ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LOS GLIOBLASTOMAS EN DIVERSOS HOSPITALES PÚBLICOS DE LA COMUNIDAD DE MADRID

ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LOS GLIOBLASTOMAS EN DIVERSOS HOSPITALES PÚBLICOS DE LA COMUNIDAD DE MADRID AUTORES: Rebeca PUENTE BLANCO Blanca REBOLLO MARTÍNEZ Ignacio RODRÍGUEZ UÑA Mª Pilar ROJO PORTOLÉS TUTOR: Prof. Dr. D. Andrés GONZÁLEZ NAVARRO INTRODUCCIÓN El glioblastoma es un tumor maligno derivado de los astrocitos o de la célula precursora ("stem cell"). Es el tumor primario del cerebro más frecuente y más maligno, representando un 20% de todos los tumores intracraneales. Se diagnostica con más frecuencia entre los 50-60 años, siendo rara su aparición antes de los 30 años. Predominan en el sexo masculino (3:2). Se localizan preferentemente en los hemisferios cerebrales, fundamentalmente en la sustancia blanca (1, 2). La historia natural del glioblastoma es bien conocida, menos de un quinto de los pacientes sobreviven al año del comienzo de los síntomas y sólo el 20% a los dos años (3). El glioblastoma es, junto con el meduloblastoma, la neoplasia en que más frecuentemente aparecen metástasis extracraneales, las cuales afectan predominantemente al pulmón, vértebras y ganglios cervicales (4). Existen dos formas de presentación: primarios, los cuales se desarrollan más rápido y en individuos de mayor edad, y secundarios, propios de individuos más jóvenes (5). 1

El objetivo de este trabajo es realizar un análisis descriptivo de los glioblastomas diagnosticados y/o tratados en hospitales públicos de la Comunidad de Madrid, entre 1990 y 2008, al cual se añade un análisis de la supervivencia. MATERIAL Y MÉTODOS Los datos con los que se realiza el estudio son los 396 casos de tumores del Sistema Nervioso Central (SNC) que se encuentran recogidos en el registro central de tumores del Sistema de Intercambio de Datos de Cáncer de la Comunidad de Madrid (SIDC) (6) y recogidos por los registros hospitalarios de tumores de cinco grandes hospitales públicos de la Comunidad de Madrid entre los días 1 de enero de 1990 y 31 de diciembre de 2008. Los casos han sido recogidos según los criterios que se citan a continuación. Se ha definido como caso registrable a todo paciente con un tumor diagnosticado, cuyo código de comportamiento (5º dígito según la Clasificación Internacional de las Enfermedades para la Oncología CIE-O tercera versión) fuera igual o superior a 2 (6, 7, 8). Se incluyen también aquellos tumores que aunque no tuvieran confirmación histológica contasen con un diagnóstico clínico con las suficientes garantías. Para nuestro estudio se han seleccionado únicamente los casos de histología registrados con el código 9440/3 de la Clasificación Internacional de Enfermedades de Oncología de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en su tercera edición, que se corresponde con el grado IV de los tumores astrocíticos de la clasificación de grados de los tumores del SNC de la OMS. La localización tumoral primaria se codifica de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades-Oncología (CIE-O) de la OMS, en su tercera versión 2

(2000) (8). Siempre se ha recogido la localización primaria, aunque el diagnóstico se haya realizado de una lesión metastásica. El registro de un tumor se realiza siempre de acuerdo con la localización primaria del mismo, obtenida de los informes clínicos (anatomía patológica, informe de alta). La histología se codificó con la misma metodología que se ha empleado para la localización tumoral (9). Para los denominados tumores primarios múltiples se emplearon las recomendaciones propuestas por la International Agency on Research of Cancer (IARC) y la International Associaton of Cancer Registries (IACR), así como la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la Clasificación Internacional de Enfermedades de Oncología en su tercera versión (10). Para la recogida de la información de la extensión tumoral antes del tratamiento se utiliza el Summary Staging del programa Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) (11, 12). Para el estudio de la supervivencia se considera como fecha inicial a la fecha de primer diagnóstico, que en nuestro caso se define como la fecha de la primera sospecha o diagnóstico de cáncer por un médico, incluso aunque no sea confirmada histológicamente hasta una fecha posterior o no se llegue a realizar el estudio histológico, pero se mantenga el diagnóstico clínico. Si no se conoce esta fecha, se determina que la fecha de primer diagnóstico es igual a la fecha de primera consulta por esa patología en el centro que informa (12). La fecha de fin del seguimiento es la fecha de último contacto; esta fecha es en la que se ha tenido la última noticia del paciente, bien mediante la visita al hospital o mediante el contacto personal o por intermediarios. En el caso de fallecimiento, la fecha de último contacto es la misma que la fecha de la muerte (9, 11, 12). 3

