Bernard Zinman, MD: Hola. Me llamo Bernie Zinman. Soy profesor de medicina en la Universidad de Toronto y director del Centro para la Diabetes en el Mount Sinai Hospital de Toronto, Canadá. Bienvenidos a este programa titulado "Inhibición de SGLT-2: un nuevo paradigma para los pacientes con diabetes de tipo 2". Hoy me acompañan amigos y compañeros: A mi derecha, Michaela Diamant. Es profesora de diabetología en el Centro Médico de la Universidad VU en Amsterdam, Países Bajos. A su lado, Clifford Bailey, profesor de ciencias clínicas en la Universidad de Aston en Birmingham, Reino Unido. Por último, mi buena amiga, Vivian Fonseca, profesora de medicina y farmacología en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tulane, en Nueva Orleans (Luisiana, EE. UU.). Hoy hablaremos sobre la patofisiología de la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) como una desregulación de la homeostasis de la glucosa caracterizada por una hiperglucemia persistente, un deterioro de la función de las células beta y una resistencia a la insulina. También analizaremos las limitaciones de los fármacos hipoglucemiantes actualmente disponibles y la necesidad de opciones de tratamiento innovadoras. Analizaremos el mecanismo de acción de los inhibidores del cotransportador de sodioglucosa de tipo 2 (SGLT-2) que se centran directamente en la excreción urinaria de la glucosa, independientemente del estado de la función de las células beta y la resistencia a la insulina. Por último, comentaremos qué pacientes con DM2 podrían ser candidatos aptos para el futuro tratamiento con inhibidores de SGLT-2.
Empecemos examinando la prevalencia de la DM2 en todo el mundo. Clifford, podrías comentárnoslo? Clifford J. Bailey, PhD, FRCP, FRCPath: Se trata de una epidemia enorme. En este momento, parece que son más de 380 millones de personas las que sufren diabetes en el planeta y, según las predicciones, antes del año 2035, esta cifra habrá alcanzado cerca de los 600 millones. La mayoría de estas personas serán pacientes con diabetes de tipo 2, probablemente en torno al 95% de ellas. Esto solíamos verlo como algo de la nueva generación adulta, pero ahora estamos viendo claramente que muchos pacientes padecen DM2 en su juventud e, incluso, en la adolescencia. Podemos ver que se van a producir variaciones regionales importantes en la distribución de edad, así que las diferentes áreas geográficas van a tener que hacer frente a esto de diferentes maneras. Sabemos que hay también una menor tolerancia a la glucosa, no muy lejos de las cifras para la DM2, por lo que, una vez más, nos va a acarrear más problemas. La obesidad, evidentemente, también está aumentando. Todo esto supone un problema importante que tendremos que solucionar. Dr. Zinman: Un problema global que afecta a cada país. Ahora bien, hemos aprendido mucho sobre la patofisiología de la DM2, y esto nos ayuda en el contexto de tratamientos específicos. Michaela,
quieres analizar lo que sabemos acerca de la patofisiología de la DM2? Michaela Diamant, MD, PhD: Sí. Creo que el aspecto más importante es que, como señalaba Clifford, la diabetes se desarrolla de forma paralela a la pandemia de obesidad. Si la obesidad aparece por cambios en la dieta y una disminución del ejercicio, habrá resistencia a la insulina. Quienes presentan propensión, quizás por causas genéticas o porque han visto mermada la función de sus células beta, tienen muchas probabilidades de desarrollar hiperglucemia y diabetes. Las 3 principales deficiencias de la DM2 son: incremento de la producción de glucosa en el hígado, resistencia periférica a la insulina (con una disminución del efecto de la insulina sobre el tejido adiposo y las células musculares) y un deterioro de la función de las células beta. Creo que estos aspectos son los más importantes que conocemos hasta la fecha. Dr. Zinman: Supongo que esta patofisiología puede variar según el paciente. Dr. Diamant: Sí. La DM2 es una enfermedad muy heterogénea, por lo que muchas personas podrían presentar una mayor disfunción secretora de las células beta, mientras que otras podrían ser más resistentes a la insulina.
