XII Simposio. Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS. Valencia 26-27 Noviembre 2004. Ponencias

XII Simposio Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS Valencia 26-27 Noviembre 2004 Ponencias Organizado por Auspiciado por: Grupo Español de Tratamiento de los Tumores Digestivos Declarado de Interés Sanitario por el Ministerio de Sanidad y Consumo SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ONCOLOGÍA MÉDICA EUROPEAN SOCIETY OF MEDICAL ONCOLOGY FEDERACIÓN DE SOCIEDADES ESPAÑOLAS DE ONCOLOGÍA

XII Simposio Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS Índice de Ponencias Adjuvant treatment of colorectal cancer: historic perspective J. Wils Laurentis Hospital. Roermond, The Netherlands. Tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio II J. Sastre Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid. España. Pag. 2 4 El tratamiento quimioterápico del cáncer gástrico avanzado F. Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander. España. Angiogenesis Inhibitors H.M. Pinedo VU Medish Centrum, Amsterdam. The Netherlands. Pag. 22 27 Factores pronósticos y predictivos en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon A. Abad Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona. España 8 Cox-2 inhibitors in prevention and treatment of gastrointestinal malignancies DJ Richel Academic Medical Center, Amsterdam. The Netherlands. 29 Results of Mosaic Trial A. De Gramont Hôpital St-Antoine, Paris. France. Perspectivas futuras en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon E. Díaz-Rubio Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid. España. MRI staging of rectal cancer G. Brown The Royal Marsden Hospital, Surrey. United Kingdom. Role of the pathologist in the rectal cancer multidisciplinary team P. Quirke University of Leeds University, United Kingdom. Quality control in the surgery for rectal cancer I. Daniels Pelican Cancer Foundation, Basingstoke, Hampshire. United Kingdom. El papel de la quimioterapia en el tratamiento multidisciplinario del cáncer de recto. A. Cervantes Hospital Clínico Universitario, Valencia. España. 9 10 13 15 16 17 Treatments directed to the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) in advanced colon cancer J. M. Tabernero Hospital Universitari Vall d Hebrón, Barcelona. Spain. Prognostic factors in advanced colorectal cancer B. Glimelius, University Hospital, Uppsala. Sweden. Current strategy in the treatment of advanced colorectal cancer A. De Gramont Hôpital St-Antoine, Paris. France. Predictive Markers in Colorectal Cancers: Pharmacogenomics and Treatment Selection H. J. Lenz Norris Comprehensive Cancer Center, Los Ángeles. United States. How to choose and integrate new knowledges in the global strategies of treatment for advanced colorectal cancer A. Sobrero Ospedale S. Martino, Genova. Italy. 30 35 36 38 40 Quality control in the surgery for gastric cancer H. Bonenkamp University Medical Center, Leiden. The Netherlands. 20 Adjuvant and neoadjuvant treatment of localised gastric cancer G. Chong The Royal Marsden Hospital, Surrey. United Kingdom. 21 1

Ponencias Adjuvant treatment of colorectal cancer: historic perspective The past is not dead, it is not even past Introduction Colorectal cancer is a leading cause of morbidity and mortality, with approximately 200,000 new cases and 80,000 related deaths in Western Europe each year. Adjuvant treatment of colorectal cancer is now widely accepted and can reduce absolute mortality with approximately 10 %. This can be considered as one of the major achievements in oncology from the past decade [1]. Although results from the recent past have provided a strong basis for adjuvant chemotherapy, current regimens will probably change considerably in the near future. Adjuvant treatment of colon cancer Large Cooperative Group trials conducted in the US were the first to demonstrate a significant benefit for adjuvant chemotherapy in colon cancer [2-4]. 5-FU + levamisole for 12 months was the first regimen to show effectiveness. As a result from different subsequent trials conducted in the US as well as in Europe [7-10], levamisole was substituted by leucovorin and treatment duration reduced to 6 months. Results from two large-scale USA studies (Intergroup 0089 and NSABP C-04) and the QUASAR trial from UK provided additional evidence that 5-FU plus LV in a weekly or monthly schedule for 6 months is effective. Until recently this regimen has been the most widely accepted standard treatment in stage III colon cancer[11-14]. There is no longer a role for the use of levamisole with 5-FU. In stage II colon cancer, adjuvant treatment is controversial and not generally accepted. Available data do not show a worthwile clinical benefit and further research is needed [15-17]. Portal-vein infusion (PVI) of cytotoxic drugs has been another method of