BOLETÍN DE TERAPÉUTICA

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1 Servicio Cántabro de Salud Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Servicio de Farmacología Clínica Avda. de Valdecilla s/n, Santander Tfno: BOLETÍN DE TERAPÉUTICA Boletín 47: Diciembre 2009 Vol. 6 N º 4 SUMARIO 1. Sustituciones entre fármacos antidepresivos. Precauciones a tener en cuenta. SUSTITUCIONES ENTRE FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS. PRECAUCIONES A TENER EN CUENTA. Entre las principales razones para decidir un cambio de antidepresivo figura la inadecuada respuesta a la terapia inicial, a pesar de haber sido utilizada a dosis adecuadasy durante el intervalo de tiempo correcto. Otra razón importante puede ser la aparición de efectos secundarios intolerables. Actualmente los antidepresivos más comúnmente utilizados son los que afectan a la transmisión serotoninérgica. Su uso concomitante o secuencial puede incrementar el riesgo de síndrome serotoninérgico cuya sintomatología característica incluye la presencia de un estado mental alterado (agitación, confusión), disfunción vegetativa(fiebre y sudoración), y alteracionesneuromusculares (temblor, incoordinación) así como convulsiones y otras. Aunque el síndrome serotoninérgico puede ocurrir excepcionalmente tras la administración de un solo fármaco, es más fácil que se desarrolle cuando dos o más fármacos, con actividad sobre sistema serotoninérgico, se administran conjuntamente [1-5]. Además, cuando se realiza el cambio de un antidepresivo por otro pueden aparecer interacciones entre los dos fármacos y/o el paciente puede experimentar un síndrome de retirada del primer fármaco [1-5]. Los síntomas del síndrome de retirada de antidepresivos suelen aparecer cuando la administración de un fármaco se interrumpe bruscamente tras un periodo de administración regular durante 6 semanas o más. La mayoría de los antidepresivos deberían retirarse reduciendo las dosis durante un periodo mínimo de 4 semanas, y utilizando los síntomas de los pacientes como una guía de la velocidad de retirada. La fluoxetina es una excepción. Debido a su larga semivida de eliminación, la fluoxetina a dosis de 20 mg/día puede retirarse de forma brusca; a dosis más elevadas se requeriría una retirada más lenta [1-5]. I. CAMBIO DE ANTIDEPRESIVO E IN- DIVIDUALIDADES DEL PACIENTE Cuando se requiere un cambio de antidepresivo, las circunstancias individuales de cada paciente son importantes, debiéndose tener en cuenta factores como[3,4]: 1. La urgencia del cambio En pacientes con depresión severa, que no han respondido a un antidepresivo, o en casos de reacción adversa severa, podría ser necesario acortar el periodo de sustitución. Con menos urgencia se puede abordar el problema con más. 2. Las condiciones físicas del paciente. En pacientes ancianos o con otras comorbilidades debe tenerse especial cuidado. 3. La dosis del primer antidepresivo y con qué facilidad podría retirarse en base a sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas. 4. La duración del primer tratamiento. Si hubiera sido inferior a 6 semanas entonces es posible acortar el periodo de retirada e incluso podría plantearse la interrupción del tratamiento de forma brusca. 5. El riesgo de síndrome serotoninérgico. Es más fácil que ocurra en pacientes en tratamiento con otro fármaco con actividad serotoninérgica, por ejemplo los triptanes, opioides, selegilina, litio, linezolid y dextrometorfano. 6. Cualquier antecedente de reacciones de discontinuación a fármacos. 7. El riesgo de que la sustitución de antidepresivos confunda al paciente y resulte en un error de medicación. Son pocos los estudios que han examinado cuál es la mejor estrategia para realizar el cambio entre antidepresivos. A continuación presentamos la información que se recoge en algunas guías prácticas y que se apoya principalmente en los pocos estudios disponibles, y en algunos conceptos teóricos. Sin embargo, cualquiera que sea la estrategia elegida, los pacientes deberían estar monitorizados de cerca especialmente en relación con la posible aparición de efectos adversos.

