TOXINA BOTULÍNICA Y DOLOR

TOXINA BOTULÍNICA Y DOLOR Jaime Kulisevsky, Javier Pagonabarraga Unidad de Trastornos del Movimiento Servicio de Neurología, Hospital de Sant Pau Universitat Autònoma de Barcelona La eficacia de la toxina botulínica (TXB) sin la presencia de efectos sistémicos adversos asociados ha conducido al rápido y extenso uso de la TXB a diferentes trastornos del movimiento (distonía, hemiespasmo facial, espasticidad, tics) y a otros trastornos del sistema nervioso como síndromes de hipersudoración, sialorrea, trastornos neurourológicos y trastornos de la motilidad gastrointestinal. 1 En estos últimos años también se ha postulado la eficacia de la TXB para el tratamiento de diferentes síndromes que cursan con dolor como síntoma predominante. La eficacia de la toxina sobre el dolor en la espasticidad y las distonías, en especial en la distonía cervical, ha sido reconocida y relacionada con la mejora de la hiperactividad muscular. 2 La posible eficacia de la TXB en el tratamiento del síndrome miofascial, la migraña y la cefalea tensional sugieren un efecto antinociceptivo de la toxina sin relación con la relajación muscular. A pesar de los cada vez más numerosos estudios que, desde el campo de la investigación básica, aportan datos en favor de la existencia de mecanismos antinociceptivos independientes de la contracción muscular, la aplicación de la TXB para el tratamiento de los síndromes dolorosos sigue siendo objeto de debate. 3 En este trabajo revisaremos los mecanismos fisiopatológicos que explican el efecto de la TXB sobre el dolor y la utilidad clínica de la TXB en aquellas patologías donde la toxina ha aportado más evidencias de su posible efecto analgésico. 1. FARMACOLOGÍA DE LA TOXINA BOTULÍNICA. La toxina botulínica (TXB) representa la toxina biológica más potente conocida hasta la actualidad. Posee una fracción neurotóxica consistente en una proteína con un peso molecular de aproximadamente 150.000 daltons. La toxina es producida por el Clostridium botulinum, una bacteria anaeróbica Gran positiva. Existen 7 serotipos inmunológicamente distintos del Clostridium botulinum, pero sólo los tipos A y B se utilizan en la práctica clínica. 4

La TXB se inyecta en el vientre muscular y actúa sobre la placa motora y sobre las fibras nerviosas colinérgicas del sistema nervioso autónomo. La placa motora, o unión neuromuscular, está formada por el axón terminal de una motoneurona α y por una fibra muscular esquelética. La toxina es endocitada por la neurona presináptica de la unión neuromuscular e inhibe la exocitosis de la acetilcolina (Ach) a la hendidura sináptica. 5 La despolarización de la neurona presináptica que se produce al recibir un estímulo eléctrico provoca la formación de vesículas presinápticas cargadas de acetilcolina, que se liberan a la hendidura sináptica mediante la acción de diferentes proteínas citoplasmáticas y de membrana. La TXB inhibe la liberación de la Ach, y por lo tanto, inhibe la acción de las fibras nerviosas colinérgicas al alterar la estructura molecular de estas proteínas e impedir la liberación de las vesículas. En concreto, la TXB-A ejerce su acción preferentemente sobre la proteína de membrana presináptica SNAP-25 (proteína asociada al sinaptosoma), mientras que la TXB-B actúa preferentemente sobre la proteína de membrana de la vesícula presináptica VAMP (sinaptobrevina o proteína de membrana asociada a la vesícula). 6 (Fig 1) La inhibición de la liberación de Ach paraliza la célula muscular y provoca un estado de denervación química. Como reacción a la denervación química, el axón de las motoneuronas α emite nuevas ramificaciones dendríticas hacia la célula muscular de las que sólo sobrevive una a los pocos meses. La reacción de los axones a la denervación química explica la pérdida de efecto de la TXB, y en la práctica clínica se traduce en un efecto terapéutico transitorio que habitualmente dura entre 3 y 4 meses. 5,6 Vesícula presináptica Fig 1: Unión neuromuscular y mecanismo de acción de la TXB. TXB Fibra muscular La TXB también actúa sobre las motoneuronas γ. Las motoneuronas γ se originan a nivel medular e inervan las fibras musculares intrafusales, mientras que las