adjuvant treatment that was popularized at the University of Liverpool,UK. However, results of different randomized studies that attempted to confirm the initial positive data were inconsistent. Two large studies, one from the EORTC and one from the UK (Adjuvant X-ray and Infusion Study) did not show a benefit from intraportal infusion versus observation [18,19].This treatment method is now abandoned. Because adjuvant trials consume a considerable amount of time and need large numbers of patients, international cooperation is mandatory and therefore the PETACC structure was conceived [20]. Within this consortium three large trials have been conducted and one has recently started. Adjuvant treatment of rectal cancer Although one large trial has demonstrated that adjuvant chemotherapy increases survival compared with surgery alone (21), chemo-irradiation is generally accepted to be a more optimal modality because of the decrease in local recurrence rate. 5-FU plus leucovorin are the most accepted drugs in conjunction with radiotherapy. Preoperative chemo-irradiation is becoming more popular as opposed to the postoperative approach. Whether chemotherapy is also needed in conjunction with short-term preoperative radiotherapy is currently unknown. Conclusions The adjuvant treatment of colorectal cancer has been the focus of intensive research in the past and with the advent of new active drugs and molecular therapies will remain to be so in the near future. International cooperation between national Groups as well as balanced collaboration with drug companies is essential for further progress in treatment outcome. References 1. Wils J, O Dwyer P, Labianca R. Adjuvant treatment of colorectal cancer at the turn of the century : European and US perspectives. Ann Oncol 2001; 12:13-22. 2. Laurie JA, Moertel CG, Fleming TR et al. Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil. J Clin Oncol 1989; 7: 1447-56. 3. Wolmark N, Fisher B, Rockette H et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer: results from NSABP protocol C-01. J Natl Cancer Inst 1988; 80: 30-6. 4. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990; 322: 352-8. 5. Wils J, Wagener DJTh. Adjuvant treatment of colon cancer: where to go from here? Ann Oncol 1990; 1: 329-31. 6. Moertel CG, Fleming TR, MacDonald JS, et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon cancer: a final report. Ann Intern Med 1995; 122: 321-6. 7. O'Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 246-50. 8. Francini G, Petrioli R, Luciano L, et al. Folinic acid and 5-fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon cancer. Gastroenterology 1994; 106: 899-906. 2

XII Simposio Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS Jacques A. Wils, Roermond, The Netherlands. 9. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 1995; 345: 939-44. 10. Wolmark N, Rockette H, Fisher B et al. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol 1993; 11: 1879-87. 11. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, and leucovorin, and levamisole in patients with Dukes B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol 1999; 17: 3553-9. 12. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS et al. Fluorouracil (FU), leucovorin (LV) and levamisole (LEV) adjuvant therapy for colon cancer: five-year final report of INT-0089. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 256a. 13. O Connell MJ, Laurie JA, Kahn M et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with highrisk colon cancer. J Clin Oncol 1998;16: 295-300. 14. Quasar Collaborative Group. Comparison of fluorouracil with additional levamisole, higher dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomized trial. Lancet 2000; 355: 1588-96. 15. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 1356-63. 16. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N et al. Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukesí B versus Dukesí C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol 1999; 17: 1349-55. 17. Harrington DP. The tea leaves of small trials (editorial). J Clin Oncol 1999; 17: 1336-8. 18. Rougier Ph, Sahmoud T, Nitti D et al. Adjuvant portal-vein infusion of fluorouracil and heparin in colorectal cancer: a randomised trial. Lancet 1998; 351: 1677-81. 19. James RD. Intraportal 5FU (PVI) and peri-operative radiotherapy (RT) in the adjuvant treatment of colorectal cancer (CRCa) -3681 patients randomised in the UK Coordinating Committee on Cancer Research (UKCCCR) AXIS trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 264a. 20. Wils J. The establishment of a large collaborative trial programme in the adjuvant treatment of colon cancer. Brit J Cancer 1998; 77 (suppl): 23-8. 21. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988; 80: 21-9. Notas: 3