Dr. Zinman: Sí. Vivian, tenemos muchos fármacos para tratar la diabetes. Cuáles son las limitaciones de los tratamientos antihiperglucémicos convencionales? Vivian A. Fonseca, MD, FRCP: Primero quisiera ampliar lo que acaba de comentar Michaela sobre la importancia de la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta. La propia hiperglucemia empeora estas dos patologías (lo que se denomina toxicidad de la glucosa) y hace que la enfermedad avance muy rápidamente. Esto puede incidir en nuestra capacidad de eliminar la hiperglucemia incluso a corto plazo y mejorar tanto la sensibilidad a la insulina como la función de las células beta. No obstante, en los últimos 10 o 15 años hemos visto muchos nuevos tratamientos para la diabetes. Si bien tenemos la suerte de disponer de muchos de ellos, todos tienen limitaciones. La hipoglucemia es un factor limitador importante que causa gran sufrimiento a los pacientes, y estos episodios están también asociados a consecuencias adversas, hospitalizaciones, eventos cardiovasculares y mortalidad. Además de eso, observamos aumento de peso; es irónico: les decimos a los pacientes que pierdan peso y les administramos medicamentos que se lo incrementan. Tenemos otros efectos secundarios importantes, como trastorno gastrointestinal, fracturas óseas, y muchos otros, que no nos permiten utilizar todos estos medicamentos con la eficacia que nos gustaría. Si a los pacientes no les gustan sus medicamentos, tienden a no cumplir muy bien con el tratamiento. Hay múltiples limitaciones que nos llevan a plantearnos nuevos enfoques para tratar la diabetes.
Dr. Zinman: Sí. Todos estamos de acuerdo en que queremos alcanzar el objetivo glucémico. Por desgracia, con demasiada frecuencia nuestros esfuerzos están asociados a un aumento de peso y a un mayor riesgo de hipoglucemia. Cliff, podrías analizar para el público los actuales tratamientos y en qué punto se encuentran? Dr. Bailey: Claro. Se trata de una afección muy heterogénea y progresiva, una afección en la que existen comorbilidades que, en cierta medida, limitan nuestra forma de tratamiento. Tenemos muchos tratamientos diferentes. Todos actúan de forma diferente y los necesitamos todos en diferentes puntos durante la progresión de la enfermedad. En DM2, solemos intentar empezar con metformina, si resulta apropiado. Esto va a neutralizar la resistencia a la insulina de diversas formas. Luego, quizás intentaremos estimular la célula beta con sulfonilurea o meglitinida, o tendremos mucho cuidado con la hipoglucemia, como se ha dicho, y con el aumento de peso. Podríamos plantearnos una incretina, que podría ser un inhibidor de la dipeptidil peptidasade tipo 4 (DPP-4) o un agonista del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1). Cualquiera de ellos o ambos podrían mejorar o potenciar la secreción de insulina inducida por la glucosa y suprimir el glucagón. Pueden llevar el efecto de la fisiología normal en la célula beta en la dirección correcta. Evidentemente, tenemos pioglitazona. Este agente mejoraría básicamente la sensibilidad a la insulina. Tenemos acarbosa para ralentizar el ritmo de digestión de carbohidratos complejos, muy útil en áreas en las que un carbohidrato complejo es la parte principal de la dieta. En algunas partes del mundo, evidentemente, bromocriptina y colesevelam han recibido opiniones positivas y pramlintida está disponible. Todo esto lo tenemos.
