad. Tanto la fluoxetina (para la que se ha recomendado una reducción de dosis de al menos el 50% o administrarlo en días alternos, y cuyo ajuste posológico puede resultar complejo en insuficiencia hepática por su larga vida media) como la paroxetina se han asociado a empeoramientos de las pruebas de función hepática y ocasionalmente a hepatitis. Ambos deben evitarse en casos de insuficiencia hepática con alargamiento del TP. La sertralina ha demostrado efectividad y seguridad en el tratamiento del prurito colestásico. Para la venlafaxina se ha recomendado una reducción de dosis del 50% en la insuficiencia hepática moderada. También se ha recomendado una reducción de dosis del 50% (al menos inicialmente) para la mirtazapina y la reboxetina. Los ATC también poseen un metabolismo hepático y pueden asociarse con un empeoramiento de la función hepática y ocasionalmente con hepatitis. Es recomendable evitar los que poseen un importante efecto sedante como la amitriptilina. Los IMAO deberían evitarse por su mayor hepatotoxicidad relativa 8. Insuficiencia renal Como principio general, en casos de insuficiencia renal se recomienda realizar un ajuste de dosis comenzando con dosis bajas y evaluando la posible aparición de efectos adversos. En algunos antidepresivos, por la baja eliminación renal del fármaco sin modificar, la necesidad de disminución de dosis puede ser más relativa, como la sertralina, la amitriptilina, la imipramina, la moclobemida y la fenelcina. Disfunción sexual Todos los antidepresivos pueden originar efectos adversos reversibles de tipo sexual, con un impacto generalmente dosis dependiente. Estos efectos incluyen disminución de la libido (trazodona también se ha asociado específicamente con un incremento de la misma), disfunción eréctil, trastornos de la eyaculación y del orgasmo. Los antidepresivos con una menor prevalencia relativa de efectos adversos de tipo sexual son reboxetina, mirtazapina y probablemente bupropión. La agomelatina parece no ocasionar efectos adversos de tipo sexual. De entre los ISRS, la paroxetina se asocia con una mayor disfunción eréctil y disminución de la lubricación vaginal. En el manejo de estos efectos adversos, pueden ensayarse una disminución de dosis o incluso períodos concretos de descanso de antidepresivos, aunque hay que considerar el riesgo de recaída o de síndrome de discontinuación. De entre las estrategias de asociación para el manejo de la disfunción sexual inducida por antidepresivos cabe destacar la asociación de bupropión o de sildenafilo. La potenciación de duloxetina con mirtazapina en la depresión resistente también se ha propuesto para reducir los efectos adversos de tipo sexual 8. Obesidad y diabetes Dada la asociación entre depresión y diabetes, en todo paciente con diagnóstico de depresión es recomendable descartar una diabetes. Por otra parte, como recomendación general, el tratamiento de la depresión en pacientes diabéticos debe iniciarse con ISRS, y evitarse los ATC y los IMAO por 5682 Medicine. 2011;10(84):5676-83

TRASTORNOS DEL HUMOR (II) sus efectos desfavorables sobre el peso y la glucemia. Es recomendable monitorizar la glucemia al inicio del tratamiento antidepresivo, cuando se realizan cambios de dosis y después de la discontinuación. En general, los ISRS ejercen una influencia favorable sobre los parámetros de la diabetes tipo 2, con disminución de los requerimientos de insulina. Concretamente el tratamiento con fluoxetina se asocia con pérdida ponderal, mejoría de los niveles de HbA1c, aumento de la sensibilidad a la insulina y disminución de los requerimientos de insulina. No obstante, existe cierta controversia sobre la posibilidad de que el tratamiento a largo plazo (durante más de 2 años) con ISRS incremente el riesgo de diabetes. Los ATC se asocian con un incremento del apetito, hiperglucemia y ganancia ponderal, y su uso a largo plazo puede incrementar el riesgo de diabetes. Los IMAO irreversibles pueden ocasionar episodios de hipoglucemias y ganancia ponderal. Los datos sobre venlafaxina y duloxetina son más limitados, pero no parecen ocasionar alteraciones de la glucemia ni ganancia ponderal 8. Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Ensayo clínico controlado Epidemiología 1. Artículo de revisión Guía de práctica clínica Depression. The treatment and management of depression in adults (National Institute for Health and Clinical Excellence clinical guideline 90). October 2009. 2. Rush AJ, Nierenberg AA. Mood disorders: treatment of depression. En: Kaplan H, Sadock R, editores. Comprehensive textbook of psychiatry. Baltimor: Lippincot William and Wilkins; 2009. p. 1377-84. 3. Daley A. Exercise and depression: a review of reviews. J Clin Psychol Med Settings. 2008;15(2):140-7. 4. Martinsen EW. Physical activity in the prevention and treatment of anxiety and depression. Nord J Psychiatry. 2008; 62Suppl47:25-9. 5. Perraton LG, Kumar S, Machotka Z. Exercise parameters in the treatment of clinical depression: a systematic review of randomized controlled trials. J Eval Clin Pract. 2010;16(3):597-604. 6. Morgan AJ, Jorm AF. Self-help strategies that are helpful for sub-threshold depression: a Delphi consensus study. J Affect Disord. 2009;115(1-2):196-200. 7. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness: bipolar disorders and recurrent depression. 2 nd ed. New York: Oxford University Press; 2007. 8. Taylor D, Paton C, Kerwin R. The Maudsley Prescribing Guidelines. 10 th ed. UK: Informa Healthcare; 2009. 9. Stockley IH. Interacciones farmacológicas. 3ª ed. Barcelona: Pharma Editores S.L.; 2009. 10. de Abajo FJ, García-Rodríguez LA. Risk of upper gastrointestinal tract bleeding associated with selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine therapy: interaction with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and effect of acid-suppressing agents. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(7):795-803. 11. Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB, Nagesh KS. Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. J Clin Psychiatry. 2010;71(12):1565-75. 12. Interacciones. En: Guía de prescripción terapéutica. Información de medicamentos autorizados en España. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; 2007. 13. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960;23:56-62. 14. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382-9. 15. Nakajima S, Suzuki T, Watanabe K, Kashima H, Uchida H. Accelerating response to antidepressant treatment in depression: a review and clinical suggestions. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010; 34(2):259-64. 16. Sagud M, Mihaljevic-Peles A, Mück-Seler D, Jakovljevic M, Pivac N. Quetiapine augmentation in treatment-resistant depression: a naturalistic study. Psychopharmacology (Berl). 2006;187(4):511-4. 17. Steffens DC, Nelson JC, Eudicone JM, Andersson C, Yang H, Tran QV, et al. Efficacy and safety of adjunctive aripiprazole in major depressive disorder in older patients: a pooled subpopulation analysis. Int J Geriatr Psychiatry. En prensa 2010. 18. Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR, Thase ME, McGrath PJ, et al. A comparison of lithium and T(3) augmentation following two failed medication treatments for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(9):1519-30;quiz1665. 19. Mulsant BH, Houck PR, Gildengers AG, Andreescu C, Dew MA, Pollock BG, et al. What is the optimal duration of a short-term antidepressant trial when treating geriatric depression? J Clin Psychopharmacol. 2006;26(2):113-20. Páginas web www.nice.org.uk/cg90 www.psiquiatria.com/areas/depresion Medicine. 2011;10(84):5676-83 5683