Ponencias Tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio II La resección quirúrgica de la tumoración primitiva es la maniobra terapéutica fundamental para la curación de un paciente con cáncer de colon localizado. El análisis anatomopatológico de la pieza quirúrgica permite establecer la principal variable pronóstica de la evolución de la enfermedad (Clasificación TNM ó Dukes modificado por Astler y Coller). Así, los pacientes con tumores T3 ó T4 sin afectación ganglionar locorregional (estadio II ó B), que representan aproximadamente el 30% del total de nuevos diagnósticos, tienen una probabilidad del 50-70% de estar libres de enfermedad a los 5 años con el tratamiento quirúrgico como terapia única (1). Esta variabilidad viene determinada por la presencia de otros factores pronósticos adicionales, de los que cabe destacar la perforación ó afectación de órganos vecinos (T4), el grado de diferenciación del tumor, la obstrucción al diagnóstico, el CEA preoperatorio elevado, y mas recientemente factores genéticos y moleculares como la presencia de inestabilidad a microsatélites (MSI), delección del cromosoma 18q ó la expresión de la enzima timidilato sintetasa. El primer gran reto en la toma de decisiones en un paciente intervenido de cáncer de colon localizado estadio II, viene determinado por la fiabilidad diagnóstica del estadio tumoral. Aunque no existe un consenso al respecto, algunos autores consideran que al menos se deben de haber resecado y analizado 14 ganglios linfáticos para establecer que un paciente puede ser catalogado como N0 (2). El examen histológico de < 6 ganglios linfáticos confiere per sé un peor pronóstico (3), indudablemente en relación con infraestadificación. El número de ganglios analizados en pacientes N0 es una variable pronóstica contínua, de forma que Le Voyer y cols, analizando la supervivencia de 648 pacientes N0 en función del número de ganglios analizados, encontraron un incremento absoluto del 14% a 5 años entre pacientes con <10 y > 20 ganglios resecados y analizados (4), y por ello recomiendan el análisis de al menos 20 ganglios para establecer la categoría N0. La magnitud de esta diferencia de pronóstico en términos absolutos es superior al beneficio que ha mostrado la quimioterapia adyuvante en el estadio III (N+), y por tanto es una importante variable a tener en cuenta en el análisis de resultados de los estudios de quimioterapia adyuvante llevados a cabo en pacientes en estadio II. Una vez establecido el estadio de la enfermedad, en el momento actual no se dispone de datos de ningún estudio prospectivo llevado a cabo exclusivamente en pacientes en estadio II, con potencia estadística suficiente como para establecer el beneficio de la quimioterapia adyuvante en dicho estadio. Quiere ello decir que no existe un beneficio en dicho estadio y por tanto no debe tratarse a ningún paciente con quimioterapia adyuvante?. No existe un consenso actualmente para contestar a dicha pregunta. Los datos disponibles son controvertidos, hay que analizarlos en función de determinadas características de riesgo de la población y fundamentalmente deben ser individualizados hasta disponer de datos mas sólidos. Quimioterapia sistémica Debido al alto riesgo de recidiva de los pacientes en estadio II tratados con cirugía sola, un gran número de estudios en adyuvancia han incluido estadios II y III conjuntamente (tabla I) (5-17). Con excepción del NSABP C-01 y del reciente estudio MOSAIC, en todos ellos se utilizó monoquimioterapia con 5-FU modulado con leucovorin, levamisol ó ambos, en diferentes pautas de administración y con diferentes duraciones. En 3 de los estudios se seleccionaron pacientes en estadio II exclusivamente con factores de mal pronóstico (T4). La proporción de pacientes en estadio II fue variable de unos a otros (18-50%). Los estudios llevados a cabo por el NSABP, así como un análisis conjunto de todos los estudios en adyuvancia realizados por dicho grupo cooperativo, concluyen que los pacientes en estadio II se benefician de la quimioterapia adyuvante en una cuantía similar al beneficio que experimentan los pacientes en estadio III (5,7,14,18). Además, el análisis conjunto observa que el beneficio es independiente de la presencia o ausencia de otros factores pronósticos. Por el contrario, el estudio de Francini, así como el estudio IMPACT, fundamentalmente el análisis a largo plazo de los pacientes en estadio II (19), revelan que no hay beneficio del tratamiento quimioterápico en el estadio II, desaconsejando el mismo de forma rutinaria en todos los pacientes. Sin embargo, los investigadores del estudio IMPACT observan que los tumores pobremente diferenciados constituyen una subpoblación de alto riesgo en la cual, por extrapolación de sus datos, podría obtenerse un beneficio absoluto del 5% (14% de reducción HR). El reciente análisis de Gill y cols (1) sobre un total de 3.302 pacientes procedentes de 7 estudios aleatorios, coincide en estos datos. Observan un beneficio del tratamiento adyuvante en todos los subgrupos de pacientes, pero no de la misma magnitud. Mientras que el incremento en SLE y SG se estima en 40% y 35% respectivamente para el estadio III, el beneficio estimado para el estadio II sería del 17% y 15%. Demostrar con potencia estadística un beneficio de dicha magnitud supondría la realización de un estudio con cerca de 5000 pacientes. Algunos estudios de la literatura que comparaban pautas de quimioterapia entre sí han incluido pacientes en estadio II junto a pacientes en estadio III. Aunque los resultados han ido perfilando un están- 4