motoneuronas α inervan las fibras musculares extrafusales. Las motoneuronas α regulan la contracción voluntaria del músculo esquelético y el tono muscular, y las motoneuronas γ regulan la sensibilidad del haz muscular al estiramiento muscular. La activación de las motoneuronas γ sensibiliza el haz muscular y permite desencadenar el reflejo de tracción ante velocidades de estiramiento muy pequeñas, que es fundamental para mantener un correcto tono muscular. Así, la inhibición de las motoneuronas γ por la TXB reduce la excitabilidad aferente del arco reflejo de tracción y disminuye la actividad de las α-motoneuronas sobre el tono muscular. 7 2. BASES FISIOPATOLÓGICAS DEL USO DE LA TOXINA BOTULÍNICA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR. El conjunto de investigaciones del efecto de la toxina sobre el dolor se basa en los cambios moleculares que provoca la toxina sobre la función de las fibras nociceptivas de una manera (1) indirecta, al modificar la actividad muscular excesiva o disfuncionante, o de una manera (2) directa, al modificar la actividad de las mismas fibras nociceptivas. 8 (Tabla 1) TOXINA BOTULÍNICA (1) (2) ACTIVIDAD MUSCULAR FIBRAS NERVIOSAS NOCICEPTIVAS EXCESIVA Y /O INCOORDINADA DISFUNCIONANTE (PUNTOS GATILLO MIOFASCIALES) Tabla 1: Acción de la TXB sobre el dolor muscular. 2a. Efecto antinociceptico indirecto de la TXB. La toxina se ha mostrado eficaz para el tratamiento de las contracturas, de los espasmos y de los fenómenos distónicos musculares. Las contracturas, desde un punto de vista neurofisiológico, son activaciones focales de los filamentos de actina y miosina en ausencia de actividad eléctrica de la célula muscular. Los espasmos son contracciones

involuntarias y sostenidas de un músculo o un grupo muscular en presencia de actividad eléctrica, y los fenómenos distónicos son contracciones musculares involuntarias y sostenidas (aunque intensificadas por los movimientos voluntarios) de grupos musculares agonistas y antagonistas que causan movimientos de torsión y posturas anormales en una o varias regiones del cuerpo. Los espasmos musculares pueden ser reflejos, como consecuencia de una lesión en una estructura musculoesquelética vecina, o secundarios a lesiones en el sistema nervioso central o periférico, y las distonías son secundarias a una lesión o a una alteración en el funcionamiento de una estructura del sistema nervioso. 8 Estos trastornos musculares responden al tratamiento con TXB al inhibir la transmisión colinérgica de las motoneuronas-α a nivel de la placa motora y al inhibir la función de las motoneuronas-γ que disminuye el input aferente de las fibras Ia sobre el arco reflejo de tracción. 7 Las alteraciones en la contracción muscular pueden provocar dolor por distintos mecanismos. Cuando un músculo presenta un aumento excesivo de tensión o contracción el principal factor que se asocia a la aparición del dolor parece ser una isquemia focal provocada por la compresión de los vasos sanguíneos del mismo músculo. Los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que la aparición de este dolor no es la consecuencia de un solo factor, sino que varias alteraciones bioquímicas actúan de manera conjunta para provocar un estado de hipersensibilización de los receptores nociceptivos periféricos. 