Introducción a la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

epoc 27/4/07 10:51 Página 1 Introducción a la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) Optimización del tratamiento de los pacientes con EPOC 1

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epoc 27/4/07 10:51 Página 3 Autores Julio Cortijo Gimeno Catedrático de Farmacología. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Valencia. Valencia. Jefe de Unidad de Docencia e Investigación. Consorcio Hospital General Universitario Valencia. Esteban J. Morcillo Sánchez Catedrático de Farmacología. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Valencia. Valencia. Unidad de Farmacología Clínica. Hospital Clínico Universitario Valencia. 3

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epoc 27/4/07 10:51 Página 5 ÍNDICE Resumen... 7 1. Introducción... 8 2. Espirometría... 9 3. Epidemiología... 11 4. Manifestaciones clínicas de la EPOC... 11 5. Etiopatogenia y fisiopatología... 13 6. La inflamación como clave para la EPOC... 15 7. Estrategias terapéuticas... 17 7.1. Supresión del hábito tabáquico... 17 7.1.1.Tipos de terapias utilizadas en el abandono del hábito tabáquico... 18 7.2. Posibilidades farmacológicas... 20 7.2.1. Broncodilatadores... 20 7.2.1.1.Agonistas de adrenoceptores ß2... 21 7.2.1.2.Anticolinérgicos... 24 7.2.1.3. Inhibidores de las fosfodiesterasas: teofilina... 25 7.2.2. Otros fármacos utilizados en la EPOC... 26 7.2.2.1.Terapéutica antiinflamatoria... 26 7.2.2.2.Asociaciones de fármacos empleados en EPOC... 28 7.2.2.3. Mucolíticos, antioxidantes y otros... 29 8. Prevención y tratamiento de las exacerbaciones y complicaciones de la EPOC... 30 8.1. Exacerbaciones... 30 8.2. Complicaciones... 31 9.Terapia inhalada... 31 10. Dispositivos de administración... 33 10.1. Nebulizadores... 34 10.1.1. Nebulizadores tipo jet... 34 5

epoc 27/4/07 10:51 Página 6 10.1.2. Nebulizador tipo ultrasónico... 35 10.1.3. Mantenimiento de los nebulizadores... 36 10.1.4. Factores que determinan una nebulización efectiva... 36 10.1.5.Ventajas e inconvenientes... 37 10.2. Cartuchos presurizados de dosis controlada (metered dose inhaler [MDI])... 37 10.2.1. Manejo de los dispositivos MDI... 39 10.2.2.Ventajas e inconvenientes de los dispositivos MDI... 40 10.3. Dispositivos espaciadores... 40 10.3.1.Técnica de utilización de las cámaras de inhalación... 42 10.3.2.Ventajas e inconvenientes de las cámaras de inhalación... 42 10.4. Inhaladores de polvo seco... 43 10.4.1. Inhaladores unidosis... 43 10.4.1.1.Aerolizer... 43 10.4.1.2. Handihaler... 45 10.4.1.3. Inhalator Ingelheim... 46 10.4.2. Inhaladores multidosis... 48 10.4.2.1.Accuhaler... 48 10.4.2.2. Novolizer... 50 10.4.2.3.Turbuhaler... 51 10.4.3.Ventajas e inconvenientes de los inhaladores de polvo seco... 53 11. Cumplimentación de la terapia inhalada... 53 12.Atención farmacéutica... 54 Frases para destacar... 56 Bibliografía... 57 ANEXO I. Fármacos agonistas ß2 indicados en EPOC... 59 ANEXO II. Fármacos anticolinérgicos indicados en EPOC... 62 ANEXO III. Bases xánticas indicadas en EPOC... 63 ANEXO IV. Corticoides por inhalación indicados en EPOC... 64 ANEXO V. Clasificación de niveles de evidencia utilizados por la guía GOLD.... 65 6

epoc 27/4/07 10:51 Página 7 RESUMEN La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por un declive progresivo y fundamentalmente no reversible de la función pulmonar acompañado de inflamación pulmonar y repercusión sistémica. La EPOC se encuentra relacionada fundamentalmente con la exposición al humo de cigarrillos por lo que el abandono del hábito tabáquico es un elemento esencial en su tratamiento. La elevada prevalencia de la EPOC y su creciente tasa de mortalidad la configuran como una patología de especial importancia sociosanitaria y económica. La terapéutica farmacológica actual de la EPOC se fundamenta principalmente en el uso de fármacos broncodilatadores de larga duración de acción como los ß2-agonistas (formoterol y salmeterol) y anticolinérgicos (tiotropio) administrados por vía inhalatoria, pudiendo también considerarse el uso de teofilina retard por vía oral. La utilización de esteroides inhalados en combinación con ß2-agonistas de larga acción es también relevante, así como la posible utilización de antioxidantes (acetilcisteína). Sin embargo, ninguno de los fármacos actualmente utilizados ha demostrado su capacidad para modificar favorablemente el deterioro inexorable de la función pulmonar y del estado general del paciente, razón por la que constituye un área de especial interés en la investigación de nuevos fármacos, entre los que destacan los inhibidores selectivos de fosfodiesterasa-4, como roflumilast, fármaco del que se están haciendo ensayos clínicos en fase III. La administración sistémica requiere altas dosis que afectan a todo el sistema; la administración local de un fármaco, en este caso por vía inhalada, consigue con menores dosis una mayor concentración de fármaco en los órganos diana, pero menores o nulas concentraciones sistémicas, y menos efectos secundarios. Cuatro son los tipos fundamentales de dispositivos que se utilizan para la administración de tratamientos por vía inhalatoria: nebulizadores, cartuchos presurizados de dosis controlada, dispositivos espaciadores e inhaladores de polvo seco. Distintos estudios en asma y EPOC, han demostrado que al menos la mitad de los pacientes toman menos del 75 % de la medicación inhalada prescrita. 7