XII Simposio Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS Dr. Javier Sastre. Servicio de Oncología Médica. HCU San Carlos. Madrid. dar de tratamiento de tratamiento en cuanto a duración del mismo (6 meses) y tipo de modulación recomendada (5-FU + leucovorin a dosis bajas), los autores no establecen una sólida recomendación de tratamiento de todos los pacientes en estadio II. Los estudios del NCCTG, dentro del estadio II, solo incluyeron a aquellos pacientes con factores de alto riesgo, y en ambos estudios solo representaban un 18% de la muestra total (10,11). El análisis de subgrupos no mostró beneficio en estadio II. En el estudio QUA- SAR, con 4927 pacientes, el 28% eran estadio II pero no se realizó análisis de subgrupos. En el reciente estudio MOSAIC, con un 40% de enfermos en estadio II incluidos, se observa una diferencia absoluta del 3% en la SLE a 3 años (87% vs 84%) en los pacientes con estadio II tratados con oxaliplatino + 5-FU/LV en comparación con 5-FU/LV solo (16). Ello supondría una reducción del riesgo de recidiva del 20%. Sin embargo, con la muestra del estudio, estas diferencias no alcanzan significación estadística. En el momento actual, el grupo europeo PETACC, está a punto de iniciar un ensayo clínico en pacientes en estadio II exclusivamente, con objeto de establecer de forma prospectiva el valor de la quimioterapia adyuvante en los pacientes en estadio II. Quimioterapia intraportal Varios estudios randomizados han evaluado el papel de la quimioterapia intraportal en pacientes intervenidos de cáncer de colon (tabla II). En ninguno de ellos se pudo demostrar un beneficio en supervivencia global ó SLE en los análisis de subgrupos, para pacientes en estadio II (20-24). Comparativamente con los estudios de quimioterapia sistémica, es significativo el pequeño número de pacientes incluidos y su heterogeneidad, ya que en ocasiones se incluyeron pacientes con estadio I y pacientes con localización en recto. Inmunoterapia La inmunoterapia inespecífica con BCG no ha demostrado ningún beneficio para pacientes con cáncer de colon resecado. Tres estudios han utilizado vacunas de tumor autólogo (VTA). Hoover y cols en pacientes con cáncer de colon o recto estadio II de alto riesgo y III compararon VTA frente a observación. No observaron diferencias en la población global y sí en cambio al analizar pacientes únicamente con localización en colon (25). No obstante, esta comparación de subgrupos se realiza sobre un número de pacientes inferior a 30 por rama y formada por pacientes en estadios II y III conjuntamente. Vermorken y cols, en un estudio con 254 pacientes II y III detectaron una reducción significativa en la tasa de recidivas a favor de VTA para el estadio II, sin que se tradujera en beneficio para la supervivencia global (26). El ECOG distribuyó aleatoriamente a 412 pacientes predominantemente estadio II a VTA frente a control (27). Con una mediana de seguimiento superior a los 7 años, no encontraron diferencias ni en SLE ni en SG para el estadio II ni para el total de la población tratada. La terapia adyuvante con Edrecolomab (Ac murino frente al Ag 17-1A) tampoco ha ofrecido por el momento resultados esperanzadores (28). En resumen, los pacientes diagnosticados e intervenidos de adenocarcinoma de colon estadio II presentan un elevado riesgo de recidiva, especialmente en presencia de factores de mal pronóstico. Recientemente, un grupo canadiense ha realizado una actualización de los datos de supervivencia de 4.187 pacientes con estadio II, tratados dentro de 18 ensayos clínicos comparando observación frente a una maniobra terapéutica de las expuestas. Observaron una tendencia hacia una mejor supervivencia global pero sin alcanzar significación estadística (p 0.07)(29). Es posible que exista un beneficio de la quimioterapia adyuvante aunque no de la magnitud observada en el estadio III. Hasta que se obtengan resultados de estudios prospectivos con suficiente potencia estadística para establecer el verdadero beneficio, se deben individualizar los casos, atendiendo a las características de los pacientes (enfermedades concomitantes), los factores de riesgo (nº de ganglios analizados, T4, grado de diferenciación, CEA preoperatorio) e informar al paciente del potencial beneficio y riesgos esperables del tratamiento. BIBLIOGRAFIA 1. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: Who benefits and by how much?. J Clin Oncol 2004,22:1797-1806. 2. Wong JH, Severino R, Honnebier B et al. Number of nodes examined and staging accuracy in colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1999,17:2896-2900. 3. Caplin S, Cerottini J-P, Bosman FT et al. For patients with Dukes B (TNM stage II) colorectal carcinoma, examination of six or fewer lymph nodes is related to poor prognosis. Cancer 1998,83:666-672. 4. Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL et al. Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: A secondary survey of Intergroup Trial INT-0089. J Clin Oncol 2003,21:2912-2919. 5

Ponencias 5. Wolmark N, Fisher B, Rockette H et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer: results from the C-01. J Natl Cancer Inst 1988; 80:30-36. 6. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Eng J Med 1990;322:352-358. 7. Wolmark N, Rockette H, Fisher B et al. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer. Results from National Surgical Adjuvant Breast Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol 1993;11:1879-1887. 8. Francini G, Petrioli R, Lorenzini L et al. Folinic acid and 5-fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon cancer. Gastroenterology 1994,106:899-906. 9. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT). Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 1995;345:939-944. 10. Moertel CG, Fleming TR, Macdonalds JS et al. Intergroup study of fluorouracil plus levamisol as adjuvant therapy for stage II/Dukes B2 colon cancer. J Clin Oncol 1995,13:2936-2943. 11. O Connell MJ, Maillard JA, Kahn MJ et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997:15:246-250. 12. O Connell MJ, Laurie JA, Kahn MJ et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with highrisk colon cancer. J Clin Oncol 1998;16:295-300. 13. Zaniboni A, Labianca R, Marsoni S et al. GIVIO- SITAC 01: A randomized trial of adjuvant 5-fluorouracil and folinic acid administered to patients with colon carcinoma: Long term results and evaluation of the indicators of health-related quality of life. Cancer 1998,82:2135-2144. 14. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E et al. Clinical trial ro assess the relative afficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin and levamisole in patients with Dukes B and C carcinoma of the colon: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol 1999,17:3553-3559. 15. Comparison of fluorouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomized trial. QUASAR Collaborative Group. Lancet 2000;355:1588-1596. 16. Andre T, Colin P, Louvet C et al. Semi-monthly versus Monthly Regimen of Fluorouracil and Leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 2003; 21:2896-2903. 17. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. 18. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N et al. Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes B versus Dukes C colon cancer: Results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Adjuvant Studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol 1999,17:1349-1355. 19. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) investigators. J Clin Oncol 1999; 17:1356-1363. 20. Wolmark N, Rockette H, Wickerham DL et al. Adjuvant therapy of Dukes A, B, and C adenocarcinoma of the colon with portal-vein fluorouracil hepatic infusion: Preliminary results of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-02. J Clin Oncol 1990,8:1466-1475. 21. Schlag P, Saeger HD, Friedl P et al. Adjuvant intraportal FUDR-chemotherapy in colon cancer patients. In Salmon SE ed: Adjuvant therapy of cancer. New York, NY, Grune-Stratton 1990:439-445. 22. Beart RW Jr, Moertel CG, Wieand HS et al. Adjuvant therapy for respectable colorectal carcinoma with fluorouracil administered by portal vein infusion: A study of the Mayo Clinic and North Central Cancer Treatment Group. Arch Surg 1990,125:897-901. 23. Nitti D, Wils J, Sahmoud T et al. Final results of a phase III clinical trial on adjuvant intraportal infusión with heparin and 5-fluorouracil (5-FU) in resectable colon cancer (EORTC GITCCG 1983-1987). Eur J Cancer 1997,33:1209-1215. 24. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAAK). Long-term results of single course of adjuvant intraportal chemotherapy for colorectal cancer. Lancet 1997,345:3498-353. 25. Hoover HC Jr, Brandhorst JS, Peters LC et al. Adjuvant active specific immunotherapy for human colorectal cancer: 6.5-year median follow-up of a phase III prospective randomized trial. J Clin Oncol 1993,11:390-399. 26. Vermorken JB, Claessen AM, Van Tinteren H et al. Active specific inmunoterapia for stage II and III human colon cancer: A randomised trial. Lancet 1999,353:345-350. 27. Harris JE, Ryan L, Hoover HC Jr et al. Adjuvant specific active inmunotherapy for stage II and III colon cancer with an autologous tumor cell vaccine: Eastern Cooperative Oncology Group Study E5283. J Clin Oncol 2000,18:148-157. 6