9 Los receptores nociceptivos periféricos son fibras nerviosas desmielinizadas del grupo IV que se distribuyen de manera difusa por las estructuras musculoesqueléticas. Se encuentran en contacto estrecho con las fibras musculares y los vasos sanguíneos musculares, de manera que las alteraciones bioquímicas sanguíneas y musculares activan o inhiben la transmisión de impulsos nerviosos desde las fibras nerviosas a la médula espinal. De las diferentes alteraciones bioquímicas que se han implicado en el dolor muscular, la bradicinina, 10 el aumento de protones (es decir, la disminución de ph) 11 y el ATP 12 parecen ser los factores más importantes. La isquemia muscular focal libera bradicinina a la sangre y provoca una disminución importante del ph. Por otro lado, la actividad muscular sostenida favorece el daño de la membrana celular muscular y provoca una liberación excesiva de ATP a la sangre, que también activa los receptores nociceptivos. La bradicinina, la acidosis local y la liberación de ATP disminuyen el umbral de actividad de los receptores de dolor y en consecuencia, la actividad muscular a fuerzas muy bajas es capaz de desencadenar dolor. 12

Estos tres factores, en distinta proporción, se encuentran presentes en músculos que se contraen de manera sostenida a intensidad submáxima, pero también en músculos que se contraen a baja intensidad pero de manera repetida o sostenida. En los pacientes con contracciones de baja intensidad los fenómenos de glicolisis anaerobia que producen un exceso de ATP parecen estar más implicados que la isquemia secundaria a la compresión de los vasos sanguíneos musculares. En el caso del dolor asociado a los espasmos reflejos, provocados por una lesión de una estructura musculoesquelética vecina, la génesis del dolor es algo diferente. Una lesión musculoesquelética dolorosa ajena al músculo puede alterar el equilibrio activadorinhibidor de las motoneuronas α y γ y de las interneuronas Ib de los músculos vecinos. 13 Este desequilibrio de las fibras nerviosas puede provocar un espasmo en estos músculos y desencadenar la cascada bioquímica del dolor muscular explicada previamente. La importancia de reconocer los espasmos reflejos reside en el hecho de que la TXB aplicada sobre el espasmo reflejo no actúa sobre la causa primera de la alteración muscular. En estos casos, el terapeuta deberá tratar la lesión que induce el espasmo. 14 El mecanismo de acción de la TXB en el síndrome de dolor miofascial también tiene unas características propias. El efecto de la TXB sobre los puntos gatillo del síndrome miofascial se basa en un mecanismo fisiopatológico cualitativamente diferente. La teoría patogénica del síndrome miofascial más aceptada de Simons et al. se basa en la formación de puntos gatillo de dolor ( Myofascial trigger points - MTrPs ) localizados en determinados grupos musculares con un patrón de dolor referido típico para cada músculo. 15 Según esta hipótesis, la formación de los MTrPs es el resultado final de una lesión muscular local por sobrecarga (sobreuso, trauma, mala postura crónica) que lesiona las fibras musculares y provoca una descarga excesiva de Ach a la unión neuromuscular. La liberación de Ach condiciona la despolarización prolongada de los receptores postsinápticos de la placa motora, que provoca una liberación y recaptación inadecuada de iones de Ca +2 desde el retículo sarcoplámico intracitoplasmático. Finalmente, la concentración elevada de Ca +2 intracelular provoca la lesión y desacoplamiento de las fibras de actina y miosina, lo que conduce a una disfunción de las fibras musculares y a la formación de contracturas musculares focales. La combinación de la isquemia local secundaria a la contractura muscular y la contracción mantenida de las sarcómeras provocan una falta de oxígeno con lilberación de bradicinina y otras sustancias que sensibilizan a los nociceptores. Si esta hipótesis es cierta, la inyección directa de TXB sobre los MTrPs es un tratamiento causal de la