2 II. ESTRATEGIAS PARA REALIZAR EL INTERCAMBIO ENTRE ANTIDEPRE- SIVOS ISRSs, s, y otros antidepresivos relacionados. En la práctica el intercambio entre antidepresivos tricíclicos (s), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), puede realizarse de tres formas [4,6]: 1. l primero y entonces cambio. l primer antidepresivo durante varias semanas e inicio del segundo antidepresivo a dosis bajas bien: -inmediatamente de interrumpir el primero ó -tras un periodo de lavado El periodo de lavado (tiempo entre que se interrumpe un fármaco y se inicia el segundo) depende de la semivida de eliminación (T1/2) del primer fármaco. Como regla general un fármaco se ha eliminado del organismo cuando transcurren 5 semividas de eliminación. 2. Cruce de antidepresivos titulando las dosis. Reducción gradual de la dosis del primer antidepresivo mientras se inicia la administración del segundo a dosis bajas e incrementándolo lentamente mientras se va retirando el primero. Este método no es una opción a valorar necesariamente con algunos antidepresivos. Por ejemplo puede no ser necesario cuando en el cambio partimos de fluoxetina, debido a su larga semivida de eliminación. La clomipramina por ejemplo, no debería administrase junto a ISRSs o venlafaxina, excepto bajo supervisión de un especialista y en general no se recomienda este método de sustitución [1]. La clomipramina debería retirase antes de iniciar tratamiento con ISRSs o venlafaxina y viceversa si el cambio es a clomipramina[1]. Debido a serias interacciones potenciales, el cruce titulado con no es aconsejable con paroxetina y fluvoxamina. La fluvoxamina es un potente inhibidor de la isoforma 1A2 del citocromo P450 ( responsable del metabolismo de la amitriptilina, clomipramina e imipramina), así el uso concomitante puede producir altos niveles de, con riesgo de toxicidad[7]. La paroxetina y la fluoxetina son inhibidores de la isoforma 2D6 también del CYP450 y, su uso concomitante con clomipramina o nortriptilina, puede producir incrementos en los niveles plasmáticos de los s [7]. Cuando se hace un cruce titulado desde un a un ISRSs, se debería reducir la dosis del hasta mg/día y comenzar entonces con el ISRSs a su dosis de inicio habitual. Retirando el durante los 5-7 días siguientes[4]. Si lo que se quiere es un cruce titulado de venlafaxina a cualquier otro ISRSs, se reduciría la dosis de venlafaxina y se iniciaría el ISRS a la mitad de la dosis de inicio habitual, por Ej. Citalopram 10 mg/día o fluoxetina 20 mg a días alternos[4]. 3. Se retiraría el primer antidepresivo de forma brusca y se iniciaría la administración del segundo a dosis bajas bien: -inmediatamente tras la interrupción del primero -o tras un periodo de lavado En teoría debido a que las T1/2 de eliminación de los ISRSs son similares, debería ser posible una sustitución inmediata de unos a otros, disminuyendo los efectos de retirada del primero con la administración del segundo ISRSs [2]. La excepción sería la fluoxetina, con una semivida mucho más larga que el resto, por lo que se requeriría un periodo de lavado. Este régimen puede ser de elección cuando el primer antidepresivo no se ha llegado a administrar 6 semanas o si han ocurrido efectos adversos severos con el antidepresivo y éste se ha retirado bruscamente [4]. Si se elige este régimen, se debería comenzar con una dosis baja del 2º ISRs y titular a la alza. Este método también se ha propuesto para cambiar de un ISRSs