La información se obtiene de las siguientes fuentes de información: Anatomía Patológica, Servicios de Oncología Médica y Radioterapia, Comités de Tumores, admisión de enfermos, informes de alta médica y Archivo de Historias Clínicas (9). El análisis de supervivencia se realiza mediante el método actuarial de Bohmer en el cual, antes de realizar el análisis, definimos los intervalos de tiempo que vamos a utilizar para estimar la función de la supervivencia (13) y los procedimientos de Kaplan- Meier, que es un método de estimación de modelos hasta el evento en presencia de casos censurados (14, 15, 16). En el caso de los resultados obtenidos con el método de Kaplan-Meier, para contrastar la igualdad de las distribuciones de supervivencia para los diferentes niveles del factor, se han utilizado los siguientes estadísticos: Log Rang o Rango Log, en el cual a todos los puntos temporales se les asigna el mismo peso; Breslow, que permite comparar la igualdad de distribuciones de supervivencia mediante la ponderación del número de casos que hay bajo riesgo en cada punto del tiempo; y Tarone-Ware, que lo hace mediante la multiplicación de los intervalos temporales por la raíz cuadrada del número de casos bajo riesgo que hay en dichos intervalos. En el método actuarial (tabla de mortalidad) se ha utilizado el estadístico Wilcoxon (Gehan) que compara la supervivencia para los subgrupos. Este análisis estadístico se ha realizado por medio del programa SPSS versión 16.0. RESULTADOS Se han recogido 396 casos de Glioblastoma, diagnosticados entre el 1 de enero de 1990 y el 31 de diciembre de 2008. Todos los tumores registrados se corresponden con el código 9440/3 (Glioblastoma, SAI). 4

La base del diagnóstico ha sido la histología en el 93,7% de casos, de los cuales el 89,4% se realizó en el hospital que facilita la información al registro y el 4,3% restante en el centro hospitalario que ha referido el caso. Un 7,3% de los casos fueron diagnosticados mediante pruebas diagnósticas, que han sido fundamentalmente Tomografías Computarizadas y/o Resonancias Magnéticas. El análisis según el sexo de los casos, muestra que la incidencia del Glioblastoma es mayor en hombres que en mujeres: 58,1% frente a 41,9%. En cuanto a la edad, el 69,4% de los casos se localizaban en edades comprendidas entre 50-74 años, con incidencia máxima entre los 65-69 años (Figura 1). La mediana de edad al diagnóstico para el conjunto de la muestra es de 62,06 años (IC 95%, Ls = 63,70; Li = 60,43). Para los hombres la mediana es de 59,87 años (IC 95%, Ls = 61,96; Li = 57,77), mientras que para las mujeres es de 64,98 años (IC 95%, Ls = 67,36; Li = 62,20). 25 20 % 15 10 5 0 < 5 5-9 10-14 15 19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-85 Años Figura 1. Distribución del glioblastoma por edad El análisis por la localización tumoral, clasificada de acuerdo con la tercera versión de la CIE-O, muestra que la más frecuente es el lóbulo temporal con el 24,2% de los casos, seguido por el lóbulo frontal con el 21% de los casos. Las localizaciones menos 5