enfermedad ya que inhibe la liberación de Ach en la unión neuromuscular que, como hemos visto, es el primer eslabón en la cascada de alteraciones que acaban formando los MTrPs. Secundariamente, además, también disminuye la isquemia local y la contracción sostenida de las sarcómeras. 16 2b. Efecto antinociceptico directo de la TXB. Más allá del efecto analgésico de la TXB derivado de su actividad sobre la contracción muscular o sobre la inhibición en la liberación de acetilcolina, varias observaciones clínicas describieron una reducción del dolor antes de que la TXB mejorara la clínica muscular. Para verificar la observación clínica se han realizado varios estudios que parecen corrobar y permiten sugerir una hipótesis sobre los mecanismos concretos que explican el posible efecto antinociceptivo directo de la TXB. 3 Aoki et al. estudiaron el efecto de la TXB utilizando un modelo animal de dolor. Al inyectar una sustancia pro-inflamatoria en ratas observaron cómo la toxina disminuía el dolor relacionado con la respuesta inflamatoria en una fase previa al efecto de la TXB sobre la contracción muscular. 17 Además, la disminución del dolor seguía una correlación con las diferentes dosis administradas al animal. En una segunda fase estudiaron a través de qué sustancias la TXB conseguía desensibilizar las fibras nociceptivas periféricas. Los resultados de estos estudios sugieren que la TXB inhibe la liberación de glutamato y sustancia P, entre otros neuropéptidos, desde las terminales nociceptivas. 18 Así, la TXB parece poseer una actividad antinociceptiva mediada por la inhibición periférica de neuronas no colinérgicas que liberan neuropéptidos y glutamato. Posteriormente, otros estudios sugieren que la desensibilización de las fibras periféricas contribuye en una fase posterior a disminuir la actividad neuronal del asta dorsal medular implicada en la transmisión de los estímulos dolorosos al sistema nervioso central. 19 La desensibilización periférica y central producida por el efecto no colinérgico de la TXB es la base para el posible efecto terapéutico de la toxina sobre síndromes dolorosos donde, en principio, no intervienen fenómenos de hiperactividad muscular, como la migraña. 3. TOXINA BOTULÍNICA Y SÍNDROME MIOFASCIAL.

El síndrome de dolor miofascial (SDM) es una entidad patológica de existencia discutida que tiene como fundamento patogénico la hipótesis integrada de los puntos gatillo miofasciales (Myofascial Trigger Points MTrP) definida por Janet Travel y David Simons. 20 El SDM se caracteriza por un dolor regional agudo o crónico desencadenado por la presencia de uno o varios puntos musculares con hipersensibilidad ante los estímulos sensitivos. Los MTrPs se originan por la lesión de las fibras musculares provocada por la sobrecarga muscular derivada de malas posturas crónicas, sobreuso o un traumatismo. Los MTrPs pueden afectar cualquier músculo esquelético del cuerpo y en ocasiones pueden afectar a muchos grupos musculares en un mismo paciente. Como hemos explicado previamente, los MTrPs se originan al producirse una liberación excesiva y mantenida de Ach en la placa motora, que provoca una cascada de fenómenos bioquímicos que acaban desacoplando las fibras de actina y miosina y aumentando la sensibilidad de las fibras nociceptivas por la acumulación de sustancias de glicolisis anaerobia e isquemia muscular focal. (Fig.2) Lesión de la fibra muscular Liberación Ach a la placa motora Despolarización mantenida de los receptores colinérgicos postsinápticos Alteración en el funcionalismo del retículo sarcoplásmico y y Concentración citoplasmática de Ca +2 Desacoplamiento de los filamentos de actina y miosina Contracción sostenida de las sarcómeras Compresión de los capilares sanguíneos locales Hipoxemia y glicolisis anaerobia local (bradicinina, ph, ATP) Sensibilización de las fibras nociceptivas periféricas inicial y alteración posterior de la modulación del dolor a nivel del SNC.