XII Simposio Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS 28. Dencausse Y, Hartung G, Sturm J et al. Prospective randomized study of adjuvant therapy with edrecolomab (Panorex) of stage II colon cancer: Interim analysis. Proc ASCO 2001,20:112 (abstract 2198). 29. Figueredo A, Charette ML, Maroun J et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: A systematic review from the Cancer Care Ontario Program in Evidence-Based Care s Gastrointestinal Cancer Disease Site Group. J Clin Oncol 2004,22:3395-3407. TABLA I. Quimioterapia adyuvante incluyendo pacientes en estadio II. Autor Pac (% II) Pauta SG SG Est. III Recomendación Tabla II. Quimioterapia intraportal adyuvante en cáncer de colon Autor Pac (% II) Pauta SG NSABP C-02 (1990) Schlag (1990) NCCTG (1990) EORTC (1997) SAAK (1997) 902 (43) 113 (62) 219 195(59) 533 (62) OBS FU/Hep OBS FUDR OB FU/Hep OBS Hep FU/Hep OBS FU/Hep 73% p NS 81% 81% p NS 81 % 68% p NS 68% 69% 61% p NS 71% 55% p NS 66% SG Est. III p NS p NS p NS p NS p NS Wolmark (1988) 1116 (42) OBS MOF x 20m 59% p 0.005 67% NA MOF en II y III FU/Hep: 5-Fluorouracilo+Heparina. Moertel (1990) 1296 (25) OBS FU/Lev x 12m 55% p 0.006 71 % p NS FU/Lev en III Notas: Wolmark (1993) 1081 (27) MOF x 12m FU/LV x 12m 77% p 0.003 84% p NS FU/LV en II y III Francini (1994) 239 (50) OBS FU/LV x 12m 65% p 0.004 79% p NS FU/LV en III IMPACT (1995) 1526 (56) OB FU/LV x 6m 78% p 0.02 83% p NS FU/LV en III INT-0035 325 (100) OB FU/Lev x 12m 72% p NS 72% p NS No tto O Connell (1997) 317 (18) OBS FU/LV x 6m 63% p 0.02 74% p NS FU/LV en III O Connell (1998) 915 (18) FU/Lev x 12m FU/Lev x 6m FU/LV x 12m FU/LV x 6m 64% 59% 61% 69% p NS FU/LV en II alto riesgo y III GIVIO-SITAC (1998) 869 (52) OB FU/LV x 6m 66% 72% p NS FU/LV en III Wolmark (1999) 2151 (41) FU/LV x 12m FU/Lev x 12m FU/LV/Lev x 12m 74% 70% p NS 73% p NS FU/LV en II y III QUASAR (2000) 4927 (28) FU/LVHD x 6m FU/LVLD x 6m FU/Lev x 6m FU x 6m 71% 70% 69% p NS 71% NA FU/LVLD en III INTACC 1703 (48) FU/Lev x 6m FU/Lev/LV x 6m 68% p NS 71% p NS No beneficio de doble modulación André (2003) 905 (43) LV5FU2 x 6m FU/LV x 6m 86% p NS 88% p NS LV5FU2 en II* y III MOSAIC (2004) 2246 (40) LV5FU2 x 6m FOLFOX-4 x 6m 87% p NS 86% p NS FOLFOX-4 en II* y III SG: Supervivencia global; OBS: Observación; MOF: metil- CCNU+Vincristina+5FU;FU/Lev: 5FU+Levamisol; FU/LV: 5FU+Leucovorin; FU/LVHD: 5FU+Leucovorin altas dosis; FU/LVLD: 5FU+Leucovorin a bajas dosis; LV5FU2: 5FU bolus + infusión continua+leucovorin; FOLFOX-4: Oxaliplatino+LV5FU2. * Recomendación no estricta 7

Ponencias Factores pronósticos y predictivos en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon Albert Abad Hospital Germans Trias i Pujol. ICO Badalona. La búsqueda de factores pronósticos en cáncer va dirigida a establecer una serie de parámetros que permitan predecir una mejor o peor evolución para los pacientes. El objetivo es establecer un diferente manejo del paciente por lo que cobran también gran importancia aquellos factores predictivos de repuesta al tratamiento. En el momento actual, la decisión de tratamiento para la enfermedad locorregional, se basa en el estadio patológico. El estadio patológico constituye el factor pronóstico más consistente en la totalidad de estudios de la literatura. La afectación ganglionar representa el principal factor discriminante variando la supervivencia a los 5 años de manera significativa de 70-90% a 35% (1). La evolución de algunos pacientes será distinta a pesar de presentar el mismo estadio, lo que cobra gran importancia en el estadio II en el que es evidente la existencia de un grupo de mal pronóstico que de estar bien definido permitiría con toda probabilidad la toma de decisión del tratamiento adyuvante en este estadio. Clásicamente se consideran factores de mal pronóstico aparte del estadio, el grado histológico, el CEA preoperatorio elevado, la invasión linfática y perineural y la afectación de estructuras vecinas (pt4) que en el estadio II constituyen hoy día indicadores de tratamiento adyuvante (2,3). Al lado de los factores patológicos, la biología molecular ha permitido el conocimiento de determinados factores que imprimen un pronóstico distinto independientemente del estadio. Los más significativos son las mutaciones del gen k-ras (4,5), la presencia de inestabilidad de microsatélites y las perdidas de heterozigosidad en los cromosomas 8p y 18q, estos últimos de gran importancia para señalar dos pronósticos distintos en los estadios I y II del cáncer de colon. Según la presencia de inestabilidad cromosómica en 8p y 18q se puede llegar a separar un claro peor pronóstico que separa