Ahora tenemos los SGLT-2, en los que nos centraremos hoy, como nueva opción, y cuyo funcionamiento no depende de la insulina. Luego, evidentemente, tenemos insulinas. Tenemos todos estos tratamientos en diferentes regiones del mundo. Dr. Zinman: Gracias, Cliff. Michaela, ahora te voy a pasar todo un reto para el público, ya que se trata de un tipo de fármaco relativamente nuevo, para que nos hables de los antecedentes del mecanismo de acción de los SGLT-2, las razones por las que hay que centrarse en los SGLT-2, la excreción urinaria de glucosa que cabe esperar y sus efectos en las células beta. Puedes hablarnos de ello? Dr. Diamant: Sí, bueno, sí que es un reto. Creo que es bueno señalar primero que SGLT-2 significa cotransportadores de sodio-glucosa y que, actualmente, tenemos dos opciones. Empecemos por el SGLT-2. Está situado en la parte proximal del túbulo renal y es responsable de cerca del 90% de la reabsorción de la glucosa. El SGLT-1 está situado en el intestino, y es responsable de reducir la reabsorción de glucosa. Si se toma el SGLT-2 como objetivo, realmente tenemos un objetivo muy bueno, e inhibiendo este cotransportador se excretará glucosa en la orina.
Se encuentra entre los 60 y los 80 gramos diarios, por lo que se pierde glucosa, reduciendo la toxicidad de la glucosa, como Vivian acaba de comentar, pero también se eliminan calorías de energía, por lo que se produciría una pérdida de peso. Se trata de un objetivo muy atractivo para tratamientos innovadores. Dr. Zinman: Michaela, una pregunta: en la DM2, existen anomalías en el SGLT-2 y aumentan los transportadores? Dr. Diamant: Interesante pregunta. En la DM2, se ha demostrado que el SGLT-2 aumenta, lo que significa que se reabsorbe más glucosa. En esta enfermedad concreta, apuntar hacia este transportador es una forma muy racional de reducir la toxicidad de la glucosa y deshacerse de ella. También se comentó que no es necesario basarse en la función de las células beta o en la sensibilidad a la insulina, por lo que se trata de un método totalmente diferente de tratar la hiperglucemia. Dr. Zinman: Gracias. Parece realmente interesante y único como enfoque para controlar la DM2. Hay algún inhibidor de SGLT-2 aprobado en el mundo, Cliff?
Dr. Bailey: En este momento, dapagliflozina y canagliflozina están aprobados en varios lugares del mundo. Creo que ipragliflozina tiene una opinión favorable, al menos en un país. Tenemos 3 que, con suerte, estarán disponibles para cuando esto vea la luz. Empagliflozina también parece que estará pronto disponible, por lo que ya serían cuatro, a los que seguirían muchos otros. Cada uno de ellos básicamente inhibe, hasta cierto punto, el SGLT-2. Son muy específicos en lo que se refiere al transportador. Algunos de ellos tienen un efecto muy limitado sobre el SGLT-1y otros prácticamente no lo afectan, pero todos ellos pueden producir exactamente, como señaló Michaela, la eliminación de cerca de 70 u 80 gramos de glucosa al día en la orina y, por consiguiente, reducir la hiperglucemia y, con suerte, también controlar el peso mediante la pérdida de calorías. Dr. Zinman: Exacto. Vivian, a los médicos les resulta útil tener cierta idea de cuáles fueron los resultados de los ensayos de fase 3, para que puedan esperar determinadas respuestas de sus pacientes. Puedes comentárnoslos?
Dra. Fonseca: Se han realizado y publicado varios estudios de fase 3; algunos están aún en curso. Muchos de los datos disponibles tienen que ver con canagliflozina y dapagliflozina, ya que fueron los que se desarrollaron antes. Todos muestran más o menos el mismo efecto, y aquí debo puntualizar que no fue realmente un estudio comparativo directo, sino una reducción más o menos equivalente de la glucosa y la hemoglobina glicosilada (A1c). La reducción media de la A1c fue aproximadamente de entre el 0,6 y el 1%, dependiendo del tratamiento de base, de cuál fue la A1c inicial, etc. Se probaron en una amplia variedad de pacientes.
Esta diapositiva muestra una monoterapia, en combinación con una monoterapia a base de metformina, en pacientes que tomaban 2 fármacos.