Fig. 2: Hipótesis integrada de los puntos gatillo miofasciales (Myofascial Trigger Points). Como ejemplo, se han publicado varios estudios que parecen verificar la presencia electrofisiológica de los MtrPs en músculos orofaciales como consecuencia de trastornos crónicos de la articulación temporo-mandibular. Estos pacientes, además, parecen mejorar con la inyección local de toxina botulínica. Se calcula que hasta un 85% de los pacientes que consultan por dolor crónico en un servicio especializado en el tratamiento del dolor presentan un SDM, independientemente de la causa inicial que origine los MTrPs. 20 Los MTrPs se definen clínicamente como nódulos contractiles ( contraction knots ) formados por fibras musculares que se manifiestan con una banda tensa hipersensible a los estímulos sensitivos. La palpación local provoca un tirón ( twitch ) doloroso que limita la amplitud del movimiento muscular. Con el tiempo, además, el estado de hipersensibilidad a los estímulos tactiles y la alteración en la modulación central del dolor provoca una extensión del área hipersensible a los músculos vecinos e incluso a grupos musculares no contiguos. 21 La presencia de un síndrome doloroso crónico junto con la evidencia clínica y electrofisiológica de la existencia de MTrPs permite el diagnóstico de SDM. No se han definido, sin embargo, unos criterios diagnósticos oficiales, pero los ensayos clínicos realizados en pacientes en los que le diagnóstico se ha basado en este criterio han permitido definir algunas terapias efectivas. Entre los tratamientos empleados, y cuando el paciente no responde a otras técnicas como la fisioterapia de estiramiento de los músculos afectados o los masajes sobre los nódulos dolorosos, la toxina botulínica parece ser beneficiosa. 22 Estos pacientes también parecen responder a la colocación de agujas intramusculares en los MTrPs sin inyectar ningún fármaco, o infiltrando suero fisiológico únicamente. 23 Recogiendo los resultados de todos los estudios publicados sobre la eficacia de la TXB en el SDM, se ha observado una mejora del dolor en el 76% de 278 pacientes incluídos en los distintos estudios. 24 Sólo se ha publicado un estudio prospectivo a doble ciego y controlado con placebo. 25 En este estudio, la TXB muestra mejoras significativas, según la escala analógica de dolor, en los tres grupos del estudio (TXB-A 50 U, TXB-A 100 U y placebo), pero no se detectan diferencias entre el grupo con TXB y el grupo control. A pesar de la falta de diferencias significativas con el placebo, el tanto por ciento tan

elevado de pacientes asintomáticos tras la segunda inyección de TXB sugiere un efecto terapéutico real de la toxina y la necesidad de más estudios para confirmar o descartar el uso de la toxina en el SDM. El resto de estudios publicados son estudios retrospectivos o prospectivos abiertos, con o sin grupo placebo de control, por lo que sus resultados son de poco valor. 26,27,28,29 A pesar de estas limitaciones, una conclusión general de todas estas publicaciones es que la toxina botulínica es un tratamiento prometedor para el manejo del SDM refractario, que merece ser contrastado en estudios con un mayor número de pacientes y con diseños que garanticen una mayor fiabilidad de los resultados. 4.TOXINA BOTULÍNICA Y CEFALEA. En los últimos años se han publicado numerosos artículos que estudian las posibles evidencias del efecto beneficioso de la TXB para el dolor asociado a la migraña o a otros tipos de cefaleas primarias como la cefalea tensional y la cefalea crónica diaria. 30 La base farmacológica del efecto de la TXB en las cefaleas primarias se basa en la hipótesis del efecto analgésico directo de la TXB sobre las fibras nociceptivas periféricas, que a su vez provoca una modulación central del dolor. El efecto combinado de la desensibilizacón periférica y central de la TXB parece especialmente importante para explicar la acción de la TXB en los pacientes con migraña. La primera descripción del posible efecto antinociceptivo de la TXB en la migraña surgió de una observación clínica casual en pacientes tratados con toxina botulínica para el tratamiento de las arrugas faciales. Se detectó una mejora de la cefalea en un grupo de pacientes a los que se les había inyectado TXB a nivel frontal, periorbicular y temporal. Basándose en estos hallazgos clínicos iniciales, Binder et al. realizaron un estudio abierto multicéntrico con 77 pacientes con migraña a los que se les inyectó TXB a las mismas dosis y en la misma localización. El estudio registró una desaparición total de los ataques de migraña en un 50% de los pacientes y una mejora important en la frecuencia e intensidad de los síntomas en un 38%, con una duración media del efecto de 2 7 meses. 31 Varios estudios posteriores abiertos y tres estudios a doble ciego y controlados con placebo han corroborado estos resultados iniciales y parecen demostrar que el tratamiento con TXB-A reduce significativamente la frecuencia, intensidad y discapacidad asociada a la migraña. 32,33,34 Mauskop et al. 36 mostraron una mejora en la