dos grupos con supervivencia a los 5 años para el estadio II de 58% y 100% reconociendo también un subgrupo con claro mal pronóstico en el estadio I (6). Es remarcable la utilidad en la indicación de adyuvancia en estos estadios de establecer este análisis en la rutina diagnóstica. La información pronóstica se completa con el conocimiento de los llamados factores predictivos de respuesta. En el cáncer colorrectal se trata de genes relacionados con la actividad de los citostáticos activos en esta neoplasia. Así podemos hablar de expresión de genes como en el caso de ERCC1 o de polimorfismos genéticos de los genes XRCC1 y XPD para el tratamiento con oxaliplatino, la expresión de topoisomerasa I para el tratamiento con CPT-11 y la expresión y polimorfismos genéticos de timidilato sintetasa (TS) para el tratamiento con 5-fluorouracilo y capecitabina. El desarrollo de estos marcadores no alcanza todavía el tratamiento adyuvante siendo en el cáncer avanzado donde existen datos respecto a su `posible utilidad. Su extrapolación al tratamiento adyuvante podrá permitir en un futuro la selección de las diversas opciones de quimioteràpia que se están perfilando actualmente. Los avances en la biología molecular aportan nuevo conocimientos no tan solo al pronóstico sino también a la identificación de los pacientes sensibles a determinados tratamientos. En el futuro, los estudios de tratamiento adyuvante deberían incorporar el análisis de estos factores moleculares a fin de perfilar subgrupos de pacientes de riesgo y su tratamiento adecuado. Referencias 1. Rusell AH, Pelton J, Reheis J, et al. Adenocarcinoma of the colon: an autopsy study with implications for new therapeutic strategies. Cancer 1985; 56: 1446. 2. Moreaux J, Catala M. Carcinoma of the colon: Long-term survival and prognosis after surgical treatment in a series of 798 patients. World J Surg 1987; 11: 804-809. 3. Ponz de Leon M, Sant M, Micheli A et al. Clinical and pathological prognostic indicators in colorectal cancer. A population-based study. Cancer 1992; 69:626-635. 4. Benhattar J, Losi L, Chaubert P, et al. Prognostic significance of k-ras mutations in colorectal carcinoma. Gastroenterology 1993; 104: 1044-1048. 5. Font A, Abad A, Monzó M, et al. Prognostic value of k-ras mutations and allelic imbalance on chromosome 18q in patients with resected colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2001; 44: 549-557 6. Zhou W, Goodman SN, Galizia G, et al. Counting alleles to predict recurrence of early-stage colorectal cancers. The lancet 2002; 359: 219-225. Notas: 8

XII Simposio Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS Results of Mosaic Trial A de Gramont A, C Boni, M Navarro, J Tabernero, T Hickish, J Bridgewater, F Rivera, A Figer, G Fountzilas, T André. Hôpital Saint Antoine, Paris, France, Reggio Emilia, Italy, Hospital Duran i Reynals, L Hospitalet de Llobregat, Spain, Hospital vall d Hebron, Barcelona, Spain, Dorset Cancer Centre, Bournemouth, Dorset, England, North Middlesex Hospital, London, England, XX XX, Hôpital Tenon, Paris, France Notas: MOSAIC trial was designed to demonstrate efficacy of oxaliplatin/5fu/lv (FOLFOX4 regimen) in stages II and III colon cancer with the goal to achieve a 25% decrease in the risk of recurrence at 3 years compared to LV5FU2. From 10/98 to 01/01, 2248 patients with completely resected stage II (40%) or III (60%) colon cancer were randomly assigned to receive LV5FU2 or FOLFOX4 for 12 cycles. All cause mortality within one month after end of treatment was similar in both arms (0.5%). The final results of the study (as of April 2003) showed a 23% decrease in the risk of recurrence for patients receiving FOLFOX4 (Andre et Al, NEJM, 2004). With a median follow-up of 37.9 months, improvement in 3-year DFS was observed with the FOLFOX4 combination (78.2% vs 72.9%, p=0.002). The benefit of the Oxaliplatin based treatment was observed in all subsets of patients. In January 2004, with a longer median follow-up (44.3 months), the difference between the two arms is wider with 78.7% versus 73.3% probability of remaining disease free, translating into a relative risk reduction of 24% for all patients, 25% and 21% for stages III and II patients respectively. As of Januray 2004, 167 patients (14.9%) and 182 patients (16.2%) have died in the FOLFOX4 and the control arms respectively. Only 6 patients (0.5%) remain with grade 3 sensory neuropathy, and respectively 2.3% and 14% still have grade 2 and grade 1 sensory neuropathy. This update confirms the efficacy of FOL- FOX4, with a sustained benefit in DFS, at a timepoint when fewer subsequent relapses are likely to occur. 9