frecuentes son la médula espinal y sitios contiguos con un 0,3% ambos, seguidos por ventrículo SAI (Sein Alter Indicatio, sin otra indicación), cerebelo SAI y tallo cerebral con un 0,8% todos ellos. En el momento del diagnóstico, la extensión tumoral estaba confinada al órgano de origen en el 87,9% de los casos, mientras un 8,1% mostraba una afectación regional, y únicamente el 1,3% mostraban diseminación a distancia. Aunque esta variable, que desde el punto de vista pronóstico tiene un gran valor en otros tumores sólidos, en los tumores cerebrales carece de esa propiedad, siendo sustituida por el grado histológico. En relación con las modalidades terapéuticas utilizadas, el tratamiento multidisciplinar de la enfermedad ha sido utilizado en el 52,4% de los casos y únicamente el 3,8 % de los casos no han recibido tratamiento. Desagregando las secuencias terapéuticas, sabemos que como primera actuación la más frecuentemente empleada ha sido la cirugía (75,3%), seguida del tratamiento paliativo (9,6%) y la radioterapia (7,3%). El esquema terapéutico más utilizado ha sido el de cirugía sola en el 28,6% de los casos, seguido de cirugía más radioterapia en el 15,7% de los casos, y de cirugía más radioterapia más quimioterapia en 9,8%. Por ultimo en un 9,6% de los enfermos solo se empleó la quimioterapia. Dado que se realiza un seguimiento activo de los casos, 122 (30,8%) pacientes permanecen vivos en el último seguimiento anual, 241 (60,9%) han fallecido por progresión tumoral, 28 (7,1%) por complicaciones clínicas añadidas a la enfermedad, y 3 (0,8%) por causas no relacionados con el tumor. Finalmente no conocemos el estado del paciente en 2 casos (0,5%). El análisis de la supervivencia por el método actuarial de Bohmer muestra una probabilidad acumulada de supervivencia al final del intervalo de 1.825 días (5 años) del 12%. Se debe tener en cuenta que en los dos últimos años de seguimiento el número 6

de casos diagnosticados en el intervalo ha sido pequeño (14 y 7 respectivamente) y que en el último año no se ha contabilizado ningún fallecimiento (Tabla 1). TABLA 1: Probabilidad de supervivencia acumulada al final del año AÑOS CASOS INICIALES MUERTES % IC 95% mínimo máximo 1 392 169 0,51 0,51 0,51 2 131 58 0,24 0,23 0,24 3 29 7 0,17 0,16 0,18 4 14 4 0,12 0,10 0,13 5 7 0 0,12 0,09 0,14 El análisis mediante los procedimientos de Kaplan-Meier proporciona una mediana del tiempo de supervivencia estimado de 335,00 días (IC 95%, Ls = 374,62; Li = 295,37), que se corresponden con 0,91 años (IC 95%, Ls = 1,02; Li = 0,80). Analizando la supervivencia según el sexo, se observa que la diferencia de supervivencias entre ellos no es significativa: 14% para los hombres y 10% para las mujeres. Sin embargo, la comparación entre los menores de 18 años y los mayores de esta edad muestra una mayor mortalidad entre las personas adultas, diferencia que es estadísticamente significativa p<0,011 (Tabla 2, Tabla3). TABLA 2: Probabilidad de supervivencia acumulada al final del año. Menores 18 años Final intervalo Entra en el intervalo Muertes Proporción acumulada que sobrevive IC 95% superior inferior 1 año 18 5 0,70 0,75 0,65 2 años 10 4 0,40 0,48 0,32 3 años 5 0 0,40 0,51 0,29 4 años 4 0 0,40 0,53 0,27 5 años 4 0 0,40 0,53 0,27 7

TABLA 3: Probabilidad de supervivencia acumulada al final del año. Mayores de 18 años Final inte rvalo Entra en el intervalo Muertes Proporción acumulada que sobrevive supe rior 1 año 0,03 2 años 121 54 0,23 0,03 3 años 24 7 0,15 0,03 4 años 10 4 0,08 0,03 5 años 3 0 0,08 0,03 IC 95% inferior DISCUSIÓN El glioblastoma es considerado como el grado de malignidad extremo de continuidad de los tumores astrocíticos (astrocitomas). Existen dos teorías que parecen explicar el origen; por una parte parece ser que pueden originase a partir de un astrocitoma de bajo grado que sufre una transformación anaplásica, evolucionando a un glioblastoma secundario (GBM2), o bien pueden presentarse de novo en forma de glioblastoma primario (GBM1). La edad de presentación en el glioblastoma primario y secundario son distintas, presentándose los primarios a edades tardías y los secundarios a edades más tempranas. Estas diferencias son importantes, especialmente porque pueden influir en la sensibilidad a la radioterapia y quimioterapia. (3, 17). En nuestra serie, y dado que los casos proceden de un registro general de tumores que no codifica el posible origen, no podemos diferenciar los casos cuyo origen puede ser secundario de los que parece que pueden ser primarios, dado que no existe el ítem correspondiente que lo registre. Con respecto a la edad de aparición, nuestra serie muestra un pico de máxima incidencia en edades comprendidas entre los 65 y los 69 años, siendo ligeramente 8