epoc 27/4/07 10:51 Página 8 1. INTRODUCCIÓN El término enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) fue acuñado para designar un espacio común correspondiente a diversas patologías respiratorias crónicas, caracterizado por una disminución progresiva y fundamentalmente no reversible del flujo aéreo, y que se diferencia claramente de la patología asmática, como podemos observar en la tabla 1. Marcadores diagnósticos Edad Historia de consumo de tabaco Presencia de disnea Tipo de tos Espirometría Variación diaria en el flujo espiratorio máximo Respuesta a la administración de corticosteroides Eosinofilia EPOC Pacientes de más de 40 años. Antecedente casi obligado de tabaquismo.también en ex-fumadores. Falta de aliento en tareas ordinarias cotidianas, y sobre todo si se realiza ejercicio físico. Tos productiva (con hipersecreción de moco), sobre todo matutina. Relación VEMS/CVF 70 %. Escasa variación. Inconstante (respuesta favorable en < 20 % de los pacientes). No es característica. Hiperinsuflación. Asma Típica en la infancia. No existe una correlación directa entre consumo de tabaco y asma Sólo en los ataques episódicos, tras exposición a alergenos, irritantes o por ejercicio físico. Tos nocturna y no productiva. Relación VEMS/CVF baja sólo durante los ataques. Variabilidad entre días consecutivos y depresión matutina (morning dip) característica. Mejoría evidente (excepto pequeño grupo de asmáticos resistentes a esteroides). Muy probable. Hiperinsuflación sólo durante crisis asmáticas. Tabla 1. Principales aspectos diferenciales entre asma y EPOC (American Thoracic Society, 1995) Esta situación clínica común, denominada EPOC, incluye patologías tan diversas como la bronquitis crónica o el enfisema, entre otras. La definición de bronquitis crónica es puramente clínica y consiste en la presencia de tos y expectoración durante más de tres meses al año, al menos dos años consecutivos, en pacientes en los que se ha excluido otras causas de tos productiva. El enfisema es un concepto anatomopatológico indicativo de destrucción de pared alveolar y agrandamiento anormal de los espacios aéreos distales a los bronquiolos terminales, sin fibrosis pulmonar evidente. 8

epoc 27/4/07 10:51 Página 9 2. ESPIROMETRÍA Para establecer el diagnostico de la EPOC es indispensable establecer una exploración funcional (espirometría) que ponga de manifiesto que en estos pacientes existe una limitación crónica al flujo aéreo. El término espirometría procede del griego spiros (soplar, respirar) y metrón (medida). Es la más antigua de las maniobras exploratorias de la función respiratoria. Con ella se registra y mide la cantidad de aire que entra y sale, tanto en régimen de respiración normal como cuando ésta es forzada, en la inspiración y espiración. Esta prueba de función pulmonar se realiza con el espirómetro o neumotacógrafo. La espirometría puede ser simple o forzada. En la simple se pide al paciente que, después de una inspiración máxima, expulse todo el volumen de aire que sea capaz utilizando todo el tiempo que necesite. De esta forma se obtiene la capacidad vital. La espirometría forzada consiste en solicitar a la persona que, tras una inspiración máxima, expulse todo el aire que contengan sus pulmones en el menor tiempo posible, obteniéndose la capacidad vital forzada. Esta técnica proporciona información de mayor relevancia clínica ya que permite establecer una posible alteración ventilatoria y tipificarla. Está indicada realizarla en la detención y evaluación de cualquier disfunción pulmonar, en el control evolutivo de la misma, para monitorizar el tratamiento, como evaluación preoperatoria, en la valoración de incapacidad laboral, en estudios de hiperreactividad bronquial, en la identificación del fumador de alto riesgo y en la detección y localización de estenosis de vías aéreas superiores. El paciente debe sentarse en una silla en la postura correcta, verticalmente y con los pies firmemente asentados sobre el suelo. Se le hace respirar a través de la boquilla del espirómetro, manteniendo bien cerrados los labios alrededor de la misma. El paciente debe llevar unas pinzas nasales para que el aire no se coja ni se escape por la nariz. Se deben realizar al menos tres maniobras que sean reproducibles (con valores muy similares) y la mejor de las tres es la que se considera en la evaluación del paciente. Los datos que se obtienen son comparados con valores de personas sanas de su mismo sexo, edad, peso, y talla (valores teóricos). Los parámetros más utilizados de una espirometría simple, tal y como se pueden apreciar en la imagen 1, son: Volumen de ventilación pulmonar (VVP). Es el volumen de aire inspirado o espirado con cada respiración normal.tiene un valor de unos 500 ml en un adulto normal. Volumen de reserva inspiratoria (VRI). Es el volumen extra que puede inspirar una persona de forma forzada, sobre el volumen de ventilación pulmonar.tiene un valor de unos 3000 ml. Volumen de reserva espiratoria (VRE). Es la cantidad máxima de aire que puede ser espirada en una espiración forzada después del final de una espiración normal. Es de aproximadamente 1100 ml. Volumen residual (VR). Es el volumen de aire que queda en los pulmones al término de una espiración forzada. Normalmente es alrededor de 1200 ml. Para determinarlo, no se puede hacer con una espiro- 9