a venlafaxina [4, 6] ó a duloxetina[8]. Los síndromes de retirada pueden aparecer con cualquier clase de antidepresivo. Un cambio inmediato o brusco puede poner al paciente en una situación de riesgo de aparición de los síntomas de retirada (especialmente con paroxetina y venlafaxina [4, 6]) y particularmente si el cambio es a un fármaco de una clase diferente[8]. En la Tabla 1. se revisan las posibles estrategias de cambio entre ISRSs, s y otros antidepresivos similares. III. ESTRATEGIAS PARA REALIZAR EL INTERCAMBIO ENTRE ANTI- DEPRESIVOS S E ISRSs, s. Los intercambios entre ISRSs, s e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y bien un o moclobemida (un inhibidor reversible de la MAO tipo A), requieren un periodo de lavado entre la suspensión del primer agente y el inicio del otro para evitar el potencial riesgo de síndrome serotoninérgico [5]. El primer antidepresivo debería retirarse en un periodo de varias semanas y el segundo iniciarse tras un periodo de lavado adecuado. Algunas notas relevantes a tener en cuenta se presentan a continuación:

3 Tabla 1. Intercambios entre ISRSs, s, y otros antidepresivos similares. Modificada de [4] Fármaco de partida ISRSs excepto Fluoxetina Fluoxetina 20 mg/día Venlafaxina Duloxetina Mirtazapina Fármaco al que se quiere cambiar ISRSs Venlafaxina Duloxetina Mirtazapina Retirada gradual primero del ISRSs comenzando con con Iniciar el duloxetina 60 2º a dosis bajas el mg/día se ha día siguiente tolerado bien del 2º a mitad de la dosis de inicio habitual de 4 a 7 días más tarde Reducción gradual de la dosis de a 25-50mg/día- Iniciar ISR y entonces retirar el lentamente. Reducir la dosis de venlafaxina y entonces iniciar el tto. con el ISRs a mitad de dosis de la de inicio habitual (Ej fluoxetina 20 mg/48h) (precaución si fluoxetina o paroxetina) Retidada de duloxetina Iniciar ISRSs mirtazapina Comenzar el día siguiente con ISRs Retirada gradual primero del ISRs Iniciar. Si el ISRs fuera fluvoxamina o paroxetina dejar un periodo libre de unos pocos días con a dosis muy bajas fluoxetina e inicio del a dosis bajas, 4-7 días más tarde, y la dosis muy despacio con mucha. utilizando una dosis inicial muy baja de (Ej. Amitriptilina 25 mg/día). utilizando una dosis inicial muy baja de (Ej. Amitriptilina 25 mg/día) mirtazapina con con empezando con venlafaxina 37,5 mg/día e incrementando muy lentamente precaución si se usa paroxetina o fluvoxamina) de venlafaxina 37,5 mg/día y la dosis muy lentamente mucha empezando con venlafaxina 37,5mg/día. Retidada de duloxetina Iniciar el día siguiente venlafaxina empezando con duloxetina 60 mg/día se ha tolerado bien. utilizando dosis de comienzo de duloxetina de 60 mg/48h y lento. Retidada de venlafaxina Iniciar el día siguiente duloxetina 60 mg a días alternos y lentamente mirtazapina y con duloxetina 60mg a días alternos y lentamente de mirtazapina con 4-7 días.. Retidada duloxetina gradual y Parar- Inicio día siguiente mirtazapina Cese brusco de la fluoxetina e inicio de reboxetina 2mg/12h y. con. con con mirtazapina con reboxetina Consultas terapéuticas: Servicio de Farmacología Clínica (Urgentes en el teléfono ó No urgentes a través del sistema de pases de interconsultas electrónicas) Coordinadora del Boletín: Dra. Blanca Sánchez (Tel: , bsanchez@humv.es) Comité de Redacción del Boletín: Dr: Javier Adín, Dra. Mª Angeles de Cos, Dra. Africa Mediavilla y Dra. Blanca Sánchez del Servicio de Farmacología Clínica.