intensidad y frecuencia de la migraña en un 85% de los pacientes, y Eross y Dodick, 37 utilizando una buena escala para la evaluzación del dolor (MIDAS questionnaire), publicaron una mejora importante en la discapacidad derivada de la migraña en el 58% de los pacientes. Los pacientes con migraña episódica, en concreto, fueron los que presentaron el mayor beneficio (75% migraña episódica vs. 53% migraña crónica). El primer ensayo clínico a doble ciego y controlado con placebo fue realizado por Silberstein et al. 32 Incluyeron 123 pacientes con 2-8 episodios de migraña moderada o severa en los últimos 3 meses, y les administraron una dosis de 25 o 75 U de Botox en el músculo frontalis, la región glabelar y en el músculo temporal. A los 3 meses, el grupo que recibió 25 U de Botox presentó una reducción en la intensidad y frecuencia de la migraña (p=0 04), así como una disminución en la frecuencia de vómitos (p=0 01). El grupo con 50 U no mostró diferencias contra el placebo y presentó mayor número de efectos secundarios. Brin et al. 33 y Ondo et al. 34, en dos estudios a doble ciego, corroboraron estos resultados al detectar una reducción significativa y notoria en la frecuencia e intensidad de los ataques de migraña.(tabla 2). Tabla 2: Estudios de TXB para el tratamiento de la migraña. Estudio Diseño Resultados Binder et al, 2000 31 Abierto. n=77-51% asintomáticos a los 4 meses. - 38% reducción de frecuencia o intensidad en un 50%. Silberstein et al, 2000 32 Doble ciego, Controlado con placebo. n=123 - Reducción en frecuencia e intensidad. - Reducción de los días con vómitos. - Reducción de necesidad de medicación para los ataques. Brin et al, 2000 33 Ondo et al, 2002 34 Doble ciego, Controlado con placebo. n=56 Doble ciego, Controlado con placebo. n= 19 Migraña crónica n= 22 CCD n=19 Mixta - Reducción de intensidad. - Reducción de frecuencia y duración de los ataques pero no significativa. - 10% Mejora drástica. - 24% Mejora notoria. - Reducción en los días con cefalea. Barrientos y Chana, 2002 35 Doble ciego, Controlado con placebo. - Reducción en frecuencia e intensidad. - Reducción de medicación para los ataques.

Mauskop, 2002 36 n= 30 Abierto n= 32 Migraña episódica n=46 Migraña crónica - 27% Respuesta muy buena. - 35% Respuesta buena. - 86% Algún tipo de respuesta beneficiosa. Eross y Dodick, 2002 37 Abierto n= 12 Migraña episódica n= 36 Migraña crónica - 58% Reducción de la discapacidad asociada a la migraña. - Mejora más importante en la migraña episódica. Smuts et al, 2000 38 CCD: Cefalea crónica diaria. Abierto. n=19 Migraña. - 68% de mejoría (no especifica) En el caso de las cefaleas primarias englobadas bajo los diagnósticos de cefalea crónica diaria y cefalea tensional, la acción analgésica de la TXB se basa tanto en su efecto directo como indirecto sobre el dolor, al reducir el estado de contracción muscular excesiva de la musculatura cráneo-cervical que asocian este tipo de pacientes. 39 A pesar de la hipótesis del doble efecto de acción, y a pesar de que algunos estudios abiertos iniciales describieron una mejora de la cefalea tensional y la cefalea crónica diaria con TXB, 40 los estudios a doble ciego y controlados con placebo sólo han mostrado una mejora muy leve de la cefalea en relación con el grupo placebo. Ninguno de estos estudios ha conseguido encontrar diferencias estadísticamente significativas utilizando las mismas escalas de valoración del dolor y dosis similares de toxina a las utilizadas en los pacientes con migraña. 41,42,43 En resumen, parece confirmarse que la TXB constituye una terapia efectiva y bien tolerada para la profilaxis de la migraña al inyectarse en la musculatura frontal, glabelar y temporal a dosis entre 25-300 U en cada sesión, aunque quedan por definir qué subtipos de migraña (características, intensidad, frecuencia) son los que más se pueden beneficiar, así como cuáles son las dosis óptimas en estos pacientes. 5. TOXINA BOTULÍNICA Y OTROS SÍNDROMES. El tratamiento con TXB para el control del dolor se ha utilizado en muchas otras enfermedades, aunque de manera empírica, y en la mayoría de casos, sin basarse en ensayos clínicos bien diseñados. 44 (Tabla 3)