epoc 27/4/07 10:51 Página 10 Imagen 1. Principales parámetros de la espirometría simple metría, sino que habría que utilizar la técnica de dilución de gases o la plestimografia corporal. Capacidad vital (CV). Es la máxima cantidad de aire que se puede expulsar del pulmón después de realizar una inspiración forzada. Equivale a la suma del volumen de ventilación pulmonar, del volumen de reserva inspiratoria y del volumen de reserva espiratoria. Suele tener un valor 4600 ml. Capacidad pulmonar total (CPT). Es el volumen de aire que hay en el pulmón tras realizar una inspiración forzada. Corresponde a la suma de los cuatro volúmenes, y tiene un valor de unos 5800 ml. En la espirometría forzada son: Capacidad vital forzada (FVC; se expresa en mililitros). Es el volumen total de aire que expulsa el paciente de manera forzada tras una inspiración máxima. Volumen máximo espirado en el primer segundo (VEMS o FEV1; expresado en mililitros). Es el volumen de aire que se expulsa en el primer segundo de una espiración forzada. Relación VEMS/FVC. Indica el porcentaje del volumen total espirado de manera forzada que lo hace en el primer segundo. Su valor normal es mayor del 70-75 %. En función de este cociente VEMS/FVC, podemos establecer diferentes grados de EPOC: - Leve a moderada. Relación VEMS/FVC entre 50 y 70 %. - Grave. Relación VEMS/FVS menor del 50 %. Flujo espiratorio máximo entre el 25 y el 75 % (FEM 25-75 %): Expresa la relación entre el volumen espirado entre el 25 y el 75 % de la FVC y el tiempo que se tarda en hacerlo. Su alteración suele expresar patología de las pequeñas vías aéreas. 10

epoc 27/4/07 10:51 Página 11 3. EPIDEMIOLOGÍA Desde el punto de vista epidemiológico, el conocimiento de la prevalencia e incidencia de la EPOC en nuestro medio es aún incompleto. La prevalencia real de EPOC en España, en el grupo etario de 40-69 años, es del 11 %, similar en líneas generales a la prevalencia encontrada en otros países europeos y en los Estados Unidos. Esto significa que en nuestro país, la EPOC puede estar afectando a alrededor de un millón y medio de personas, unos 20 millones en la Unión Europea, y cerca de 600 millones de pacientes en el mundo. Existe una tendencia alcista evidente en su prevalencia, y también en las tasas de morbimortalidad. La prevalencia es mayor en varones y aumenta con la edad, pero este hecho se relaciona con el tabaquismo y la exposición laboral, por lo que cabe esperar una incidencia creciente en mujeres en las próximas décadas. En España, la EPOC representa la cuarta causa de mortalidad, con una tasa global de 33/100.000 habitantes, que aumenta a 176/100.000 habitantes en población de más de 75 años. Se ha calculado que la EPOC es responsable de más de 2,2 millones de muertes anuales.algunos estudios señalan que la EPOC pasará a ser la tercera causa de mortalidad para el 2020. Aunque es difícil estimar los costes derivados de su atención, en España se ha calculado un coste sanitario medio directo generado por paciente de alrededor de 1.800 anuales, lo que representa un total en el entorno de 500 millones de al año, ocasionados en su mayor parte por los costes hospitalarios y farmacéuticos. No deben infravalorarse los costes indirectos derivados de la pérdida de días de trabajo, las incapacidades laborales definitivas, y las limitaciones de la calidad y esperanza de vida de estos pacientes A la luz de estos preocupantes datos, la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) declaró el año 2002 como Año EPOC conscientes de la aún preocupante falta de visibilidad social de esta enfermedad, y el 16 de noviembre ha sido declarado día mundial de la EPOC. 4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA EPOC El proceso comienza habitualmente a los 50 años, manifestando tos productiva. La disnea al esfuerzo no suele aparecer hasta los 60-70 años de la vida. Los pacientes que tienen EPOC suelen tener una historia de consumo de tabaco de al menos 20 cigarrillos/día durante 20 años o más. a) Tos y expectoración. La tos crónica se agrava por las mañanas. El paciente está acostumbrado a ella y no le da importancia al síntoma. La expectoración no es muy cuantiosa (< 60 ml/día), salvo durante las infecciones bronquiales. Cuando existe una reagudización se produce un incremento notable de la expectoración e incluso se asocia con la aparición transitoria de disnea. b) Disnea. Sensación subjetiva del paciente de que respirar exige un sobreesfuerzo. Es el motivo de consulta más frecuente, hasta en un 70 % de los pacientes. Suele aparecer a los 10-20 años del inicio de la expectoración crónica. Es progresiva, limitando las actividades del paciente, empeorando su calidad 11