Y aquí vemos una comparación directa con sitagliptina, además de sulfonilurea y metformina; y, por último, en la etapa más tardía en pacientes tratados con insulina con o sin metformina. Funcionan en todos los casos. Creo que esto es lo que resulta útil. No depende de ningún otro mecanismo de acción, y tenemos este mecanismo adicional que reduce más la glucosa en sangre. Dr. Zinman: Evidentemente, como funcionan a través de un mecanismo tubular, los pacientes que tienen deteriorada su función renal no conseguirán un efecto adecuado, por lo que es necesario contar con una buena función renal. Dra. Fonseca: Es verdad. Los ensayos iniciales se realizaron en personas con una función renal razonable. A medida que se deteriora la función renal, no se filtra tanta glucosa, por lo que no se puede bloquear la reabsorción. Es un efecto lógico del deterioro renal. Una vez que se llega a un índice de filtración glomerular (GFR) por debajo de 30, deja de funcionar completamente. Quizás por debajo de 45 no haya tanto beneficio, por lo que no merece la pena añadirlo. Hay algunas consideraciones de seguridad cuando el GFR está por debajo de 60 que podemos comentar más adelante. Dr. Zinman: Michaela, qué hay de la tolerabilidad de estos fármacos? Se toleran bien? Existen muchos efectos secundarios? Cuál es tu impresión?
Dr. Diamant: Analizando todos los estudios que se han publicado y presentado hasta ahora, su tolerabilidad es bastante buena. Los efectos secundarios más observados son infecciones del tracto urinario e infecciones micóticas genitales. Asimismo, en los pacientes de edad avanzada, especialmente los que utilizan, por ejemplo, diuréticos de asa, podría darse algo de hipertensión debido a la diuresis osmótica. En general, se toleran bien. Dr. Zinman: Exacto. Las infecciones micóticas genitales son claramente elevadas en los programas de fase 3 con todos los agentes, y pueden afectar tanto a hombres como a mujeres, a hombres circuncidados, especialmente para la balanitis, y, evidentemente, a mujeres, que sufren infecciones por cándida. Me interesaría que me hablarais los 3 sobre las infecciones del tracto urinario. Son notablemente elevadas o poco elevadas? Hay alguna señal? Empecemos por Vivian. Dra. Fonseca: Creo que es muy importante entender de qué estamos hablando. En los estudios clínicos, hay un gran sesgo en la evaluación. Se analiza la orina, ya que es necesario, y se observa la bacteriuria asintomática que es bastante común en la diabetes. Se identifica la infección, glóbulos blancos y bacterias, que de otro modo se pasaría por alto, pero se tiende a tratar y etiquetar como infección urinaria. Dicho esto, podría haber propensión, por el propio mecanismo de acción de tener
glucosa en la orina, a las infecciones en algunas personas. Si es algo puntual, creo que no pasaría nada; pero si es recurrente, se podría escoger un tratamiento alternativo. Dr. Zinman: Exacto. Cliff, tenías algo que comentar? Dr. Bailey: Sí, creo que esto se ha podido controlar en la mayoría de los casos. Ha habido un incremento obvio en las infecciones micóticas, pero el incremento de las infecciones del tracto urinario no ha sido tal. La mayoría son sintomáticas y se controlan sin demasiados problemas. Los sujetos que tienen un historial de infecciones como estas no deberían recibir estos fármacos, quizás, ya que son los más vulnerables en este momento. Dr. Zinman: Michaela, quieres añadir algo? Dr. Diamant: No, estoy de acuerdo. Creo que hay que tener mucho cuidado con los pacientes más vulnerables. Una vez que desarrollan estas infecciones, se pueden controlar muy fácilmente. Dr. Zinman: Cliff, con lo que se ha dicho acerca de este tipos de fármacos, puedes desarrollar un perfil del paciente que creas más apropiado?