Tabla 3: Toxina Botulínica y Dolor. Otras indicaciones. Dolor asociado a trastornos del movimiento: distonía, espasticidad, Stiff person syndrome. Dolor lumbar crónico. Síndrome piriforme. Síndrome del latigazo cervical. Alteraciones de la articulación témporomandibular. Síndrome de dolor regional complejo (Distrofia simpática refleja) Dolor neuropático. Miembro fantasma. Se ha demostrado el efecto beneficioso de la TXB sobre los síntomas motores de muchos trastornos del movimiento como las distonías, la espasticidad y el síndrome del hombre rígido ( stiff person syndrome ), entre otros. Se encuentran pocos estudios, sin embargo, que analicen el efecto de la TXB sobre el dolor asociado a estas patologías. En la distonía cervical, varios estudios abiertos y a doble ciego controlados con placebo han demostrado la eficacia de la TXB para la disminución del dolor en estos pacientes, con un efecto analgésico dosis-dependiente. 45,46,47,48 Tanto la TXB-A como la TXB-B parecen eficaces para el control del dolor en la distonía cervical. 45,46 Los estudios en pacientes con distonía cervical concluyen que los efectos beneficiosos de la TXB en la distonía cervical permiten sugerir, a pesar de la falta de estudios bien diseñados en otros trastornos del movimiento, que la toxina puede ser útil para el manejo del dolor asociado a otras patologías con fenómenos distónicos dolorosos. El dolor lumbar crónico, el síndrome piriforme, el síndrome del latigazo cervical, y las alteraciones de la articulación témporomandibular (ATM) son otros ejemplos de patologías donde la TXB parece ser eficaz. La base racional del uso de la TXB para el control del dolor en estas patologías se basa en la posible presencia de MTrPs derivados de la lesión muscular focal inicial. Los ensayos a doble ciego para el tratamiento del dolor lumbar crónico y del síndrome piriforme con inyección de TXB en los músculos paravertebrales han mostrado una mejora significtaiva del dolor muscular respecto el grupo control. 50,51 En los pacientes con síndrome piriforme, además, la TXB mostró un mejor control del dolor que los pacientes que siguieron tratamiento con lidocína o con corticiodes. 53 Estos resultados apoyan la hipótesis del efecto analgésico provocado por

la TXB al disminuir el exceso de Ach en la unión neuromuscular. Los resultados no son tan claros en el caso del síndrome del latigazo cervical o en las disfunciones de la ATM, aunque sólo se han publicado estudios abiertos prospectivos. Además, los resultados de los ensayos clínicos pueden verse artefactuados por la variabilidad metodológica entre los diferentes grupos de estudio, en función de los músculos diana donde inyecten la TXB y de los métodos guía que utilicen para localizar las dianas terapéuticas. 52,53 Finalmente, y basándose en el posible efecto analgésico directo de la toxina sobre las fibras nociceptivas, se han publicado casos clínicos y series cortas de pacientes donde se ha testado la eficacia de la TXB en síndromes con dolor neuropático. 54 El dolor asociado al síndrome del miembro fantasma, el dolor y las alteraciones disautonómicas del síndrome de dolor regional complejo, 55 la polineuropatía diabética, la neuralgia del trigémino o el dolor neuropático secundario a lesiones medulares, en muchas ocasiones rebeldes a los tratamientos disponibles en la actualidad, podrían beneficiarse de los efectos antinociceptivos de la toxina botulínica. 56 BIBLIOGRAFÍA: 1. Cordivari C, Misra VP, Catania S, Lees AJ. New therapeutic indications for botulinum toxins. Mov Disord. 2004;19 (Suppl 8): S157-61. 2. Jankovic J. Treatment of cervical dystonia with botulinum toxin. Mov Disord 2004; 19 (Suppl 8): S109-S115. 3. Aoki K. Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain management. Headache 2003; 43 (Suppl 1): S9-S15. 4. Brin MF. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology. Muscle Nerve 1997; 6 Suppl: S146-S168. 5. Dolly O. Synaptic transmission: inhibition of neurotransmitter release by botulinum toxins. Headache. 2003; 43 (Suppl 1): S16-24. 6. Blasi J, Chapman ER, Link E. Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the synaptic protein SNAP-25. Nature 1993; 265: 160-163. 7. Rosales RL, Arimura K, Takenaga S, Osame M. Extrafusal and intrafusal muscle effects in experimental botulinum toxin-a injection. Muscle Nerve. 1996;19: 488-96. 8. Mense S. Neurobiological basis for the use of botulinum toxin in pain therapy. J Neurol. 2004;251 Suppl 1:I1-7. 9. Kelm S, Gerats G, Chalkiadaki A, Hefter H. Reduction of pain and muscle spasms by botulinum toxin A. Nervenarzt. 2001; 72:302-6.