epoc 27/4/07 10:51 Página 12 de vida y llegando a ser incapacitante cuando la enfermedad está avanzada. Es importante cuantificar la disnea, ya que va a ser el reflejo de la limitación de la actividad del paciente, y servirá de referencia al instaurar un tratamiento determinado. Existen varias escalas de cuantificación, siendo la escala clínica la más utilizada. Esta consta de los siguientes grados según su aparición: - Grado 0. El paciente no presenta dificultad para respirar. - Grado 1. El paciente describe dificultad para respirar al subir una cuesta o dos pisos. - Grado 2. El paciente describe dificultad para respirar al subir un piso o caminar más lentamente que las personas de su edad, o también si al caminar a su propio paso por terreno llano debe parar a tomar aire. - Grado 3. El paciente debe parar a tomar aire después de caminar 100 metros o después de unos minutos de andar en terreno llano. - Grado 4. El paciente describe dificultad para respirar en reposo, para salir de casa o para vestirse. c) Dolor torácico y fiebre. Son síntomas poco habituales en la EPOC, salvo que exista otro problema asociado (neumonía, neumotórax, etc.). d) Cefalea. Suele aparecer secundariamente a la hipercapnia (aumento de la presión parcial de CO2 en sangre arterial por encima de 46 mmhg), por la hipoventilación con retención de CO2, en la etapa terminal de la enfermedad. Suele ser de predominio matutino, al empeorar la ventilación durante la noche y mejorar por el día. e) Pérdida de peso. Aparece en los estados avanzados de la enfermedad, presentándola un 25 % de los pacientes estables. f) Hemoptisis. Es la presencia de sangre en el esputo. Se debe a erosiones de la mucosa durante las infecciones o a la coexistencia de bronquiectasias, consistentes en una deformación patológica e irreversible de un bronquio que hace que el parénquima pulmonar ventilado por él deje de recibir oxígeno. En cualquier caso, y debido a que el tabaco está implicado en la enfermedad, no se debe olvidar la posibilidad de una neoplasia subyacente. g) Alteraciones durante el sueño. Puede haber una coexistencia de la EPOC con el síndrome de apnea obstructiva del sueño. Se debe realizar un estudio de polisomnografía ante síntomas como la hipersomnolencia, pausas de apnea, ronquidos y aumento de peso. Cuando se produce una exacerbación (empeoramiento agudo y sostenido de la limitación del flujo aéreo del paciente con aparición o aumento de la disnea, que excede las fluctuaciones diarias de la etapa estable y que exige cambios en la terapia usual), los síntomas más frecuentes son el aumento del volumen y purulencia del esputo, aumento de la disnea, aparición y aumento de sibilancias, sensación de tirantez torácica y, en situaciones avanzadas, hipoxia con cianosis. 12