4 a. cambio de ISRS a moclobemida Las fichas técnicas de citalopram, fluvoxamina, y paroxetina recomiendan un periodo de lavado de 7 días antes de iniciar tto. con moclobemida. Otras fuentes sugieren hasta 14 días. Con fluoxetina, como ya se ha comentado al ser su T1/2 la más larga del grupo, se recomienda un periodo de lavado de hasta 5 semanas [1,5,10]. b. Cambio de a Aquí la advertencia general es un periodo de lavado de 7 días antes de iniciar tto. con s a dosis bajas. Este periodo debería extenderse a 21 días si el utilizado es clomipramina o imipramina ya que estos son inhibidores de la recaptación de serotonina más potentes y el riesgo de síndrome serotoninérgico mayor [1,5,10]. c. Retirada de un La retirada de un debería realizarse en 4 semanas ó más si aparecen síntomas de retirada; éstos incluyen naúseas, vómitos, pesadillas, agitación, irritabilidad, insomnio, convulsiones, etc. Habitualmente los pacientes responden bien a dosis bajas de s seguido de un nuevo intento de lenta retirada [5]. Tabla 2. Cambio de antidepresivo a ó moclobemida. Modificada de [5] 2º agente (Fenelzina, Moclobemida (Mb) 1r agente tranilcipromina,..) Citalopram Escitalopram Fluvoxamina ISRS 7 días. ISRS Mb 7-14 días. Sertralina Paroxetina Fluoxetina Venlafaxina Duloxetina Mirtazapina ISRS 14 días. ISRS 7-14 días. Retirada brusca ISRS Inicio 5-6 semanas. 7-21días. Retirada gradual venlafaxina 7 días. Retirada gradual duloxetina 5-7 días. Retirada gradual mirtazapina 7 14 días. Retirada gradual reboxetina 7 días. l 1º y parar. Inicio 2º 14 días. Moclobemida Retirada gradual moclobemida 24 h. ISRS Mb 14 días. ISRS Mb 7-14 días. Retirada brusca ISRS Inicio Mb 5 semanas. Mb 7 días. Retirada gradual venlafaxina Mb 7 días. Retirada gradual duloxetina Mb 7 días. Retirada gradual mirtazapina Mb 7 días. Retirada gradual reboxetina Mb 7 días. Retirada gradual Mb 14 días. Tabla 3. Cambio desde un o moclobemida. Modificada de [5] 2º agente 1r agente Retirar parar. Iniciar IRSN 14 días Moclobemida (Mb) ISRS Retirar y parar- Inicio ISRS 14 días y parar- Iniciar ISRS 24 horas Bibliografía Retirar parar. Inicio 14 días ó 21 días si Imipramina o clomipramina. 24 horas IRSN (Venlafaxina, duloxetina, mirtazapina) IRSN 24 horas Retirar parar. Iniciar 14 días reboxetina 24 horas 1. The Maudsley Prescribing Guidelines. 10 th Edition. London: Martin Dunitz LTD; British Association for Psychopharmacology. Evidencebased guideline for treating disorders with antidepressants: a revision of the 2000 Brittish Association for Psychopharmacology guidelines. Journal of Psychopharmacology 2008; 22(4): Hadad PM, Anderson IM. Recognising and managing antidepressant discontinuation symptoms. Adv Psychiatr Treat 2007; 13: Swithching between tricyclic, SSRI, and related antidepressants. UKMi Q&A No August dicines%20q%20&%20a/qa150_2_v5_switching_antidepr essants_ssris_s_and_related.doc 5. Swithching between monoamine oxidase inhibitors and SSRI or tricyclic antidepressants. UKMi Q&A No August dicines%20q%20&%20a/qa151_2_v5_switching_antidepr essants_maois_ssris_s.doc 6. Fava M. Partial responders to antidepressant treatment: switching strategies. J Clin Psychiatry. 2009; 70(7):e Stockley IH, Editor. Stockley s Drug Interactions. 6 th Edition. London: Pharmaceutical Press Perahia DGS, Quail D, Desaiah D, et al. Switching to duloxetine from selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants : a multicentre trial comparing 2 switching techniques. J Clin Psychiatry 2008; 69: Wohlreich MM, Mallinckrodt CH, Watkin JG, et al. Immediate switching of antidepressant therapy: results from a clinical trial of duloxetine. Ann Clin Psychiatry 2005; 17: etodo=detallef

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