10. Graven-Nielsen T, Mense S. The peripheral apparatus of muscle pain: evidence from animal and human studies. Clin J Pain. 2001;17: 2-10. 11. Immke DC, McCleskey EW. Protons open acid-sensing ion channels by catalyzing relief of Ca2+ blockade. Neuron. 2003 9; 37: 75-84. 12. Reinohl J, Hoheisel U, Unger T, Mense S. Adenosine triphosphate as a stimulant for nociceptive and non-nociceptive muscle group IV receptors in the rat. Neurosci Lett. 2003; 338: 25-8. 13. Iles JF, Stokes M, Young A. Reflex actions of knee joint afferents during contraction of the human quadriceps. Clin Physiol. 1990; 10: 489-500. 14. Lund JP, Donga R, Widmer CG, Stohler CS. The pain-adaptation model: a discussion of the relationship between chronic musculoskeletal pain and motor activity. Can J Physiol Pharmacol. 1991; 69: 683-94. 15. Simons DG. The nature of myofascial trigger points. Clin J Pain. 1995; 11: 83-4. 16. Hong CZ, Simons DG. Pathophysiologic and electrophysiologic mechanisms of myofascial trigger points. Arch Phys Med Rehabil. 1998;79: 863-72. 17. Cui M, Aoki K. Botulinum toxin type A (BONT/A) reduces inflamatory pain in the rat formalin model. Cephalalgia 2000; 20: 414. 18. Cui M, Li S, You S, Khanijou S, Aoki K. Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous Botox inhibition of peripheral and central nociceptive processing. Arch Pharmacol 2002; 365 (Suppl 2): 17. 19. Hoffman GE, Lyo D. Anatomical markers of activity in neuroendocrine systems:are we all fos-ed out? J Neuroendocrinol 2002; 14: 259-268. 20. Borg-Stern J, Simons DG. Focused review: Myofascial pain. Arch Phys Med Rehabil 2002; 83 (Suppl1): S40-S49. 21. Wheeler A. Myofascial pain disorders: theory to therapy. Drugs 2004; 64: 45-62. 22. Cheshire WP, Abashian SW, Mann JD. Botulinum toxin in the treatment of myofascial pain syndrome. Pain 1994; 59: 65-69. 23. Lang AM. Botulinum toxin therapy for myofascial pain disorders. Curr Pain Headache Rep 2002; 6: 35-360. 24. Lang AM. A preliminary comparison of the efficacy and tolerability of botulinum toxin serotypes A and B in the treatment of myofascial pain syndrome: a retrospective, openlabel chart review. 25. Wheeler AH, Goolkasian P, Gretz SS. A randomized, double-blind, prospective pilot study of botulinum toxin injection for refractory, unilateral, cervicothoracic, paraspinal, myofascial pain syndrome. Spine 1998; 23: 1662-1666. 26. Royal MA, Gunyea I, Bhakta B. Botulinum toxin type A in the treatment of refractory myofascial pain. Neurology 2001; 56 (Suppl3): 350.