superior a otros estudios, como los realizados en Lombardía (Italia) donde la incidencia máxima era de 60 años, o los de EEUU de 64 años (18, 19). En lo concerniente al sexo de los casos, encontramos que la incidencia es mayor en hombres que en mujeres: 58,1% frente a 41,9% (1,39:1). La relación hombre/mujer fue de 1,6:1 en la serie de Lombardía, siendo muy similar a lo encontrado en nuestra serie así como en otros países europeos (18, 20, 21). En EEUU, según CBTRUS 2007-08, la incidencia también es mayor en hombres que en mujeres, a una razón de 1,37:1 (H= 7.883 / M= 5.745), que es muy parecida a la de nuestra serie (19). El análisis por localización tumoral, clasificada de acuerdo con la tercera versión de la CIE-O, muestra que la localización más frecuente es el lóbulo temporal con el 24,2% de los casos, seguido por el lóbulo frontal con el 21% de los casos. Las localizaciones menos frecuentes son la medula espinal y sitios contiguos con un 0,3% ambos, seguidos por ventrículo SAI, cerebelo SAI y tallo cerebral con un 0.8% todos ellos. En nuestro estudio, así como en las fuentes consultadas, la mayoría de los tumores se localizan en el lóbulo frontal y temporal (4, 22). Clásicamente, la extensión tumoral es considerada como un factor pronóstico. Pero en los tumores del SNC esto no se cumple y es aconsejable utilizar el grado histológico como factor pronóstico. El análisis de la supervivencia muestra una probabilidad acumulada de supervivencia al final del quinto año del 12%. Este porcentaje es extremadamente pequeño. Lo más destacable es que a los tres años la supervivencia sólo supone el 17%, dato que es equiparable a otros tumores muy agresivos de otras localizaciones tales como páncreas y esófago. Según los datos de EEUU (19), el porcentaje de supervivencia en el primer año fue 50,9%, en el segundo año 38,7%, en el tercer año 9

35,7%, en el cuarto año 33,6% y en el quinto año 32,1%, lo cual supone una mejoría en la supervivencia con respecto a nuestra serie ( Figura 2). 60 50 % 40 30 20 Nuestra serie CBTRUS 10 0 1er año 2º año 3er año 4º año 5º año FIGURA 2. Supervivencia del glioblastoma. Comparación entre los resultados de nuestra serie y los del registro CBTRUS (EEUU) En cuanto a los datos obtenidos de Lombardía, la supervivencia media fue de 54 semanas (13,5 meses). Se estima que menos del 3% de los pacientes con glioblastoma sobreviven a los 5 años después del diagnóstico, siendo la edad avanzada el predictor más significativo de mal pronóstico (23, 24). En nuestros datos es estadísticamente significativa la diferencia encontrada en la supervivencia del grupo de menos de 18 años en relación con el grupo de más de 18 años, pero no hemos realizado un estudio multivariante que nos permita definir el peso que atribuimos a este factor edad. Por tanto, se puede concluir de acuerdo con nuestros datos y contrastando diversas fuentes, que la edad es un factor de supervivencia de gran importancia en estos tumores. Así lo confirman los datos obtenidos del registro estadounidense CBTRUS donde se observa que la tasa de supervivencia al décimo año es mayor en 10

el grupo etario de 0-19 años (15,8%) frente al resto de grupos de edad. Los estudios de Lombardía hablan de que la edad menor de 50 años muestra una tendencia a tener valor predictivo (18, 19). En razón de lo expuesto podemos llegar a las siguientes conclusiones: El Glioblastoma es el tumor intracraneal más frecuente. En lo referente al sexo, es más frecuente en hombres que en mujeres. La edad media al diagnóstico es de 58 años en nuestro estudio, que no difiere de forma significativa con lo encontrado en los estudios consultados. Este tumor se localiza preferentemente en los hemisferios cerebrales, siguiendo un perfil semejante al de otros registros y estudios. La extensión tumoral no es considerada como un factor pronóstico, siendo más relevante el grado histológico del tumor. La supervivencia general a los 5 años de nuestros casos es claramente inferior a la que presenta el registro CBTRUS de Estados Unidos. Mientras que dentro del ámbito europeo, nuestros resultados son similares a la media. La edad más elevada se acompaña de una menor supervivencia. AGRADECIMIENTOS Agradecemos la ayuda prestada para la realización de este trabajo a nuestro tutor el Dr. González por su tiempo y dedicación. BIBLIOGRAFÍA 1. Farreras P, Rozman C. Medicina Interna. DOYMA, 1988; p.1320. 2. NATIONAL CANCER INSTITUTE. Disponible en http://www.cancer.gov 11

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