epoc 27/4/07 10:51 Página 13 5. ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA Desde el punto de vista funcional, la EPOC se define por un aumento de la resistencia al flujo aéreo al que contribuyen: a) la disminución de la luz bronquial por el engrosamiento de la pared y la hipersecreción de mucinas; b) la contracción de la musculatura lisa de las vías aéreas; c) la pérdida de elasticidad del parénquima pulmonar. Prácticamente todos los casos de EPOC están asociados al consumo de tabaco, si bien sólo el 15-20 % de los fumadores desarrollan esta patología, debido a diferencias en susceptibilidad de naturaleza aún desconocida, aunque se piensa que tienen una base genética. Desde los estudios epidemiológicos realizados en la década de los 60, se conoce que el VEMS se va reduciendo progresivamente en función del número de paquetes de tabaco consumidos por año. El declive de la función pulmonar depende de cuánto se fuma y durante cuánto tiempo.aunque el consumo de puros y tabaco de pipa también se ha asociado con la aparición de EPOC, la evidencia a favor de su asociación es menos fuerte, quizá por la menor dosis de humo de tabaco inhalada, asociada a estas formas de fumar. La exposición pasiva al humo del tabaco en fetos o en la infancia empeora la tasa de crecimiento pulmonar y la función pulmonar post-natal. Aunque no se ha podido establecer de forma inequívoca la relación entre el fumador pasivo y la EPOC, es evidente la conveniencia de mantener la política de espacios libres de humo. Se considera plausible que el proceso de deterioro se inicia por el daño causado por las sustancias oxidantes presentes en el humo del tabaco. Este estrés oxidativo actúa como estímulo pro-inflamatorio que genera la migración de neutrófilos, la producción de citoquinas, la oxidación de los lípidos y la inactivación de las antiproteasas. En suma, se instaura una inflamación aguda que lentamente induce un círculo vicioso que conduce a la inflamación crónica con hipertrofia/hiperplasia de músculo liso, acúmulo de neutrófilos, macrófagos y linfocitos T (especialmente CD8+), fibrosis de la pared de las vías aéreas, y destrucción de tabiques alveolares (enfisema centrolobulillar) (Imagen 2). En situaciones de normalidad las defensas antioxidantes endógenas neutralizan el estrés oxidativo y no se produce la inflamación; sin embargo cuando existe un desequilibrio entre el estrés oxidativo celular y las defensas antioxidantes endógenas se producirá el proceso inflamatorio que tendrá como punto final la EPOC. 13

epoc 27/4/07 10:51 Página 14 Imagen 2. Evolución fisiopatológica de la EPOC Debemos mencionar que el proceso inflamatorio instaurado por el humo del tabaco, puede afectar también al territorio vascular, desarrollándose hipertensión pulmonar (HTP) aumento de la presión sanguínea dentro de las arterias pulmonares. Aunque tradicionalmente se atribuía a la vasoconstricción inducida por la hipoxemia el mecanismo patogénico fundamental, hoy en día se sabe que otros mecanismos influyen de forma importante y más precoz en el desarrollo de HTP. Entre estos mecanismos destacamos: a) Infiltrado inflamatorio con linfocitos CD8+ a nivel de la capa adventicia de las arterias pulmonares musculares, que se da en pacientes con EPOC y en fumadores, y que va paralela al infiltrado de estas células a nivel de la vía aérea pequeña, confiriéndoles probablemente un papel básico tanto en el desarrollo de obstrucción al flujo aéreo como al de HTP. b) Disfunción endotelial, que afecta tanto a pacientes sin hipoxemia como a aquellos con hipoxemia, y que se caracteriza por una respuesta menor a los vasodilatadores endotelio-no-dependientes (acetilcolina y adenosina) y no a los endotelio independientes (nitroprusiato). c) Remodelado de las arterias pulmonares, que también tiene lugar en pacientes sin hipoxemia y que consiste en un engrosamiento de la capa íntima muscular de las arterias pulmonares, que reduce el tamaño de su luz. En estadios avanzados de la EPOC se puede producir cor pulmonale crónico (fracaso ventricular derecho a consecuencia de la hipertensión pulmonar). Finalmente, cada vez se concede mayor importancia a la repercusión sistémica de la EPOC, que en consecuencia no debiera considerarse como una enfermedad exclusivamente pulmonar, sino que en realidad afecta a todo el organismo, con aparición en sangre de marcadores de inflamación [como factor de necrosis tumoral-α (TNF-α); reactantes de fase aguda como proteína C reactiva; marcadores de activación de neutrófilos y linfocitos; marcadores de estrés oxidativo], alteraciones nutricionales, disfunción muscular esquelética, y pérdida progresiva de peso corporal que limitan el ejercicio físico y ensombrecen el pronóstico vital de esta patología. 14