Ponencias Perspectivas futuras en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon La quimioterapia actual: El progreso realizado en el tratamiento quimioterápico en los últimos años ha cambiado la historia natural del cáncer colorectal (CCR) tanto en lo que se refiere al tratamiento de la enfermedad avanzada como en el tratamiento adyuvante tras una cirugía de intención curativa. Concretamente en el cáncer colorectal se admite que en los estadios II y III el beneficio absoluto de la quimioterapia adyuvante a los 3-5 años se sitúa en torno a un aumento de la supervivencia global del 8% (5-19%) y de la supervivencia libre de enfermedad del 9% (7-16%); y en relación al beneficio relativo de una disminución de la recurrencia del 16-35% y de la mortalidad del 12-22%. Sin embargo dicho tratamiento presenta ciertas limitaciones, como son una baja magnitud del beneficio, los posibles efectos secundarios agudos y crónicos y la falta de individualización. Estas limitaciones son indudablemente severas y más si tenemos en cuenta que la mayoría de los pacientes están curados con la cirugía. Efectivamente la cirugía del cáncer de colon presenta por sí sóla indices de supervivencia del 70% para los estadios II (T3), del 30-40% para los estadios II (T4) y del 30-50% para los estadios III. La historia del tratamiento adyuvante del cáncer colorectal es relativamente corta. Fue en 1990 cuando el tratamiento adyuvante con la combinación de 5-FU y levamisol fue aceptada como tratamiento estándar hasta 1994 cuando dicha combinación fue sustituida por la combinación 5-FU más leucovorin en las denominados regímenes de la Clínica Mayo o del Roswell Park. Poco después en 1998 se aceptó que una duración del tratamiento de 6 meses era adecuada, y en 2001 concluye esta parte de la historia aceptándose que los pacientes ancianos se benefician en la misma magnitud que los pacientes más jóvenes. Tras esta primera etapa en el 2003 y 2004 se han dado pasos de enorme interés en la eficacia y seguridad. En el 2003 varios estudios demostraron que la utilización de la infusión continua de 5FU era al menos más segura que el tratamiento en forma bolus, y en 2004 se constata que la utilización de las fluoropirimidinas orales (Capecitabina y UFT) producen el mismo beneficio que FU/LV con la comodidad de un tratamiento oral y con mayor seguridad al reducirse los efectos secundarios. Por último en estos dos últimos años emerge como opción la quimioterapia de combinación con la incorporación de los nuevos fármacos, con una buena noticia (esquema FOLFOX) y una mala (IFL). Efectivamente en el momento actual y con los datos a 4 años del estudio MOSAIC (FOLFOX) se conoce que la adición de Oxaliplatino a un esquema de infusión continua de 5FU produce un beneficio estadísticamente significativo con una reducción en el riesgo de recaída para todos los pacientes del 24% (25% para los estadios III y del 20% para los estadios II). Aun cuando no se disponen de datos de supervivencia global (hasta que transcurran los 5 años de seguimiento), la magnitud del beneficio es tan llamativa que dicho esquema ha sido adoptado por una gran mayoría de oncólogos como tratamiento estándar. Sin embargo es preciso decir que la adición del oxaliplatino genera un nuevo tipo de toxicidad en forma de neuropatía sensitiva G3 que llega al 12% de los pacientes, con un remanente residual de pacientes al cabo de los 4 años que continúan con ella (3.4%) de los cuales 2.7% son moderadas y 0.7% severas. Otras toxicidades llamativas son la neutropenia y las diarreas. Además para aplicar dicho tratamiento es preciso utilizar catéter central y bombas de infusión lo que complica y encarece los tratamientos. En el polo opuesto se encuentra la combinación IFL utilizada por el grupo americano CALGB, cuyo análisis ha sido negativo tanto para eficacia como en seguridad. No está claro si la falta de beneficio de la combinación con irinotecán está condicionada por el esquema utilizado (con bolus 5FU) que evidentemente no es el óptimo, por la elevada toxicidad o por falta de actividad del Irinotecán. Para sacar una conclusión definitiva será preciso esperar al estudio del PETACC3 que combina Irinotecán con 5FU en infusión continua. En este contexto en el que se va imponiendo la quimioterapia de combinación (incluyendo el Oxaliplatino) la sustitución de la infusión continua de 5-FU por las fluoropirimidinas orales parece una opción clara. Los estudios en marcha, especialmente con Capecitabina (XELOX) permitirá un mayor confort para los pacientes además de un menor coste hospitalario y una menor utilización de recursos. La quimioterapia del futuro: La aprobación por parte de la FDA y de la EMEA de Cetuximab en segunda línea y de Bevacizumab en primera línea de CCR avanzado abren nuevas perspectivas de futuro. Estos anticuerpos monoclonales frente al EGFR y al VEGF respectivamente son fármacos de una muy interesante actividad cuando son combinados con la quimioterapia clásica (sinergismo) lo que permite suponer que utilizados adecuadamente serán capaces de mejorar los resultados de la adyuvancia. