INMUNOSUPRESION EN HEPATITIS C Y COMORBILIDADES ASOCIADAS Lluís Castells Servei de Medicina Interna-Hepatologia Hospital Universitari Vall Hebron. Barcelona. Universitat Autònoma de Barcelona.
NATURAL HISTORY OF RECURRENT HCV: Patterns of recurrence and predictive factors associated with outcome. Berenguer M et al, J Hepatol 2005
Natural History of Hepatitis C Recurrence after LT Impact of Hepatitis C Recurrence in patient and graft survival Forman et al, Gastroenterology2002
Agopian VG, et al. Ann Surg 2013
ROL DE LA INMUNOSUPRESIÓN Anticalcineurínicos Cambios relevantes en las pautas inmunosupresoras?? 80 70 Tasa acumulada de cirrosis P=0.0001 Año de trasplante 1991-1996 1997-2000 (n=142) (n=137) 60 50 40 30 20 10 0 0 1999-2000 1 2 3 4 1997-1998 1995-1996 1993-1994 5 6 7 8 1991-1992 9 CyA 100% 56% FK 0 44% AZA 97% 43% MMF 0 7% Pred 879 273 (días) Años post-th Berenguer et al. Hepatology 2002; 36: 202-210
ROL DE LA INMUNOSUPRESIÓN Anticalcineurínicos In vitro: CsA inhibe la replicación VHC Watashi K et al. Hepatology 2003;38:1282-1288. CsA reduce la producción de proteinas del VHC in vitro (MH-14) sin afectar a la división celular CsA reduce los niveles de VHC-ARN in vitro No efecto citotóxico Dosis dependiente
Liver Transplant 2004; 10: 1258
Rubin A, Berenguer M. Gastroenterol Hepatol 2013
Effect of CNI in the outcome of liver transplantation in hepatitis C virus positive recipients Berenguer M, et al. Transplantation 2010
EFFICACY OF ANTIVIRAL THERAPY FOR HCV AFTER LIVER TRANSPLANTATION WITH CYCLOSPORINE AND TACROLIMUS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS Rabie R, et al. Liver Transpl 2013
Rubin A, Berenguer M. Gastroenterol Hepatol 2013
ROL DE LA INMUNOSUPRESIÓN Corticoides Estadio de fibrosis en biopsia al año p= 0.02 Grupo A Rapid (n=23) tapering Rapid tapering (91 d) (91d) Slow tapering (25 m) Grupo B (n=13) Slow tapering (25m) Journal of Hepatology 2007; 47: 793-798
ROL DE LA INMUNOSUPRESIÓN Corticoides 19 estudios randomizados No diferencias en supervivencia ni pérdida de injerto Efecto sobre HTA, dislipemia e infección por CMV Menos recidiva VHC en grupo sin esteroides (RR 0.90, p=0.03) Liver Transplantation 2008: 14; 512-525
ROL DE LA INMUNOSUPRESIÓN Mofetil Micofenolato Liver Transplantation 2002; 8(1): 40-46
ROL DE LA INMUNOSUPRESIÓN Mofetil Micofenolato MMF disminuye el riesgo de progresión de la disfunción renal y mejora la supervivencia en pacientes VHC+ Lake J. Clin Transplant 2009; 23: 108-115
Immunosuppression and HCV recurrence after liver transplantation Samonakis D, et al. J Hepatol 2012
ROL DE LA INMUNOSUPRESIÓN P ns N=80 N=79 N=153 N=80 N=79 N=153 Liver Transplantation 2007; 13: 1521-1531
Immunosuppression and HCV recurrence after liver transplantation Samonakis D, et al. J Hepatol 2012
Neef M, et al, J Hepatol 2006
Sirolimus has a potential to influent viral recurrence in HCV (+) liver transplant candidates N= 67 patients 39 Sirolimus 28 CNI 25% Wagner D et al, Int Immunopharmacol 2010
Impact of Sirolimus and Tacrolimus on Mortality and Graft Loss in Liver Transplant Recipients With or Without HCV: An Analysis of the SRTR Database A= HCV patients B= non HCV patients Watt KD, et al. Liver Transpl 2012
Ishak-Knodell necroinflammatory grading score Safety population HCV+ patients EVR+rTAC TAC-C HCV viral load* at RDN 6.1 (0.41) 5.8 (0.80) HCV viral load* at month 24 6.1 (0.70) 6.0 (0.43) HCV viral load* in HCV+ patients with AR at month 24 5.9 (0.00) 6.1 (0.20) Change in HCV viral load* from RDN to month 24 # 0.34 (0.96) 0.53 (0.80) EVR, everolimus; rtac, reduced tacrolimus; C, control
Proposed mechanism for the development of hyperglycemia in post-transplanted liver patients Sarno G, et al. Current Diabetes Reviews 2013
Importancia de la DM en el trasplante hepático Riesgo cardiovascular / AVC Riesgo neuropatía, retinopatía Riesgo de Insuf. renal crónica Riesgo de impotencia Riesgo de infecciones Riesgo mayor progresión de la fibrosis por VHC Riesgo para una menor RVS al tt VHC post-tx Riesgo para menor supervivencia injerto/paciente y peor calidad de vida
Marchetti P. Liver Transpl 2005
RISKS FACTORS FOR NEW-ONSET DM POST-LTX AND IMPACT OF HCV INFECTION Saliba F, et al. Liver Transpl 2007
Marchetti P. Liver Transpl 2005
Carey EJ, et al. J Transplant 2012
DM, HTA & Hyperlipidemia: Prevalence over time and impact on long-term survival after LTx Parekh J, et al. Am J Transpl 2012
Incidence of MS in general USA population: ~ 26% Incidence of PTMS: 69 / 118: 58% Laryea M, et al. Liver Transpl 2007
Laryea M, et al. Liver Transpl 2007
Hanouneh IA, et al. Liver Transpl 2008
Bianchi G, et al. Liver Transpl 2008
Factors related to mortality Multivariant Cox analysis Age (years) Renal insufficiency Insulin CyA vs TAC Pre-LT CV history HR 1.01 1.99 1.35 1.30 1.48 IC95% 1.00-1.02 1.56-2.53 1.03-1.77 1.06-1.60 1.07-2.06 P 0.022 <0.001 0.031 0.012 0.019 Liver disease: Worse: HCV, HCC, retransplant, FHF. Herrero JI, et al. ILTS 2008
Educación Sanitaria / cambio estilo vida Dieta, fomentar la actividad física Abandono tabaco Modificar / reducir la inmunosupresión Eliminar esteroides Pautas combinadas (MMF, everolimus) Eliminar ICN Estrategias de tratamiento en la Diabetes Mellitus de novo post Tx Screening complicaciones DM Evaluar el riesgo cardiovascular Tratamiento farmacológico
Estrategias de tratamiento en la Diabetes Mellitus de novo post Tx Objetivo: mantener una Hb glic < 7 % Monoterapia con ADO Sulfonilureas, Glinidas,... Metformina (No FG < 30 ml/min, no relación Ac. Láctica ) Tiazolidinodionas (No si ICC) Combinación ADO Combinación Insulina + ADO Insulina en monoterapia
REGRESSION OF NODAT AFTER CONVERSION FROM TACROLIMUS TO CYCLOSPORINE IN LIVER TRANSPLANT PATIENTS: RESULTS OF A PILOT STUDY Safety: Acute rejection 7.7% without graft losses but one death Stable renal function Blood pressure; increase diastolic pressure (76 to 89 mmhg, p=0.005) Cholesterol: increase 4.6 ± 0.9 to 5.1 ± 1.3 mmol/l, p< 0.001) Lorho R, et al. Clinics and Research in Hepatology & Gastroenterolgy 2011
A COMPARISON OF TACROLIMUS AND CYCLOSPORINE IN LIVER TRANSPLANTATION: EFFECTS ON RENAL FUNCTION AND CARDIOVASCULAR RISK STATUS Retrospective review 1065 LTx N= 594 Fk; 450 CsA; 21 no CNI Switch: Csa to Fk: 26.7% Fk to CsA: 12.8%; p < 0.0001 Lucey MR, et al. Am J Transpl 2005
Present state of immunosuppressive therapy in liver transplant recipients Kaufman DB, et al. Am J Transpl 2004 Wiesner RH, Fung JJ. Liver Transpl 2011
Trial of Complete Weaning From Immunosuppression for Liver Transplant Recipients: Factors Predictive of Tolerance Pons JA,et al. Clin Transpl 2009 Garcia de la Garza R, et al. Liver Transpl 2013
Evitar Tratar Adecuar obesidad virus C inmunosupresión Resistencia insulina?? Tratamiento Diabetes tipo II Tratar HTA Riesgo cardiovascular Evolución VHC
Evolución de RI según la respuesta al tratamiento Romero-Gómez M, et al. Gastroenterology 2005
Multicenter Experience using Telaprevir or Boceprevir with PegIFN and Ribavirin to treat HCV genotype 1 after Liver Transplantation Pungpapong S,et al. Liver Transpl 2013
Vall Hebron Experience with Sofosbuvir + RBV In Liver Transplant recipients Log HCV-RNA 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Mean log reduction 1w: 2.8 2w: 0.9 3w: 0.5 4w: 0.8 Basal 1 w 2 w 3 w 4 w 8 w 12 w 24 w SVR4 DVT* DMS* NSP FSP ARM* SRC* AOR* JON* MTC* PJT Biochemical response :100% Virological response: RVR 3/9 (30%) / week 8 &12: RNA Undetect 7/7 (100%) / ETR 4/4 (100%) SVR 8w: 2/2 (100%)
CONCLUSIONES 1.- No se han demostrado diferencias en la supervivencia del injerto ni del paciente, ni en la evolución de la hepatitis C recurrente en función de ICN, por lo que no puede recomendarse el uso de un ICN específico en los VHC + 2.- Evitar los bolus de esteroides repetidos en los rechazos leve-moderados. Las pautas libres de esteroides son seguras y si estos se utilizan deben retirarse progresivamente (>6m) 3.- El uso de MMF no se asocia con una mayor severidad de la recidiva VHC ni a la pérdida del injerto ni del paciente. El uso de AZA se asocia con una menor severidad de la recidiva VHC 4.- El uso de terapia de inducción (IL-2) no parece impactar negativamente en la recidiva VHC ni en la supervivencia
CONCLUSIONES (II) 5.- La incidencia de DM post-tx oscila 20-30% y condicionada elevada morbi/moralidad. 6.- Elevada incidencia de Sdr Metabólico post-tx (45-60%).- Se relaciona con mayor morbi / mortalidad cardiovascular.- Se asocia con mayor fibrosis por VHC 1a y peor RVS 7.- Manejo de la immunosupresión.- El cambio de Fk a Csa se ha sugerido para mejorar la IR/DM.- Debe valorarse el riesgo cardiovascular global (HTA, DLP...) y de seguridad (Injerto/paciente) 8.- Resulta crucial una buena educación sanitaria y un estrecho seguimiento para un buen control metabólico que evite las complicaciones 9.- La mejora en las tasas de RVS con los nuevos antivirales (pre/post-tx) ayudará a reducir las tasa de DMPTx y mejorar la supervivencia.
Objetivo del TH: Alargar la vida y mejorar la calidad de vida Muchas Gracias