epoc 27/4/07 10:51 Página 15 Otros factores de riesgo son: a) Factores genéticos. El mejor caracterizado es el déficit de æ1-antitripsina, pero existen otros cambios genéticos contribuyentes aún mal caracterizados. De hecho, algunos estudios sugieren que la EPOC podría ser una enfermedad de naturaleza autoinmune. b) Contaminación atmosférica (monóxido de carbono, óxidos de azufre, ozono, dióxido de nitrógeno). En general los procesos de combustión industrial y los motores de los automóviles, especialmente los diesel, producen partículas de pequeño tamaño (menos de 10 μm), denominadas PM10, que pueden aumentar los síntomas de EPOC. c) Exposición laboral a determinados agentes pulverulentos. Puede tener cierta influencia en la génesis de la EPOC, aunque mucho menor que el tabaco. El cadmio y los minerales pueden dar lugar a un enfisema. Las personas con silicosis, y en menor grado las expuestas al polvo de sílice, tienen una incidencia mayor de bronquitis crónica y enfisema. d) Antecedentes de neumopatías pediátricas o hiperreactividad bronquial. e) Existencia del estrés oxidativo. Esta situación aparece cuando se producen más especies de oxigeno reactivo (ROS) que mecanismos de defensa antioxidante, lo que provoca efectos perjudiciales, como lesión en lípidos, proteínas y ácido desoxirribonucleico (ADN). Las células inflamatorias y estructurales que se activan en las vías respiratorias de los pacientes con EPOC producen gran cantidad de ROS, se generan aniones superóxido (O2 ), que se convierte en peróxido de hidrogeno (H2O2) mediante dismutasas de superóxido. Después el H2O2 se transforma en agua por la catalasa. Existen otras especias reactivas como el radical hidroxilo (OH ), formado por la reacción del H2O2 y el O2 y el peroxinitrito generado por la combinación de NO y el O2. En condiciones no patológicas, existe un equilibrio entre la producción normal de sustancias oxidantes y los varios mecanismos antioxidantes que existen en el tracto respiratorio, como son catalasa, superóxido dismutasa (SOD) y glutatión. Cuando se origina un desequilibrio entre factores oxidantes y antioxidantes se produce un estrés oxidativo, responsable íntimo de la EPOC. 6. LA INFLAMACIÓN COMO CLAVE PARA LA EPOC La EPOC es una enfermedad inflamatoria compleja que implica diversos tipos de células y mediadores inflamatorios múltiples. El análisis del perfil celular en los alvéolos y las vías respiratorias pequeñas muestra un aumento de todos los tipos celulares: a) Neutrófilos. Se encuentran más neutrófilos activados en el esputo y líquido del lavado bronquioalveolar (LAB) de pacientes con EPOC, aunque sólo se producen unos aumentos relativamente leves en las vías respiratorias o en el parénquima pulmonar. Los neutrófilos secretan proteasas de serina, entre ellas elastasa de neutrófilo, catepsina G y proteinasa 3, así como metaloproteinasa de matriz (MMP- 8 y MMP-9), las cuales podrían contribuir en la destrucción alveolar. Estas proteasas también son potentes estimulantes de la formación de moco. 15

epoc 27/4/07 10:51 Página 16 Todavía no está claro el papel de los neutrófilos en la EPOC. Existe una correlación entre el número de neutrófilos circulantes y la disminución del VEMS. El número de neutrófilos en las biopsias bronquiales y el esputo inducido se correlaciona con la gravedad de la EPOC y con el índice de disminución de la función pulmonar. El tabaquismo tiene un efecto estimulante directo en la producción de granulocitos y su liberación de la medula ósea, y también sobre la retención de neutrófilos en el pulmón. b) Macrófagos. Parece ser que los macrófagos tienen una función central en la fisiopatología de la EPOC y pueden explicar la mayoría de las características conocidas de la enfermedad, siendo las células más características de la enfermedad.así, se activan con el extracto de humo del tabaco y secretan muchas proteínas inflamatorias que podrían dirigir el proceso inflamatorio, como la interleucina 8 (IL-8) y el leucotrieno B4 (LTB4). Se produce un aumento notable (5 a 10 veces) del número de macrófagos en las vías respiratorias, parénquima pulmonar, lavado broncoalveolar (LBA) y esputo de pacientes con EPOC. Este aumento de macrófagos en la EPOC se podría deber al aumento del reclutamiento de monocitos, pero también a un aumento de la proliferación y prolongación de la supervivencia de los macrófagos en los pulmones. c) Linfocitos T. Se produce un aumento del número total de linfocitos T en el parénquima pulmonar, vías respiratorias periféricas y centrales de pacientes de EPOC, con un aumento mayor de células CD8+ en comparación con CD4+. d) Eosinófilos. Se desconoce la función de los eosinófilos en la EPOC. Existen algunas evidencias experimentales que hablan del aumento del número de eosinófilos inactivos en las vías respiratorias, pero otras indican que no han hallado aumento del número de eosinófilos en pacientes con EPOC en las biopsias, LBA o esputo inducido. e) Células dendríticas. La vías respiratorias y el parénquima pulmonar contiene una red rica de células dendríticas que se localizan cerca de la superficie, por lo que tienen una ubicación ideal para señalar la entrada, por vía inhalatoria, de sustancias extrañas al organismo. Las células dendríticas pueden activar otras células inflamatorias e inmunes, entre ellas macrófagos, neutrófilos, linfocitos T y B. f) Células epiteliales. Son una fuente importante de mediadores inflamatorios y proteasas de la EPOC. Se activan con el humo del tabaco para producir TNF-æ, IL-1ß, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) e IL-8. Las células epiteliales de las vías respiratorias podrían ser una fuente importante de factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß), que después provocará la fibrosis. Las células epiteliales también son importantes en la defensa de las vías respiratorias.así, el moco que las células caliciformes producen atrapa a las bacterias y partículas que se inhalan. Después secretan péptidos catiónicos con efectos antimicrobianos, productos antioxidantes, inmunoglobulina A, y por lo tanto, participan en la inmunidad adaptativa. Es posible que el humo del tabaco y otros agentes nocivos alteren estas respuestas inmunes y adaptativas del epitelio, por lo que se aumentaría la susceptibilidad a sufrir una infección. 16

epoc 27/4/07 10:51 Página 17 7. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS Una vez establecido el diagnóstico de EPOC, el relativo éxito terapéutico esperable dependerá en buena medida de la comprensión y participación activa del paciente. Como en otras patologías, las metas terapéuticas pueden considerarse desde una doble óptica: el alivio sintomático y la modificación de la historia natural de la enfermedad. Esto último implica interferir el deterioro progresivo e inexorable de la función pulmonar y reducir o prevenir las exacerbaciones periódicas. Al igual también que para otras patologías, el primer objetivo ha demostrado ser más fácilmente alcanzable que el segundo, mediante el uso de medicamentos. La terapéutica de la EPOC es a la vez compleja y está sometida a un intenso debate. Es difícil encontrar pautas fijas, establecidas y aceptadas por todos. En la presente revisión nos hemos basado, principalmente, en las establecidas por la American Thoracic Society, la European Respiratory Society, la guía GOLD y la guía de la SEPAR, y las aportaciones de otras sociedades científicas y autores recogidos en la bibliografía. 7.1. Supresión del hábito tabáquico Esta es la mayor prioridad en el cuidado del paciente EPOC y supone la terapéutica más importante en todos los estadios y grados evolutivos de la enfermedad, siendo la única medida que se ha demostrado útil para frenar la enfermedad y, junto con la oxigenoterapia crónica domiciliaria, en los casos de estar indicada, capaz de mejorar la supervivencia. Antes de elegir un tratamiento para la deshabituación tabáquica se deben tener en cuenta una serie de variables dependientes del sujeto, del ambiente y del tipo de tratamiento. Estas incluyen aspectos sociodemográficos, psicológicos, patológicos y grado de dependencia. El momento para iniciar la deshabituación tiene que coincidir con una cierta estabilidad laboral y familiar, además de existir una importante motivación para dejar el hábito. Los pacientes con EPOC severo tienen sólo un tercio de posibilidades de éxito comparados con los leves y moderados. Dada la intensa dependencia creada por la nicotina, dejar de fumar puede resultar, como es bien sabido, una tarea nada fácil, en la que la constante ayuda y motivación por parte del profesional sanitario es imprescindible.además de los aspectos psicológicos y conductuales de esta terapéutica, puede requerirse el aporte de nicotina (oral mediante chicles o transdérmica por parches) para reducir los síntomas de abstinencia. Aunque se realiza una reducción progresiva del aporte inicial de nicotina (aporte que dependerá del consumo previo de cigarrillos por el paciente), esta terapéutica no está exenta de efectos adversos frecuentes y moderadamente importantes. En síntesis, se considera que el consejo médico o farmacéutico es el tratamiento más coste-efectivo para el abandono del hábito tabáquico, pero la implementación de programas de deshabituación con tratamientos farmacológicos dobla el porcentaje de éxitos comparado con placebo (nivel de evidencia A; véase 17

epoc 27/4/07 10:51 Página 18 Anexo V). Como en otras toxicomanías, la deshabituación completa es posible pero la recidiva no es inusual. Es importante que el profesional sanitario transmita al paciente que la condición de ex-fumador es la única aproximación terapéutica para la que se ha demostrado inequívocamente un frenado en la velocidad de caída anual del VEMS, es decir un cambio positivo en la progresión de la enfermedad, y por tanto en su supervivencia. 7.1.1. Tipos de terapias utilizadas en el abandono del hábito tabáquico a) Terapias psicológicas. El tabaquismo no sólo es una drogodependencia causante de adicción física por la nicotina, sino que también es capaz de generar otras dependencias psíquicas, sociales y conductuales.así, un fumador de 20 cigarrillos diarios que lleve 15 años fumando, ha realizado el gesto de encender un cigarrillo unas 300.000 veces y ha realizado una inhalación de humo de tabaco casi un millón de veces. b) Terapia sustitutiva con nicotina (TSN). Se define la TSN como la administración de nicotina a todo fumador que quiere dejar de serlo por una vía distinta a la del consumo del cigarrillo, y en una cantidad suficiente para disminuirle el padecimiento de los síntomas del síndrome de abstinencia, pero insuficiente, por regla general, para causarle dependencia. Entre un 25-45 % de los pacientes sometidos a este tratamiento consigue abandonar el consumo del tabaco. Imagen 3. Curvas concentración plasmática/tiempo de la nicotina con distintas formas de administración La TSN proporciona dosis bajas de nicotina en sangre, pero evita el pico alto y rápido de nicotinemia que se obtiene con el cigarrillo (Imagen 3). Las formas de administración de TSN así como los efectos secundarios más frecuentes y las contraindicaciones se observan en la tabla 2. 18