Dr. Bailey: Sí. Esto concuerda más o menos con las características del producto que hemos oído. En primer lugar, si los pacientes no toleran metformina, este tratamiento debería tenerse en cuenta en una persona con sobrepeso que podría ser hipertensa. Si están tomando metformina y no pueden mantener el control, podría ser un tratamiento complementario muy bueno, especialmente en personas obesas, que deberían perder algo de peso. Dr. Zinman: No hemos hablado de ello. Cuál es la pérdida de peso habitual? Dr. Bailey: La pérdida de peso típica está en torno a entre 2½ y 3 kilos, lo que parece estar muy relacionado con cada uno de los agentes y también con la duración. En los estudios que han durado entre 2 y 4 años, vemos reducciones de peso bastante significativas. Probablemente, si estuviéramos identificando el paciente arquetípico: se trataría de una persona que toma metformina y ha perdido el control, por lo que se podría añadir un tratamiento complementario. Presentará sobrepeso u obesidad. Estos pacientes en los que queremos prevenir la hipoglucemia podrían ser candidatos. Dr. Zinman: Exacto. Una buena función renal.
Dr. Bailey: Obviamente. Lo has dicho antes que yo. Una buena función renal es importante. Dra. Fonseca: Esto entraña diversas advertencias. Tenemos que tener cuidado en los pacientes que estén bajo múltiples tratamientos antihipertensivos, especialmente diuréticos de asa e inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), pues su tensión arterial podría bajar, etc. Además, aún no tenemos datos sobre la seguridad a largo plazo. Dr. Zinman: Es verdad. Dra. Fonseca: Sabemos que hay estudios de resultados cardiovasculares a largo plazo en curso. Se ha producido un ligero incremento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad, que no se ha traducido aún en un incremento de eventos cardiovasculares, pero eso ya lo veremos. Hay un incremento del potasio, especialmente en pacientes que toman inhibidores ACE y bloqueadores de receptores de angiotensina, que es lo que están tomando la mayoría de nuestros pacientes. Habrá que controlar este tipo de cosas y quizás no utilizar la dosis más alta en personas que tienen una función renal ligeramente deteriorada, p. ej., un GFR por debajo de 60, ya que podría producirse algo de deshidratación. Hay que tener cuidado. Dr. Diamant: También has mencionado qué tipos de pacientes podrían ser una opción: creo que también los pacientes que toman insulina. Ahora hay estudios que demuestran que si alguien no quiere intensificar su pauta de insulina, probablemente podría probar un inhibidor de SGLT-2. Normalmente, necesitan altas dosis de insulina, por lo que estarán más obesos; aquí podría ayudar mucho. No depende de la función de las células beta ni de la sensibilidad a la insulina. Este es otro grupo de pacientes con una diabetes más avanzada. Dr. Zinman: Veamos si puedo resumir. De lo que hablamos es de un nuevo tipo de fármaco que apunta hacia el transportador SGLT-2 en el riñón, es decir, en el bucle proximal. Resulta que, en la diabetes, la
actividad del transportador SGLT-2 es elevada y, por tanto, una cantidad de glucosa mayor de lo normal se reabsorbe en este punto. Es un objetivo interesante con respecto a la mejora del control de la glucosa. Los inhibidores de SGLT-2 permitirán que se elimine más glucosa por la orina, algo que creo que los 4, cuando éramos estudiantes de medicina o médicos residentes, considerábamos que era lo que debía evitarse, pero he aquí un tipo de fármaco que demuestra que se puede eliminar un exceso de glucosa a través de la orina y obtener 3 efectos muy positivos: reducción de A1c, disminución del peso, por la pérdida de calorías, como señaló Michaela, y una reducción de la tensión arterial. Estas características son del tipo que nos interesa para nuestros tratamientos. Existe una necesidad clara de que se realicen más estudios a largo plazo para determinar la verdadera seguridad, especialmente con respecto a la enfermedad cardiovascular. Existe un incremento de las infecciones micóticas genitales. Las infecciones del tracto urinario serían más graves, pero hasta la fecha, parece haber menos infecciones del tracto urinario y una diferencia muy moderada en comparación con placebo. Como se ha dicho, dos de ellos ya están aprobados y su aceptación parece ser bastante buena. Sería interesante ver los resultados de esos estudios más amplios y qué ocurre realmente.
Michaela, Cliff, Vivian, gracias por un excelente debate. Quiero dar las gracias al público por escucharnos. Esperamos haberles informado y ofrecido ideas que les resulten útiles en el control de pacientes con diabetes DM2. Esta transcripción se ha editado para mejorar el estilo y la claridad.