epoc 27/4/07 10:51 Página 19 Características de las formas de administración Efectos secundarios Contraindicaciones específicas Chicle Masticación. Liberación de nicotina. Absorción. Aumento nicotinemia Molestias dentarias. Úlceras orales y linguales. Hipo. Epigastralgia. Náuseas. Mal sabor de boca. Problemas dentarios. Inflamación orofaríngea. Infarto de miocardio reciente. Arritmias cardiacas severas. Angina inestable. Embarazo. Lactancia. Ulcus duodenal activo. Enfermedades mentales graves. Otras drogodependencias. Parche Colocación en la piel sin vello, durante 16 o 24 horas. Picor, eritema, exantema. Cefalea, mareos. Mialgia. Dispepsia. Enfermedades dermatológicas. Tabla 2. Sistemas de administración de terapia sustitutiva con nicotina c) Terapias no nicotínicas: bupropión y vareniclina. El bupropión (Quomem, Zyntabac ) es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina y noradrenalina, con efectos mínimos sobre la recaptación de serotonina, cuya administración ha demostrado ser capaz de reducir la dependencia tabáquica en pacientes que deseen dejar el hábito. Su acción se desarrolla a partir del metabolito activo, el hidroxi-bupropión. El tratamiento se empieza una semana antes del día elegido para dejar de fumar y durante esa semana se compagina el tratamiento oral con el tabaco. La dosis habitual es 150 mg una vez al día por la mañana, durante los primeros seis días, y posteriormente 150 mg dos veces al día. Es importante que la ingesta de la segunda toma se realice a las 8 horas de la primera, que siempre debe ser por la mañana, para así evitar uno de los efectos secundarios más importantes con esta medicación, que es el insomnio. La sequedad de boca es otro efecto secundario común. Contraindica la terapia con bupropión la existencia de antecedentes psiquiátricos, crisis comiciales y enfermedad hepática severa. Estudios sobre los receptores sobre los que actúa la nicotina han motivado la reciente comercialización de un nuevo agonista parcial de nicotina, dirigido al receptor colinérgico nicotínico, la vareniclina (Champix ). Este fármaco ha mostrado efectos prometedores en los ensayos clínicos efectuados. La vareniclina se administra a dosis de 0,5 mg/24 horas en los días 1-3 del tratamiento; en los días 4-7 se administran 0,5 mg/12 horas, y finalmente, a partir del día 8 se administra 1 mg/24 horas en dosis única. La duración del tratamiento es de 12 semanas, y si no se ha conseguido dejar el hábito, se puede prolongar otras 12 semanas adicionales. Hoy día, se encuentran en desarrollo diversas nuevas clases de fármacos no nicotínicos para el abandono del tabaquismo, basados en la alteración de los sistemas de neurotransmisores en el núcleo accumbens, una estructura del SNC que participa en la recompensa. Estos fármacos incluyen los 19

epoc 27/4/07 10:51 Página 20 antagonistas del glutamato, de los receptores D3 de la dopamina, de los receptores cannabinoides CB1, el ácido gamma-aminobutírico (GABAB) y los agonistas del factor liberador de la corticotropina. Estos fármacos se han examinado en diversos modelos animales, pero sus efectos no suelen persistir tras el período de administración, de modo que no tienen buenas perspectivas de eficacia a largo plazo. En la actualidad el antagonista CB1 rimonabant se encuentra en ensayos de fase III para el abandono del tabaquismo. Otra estrategia que puede conferir beneficios a más largo plazo es el desarrollo de una vacuna contra la nicotina. La vacuna se diseña para estimular la producción de anticuerpos que se unan a la nicotina de modo que no pueda penetrar en el cerebro. En la actualidad están en curso ensayos clínicos con una vacuna conjugada de la nicotina (nicvax). 7.2. Posibilidades farmacológicas Desde el punto de vista de la obstrucción del flujo aéreo, los objetivos del tratamiento farmacológico serán: a) disminuir el componente broncoconstrictor; b) disminuir la inflamación de vías aéreas; c) facilitar la expectoración. Estos objetivos se corresponden con tres categorías farmacológicas: broncodilatadores, antiinflamatorios, y mucolíticos. En esta revisión abordaremos exclusivamente los aspectos relativos a la utilización de estos grupos farmacológicos en la EPOC. En términos generales, y antes de comenzar a tratar cada grupo, convendría decir que el uso de broncodilatadores, antiinflamatorios y mucolíticos en el tratamiento de la EPOC sigue siendo debatido, quizá no tanto desde el punto de vista del alivio sintomático (prevenir y controlar los síntomas, reducir la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, mejorar el estado de salud y la tolerancia al ejercicio) que no se discute, pero sí respecto a su eficacia real para mejorar la progresión (historia natural) de la enfermedad. 7.2.1. Broncodilatadores Como es bien sabido, la broncodilatación puede obtenerse a través de tres mecanismos de acción distintos: a) estímulo de los adrenoceptores ß2 presentes en el músculo liso de las vías aéreas, como por ejemplo salmeterol; b) bloqueo de los receptores muscarínicos M3 presentes en músculo liso de vías aéreas, como el tiotropio; c) inhibición de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos, como la teofilina. 20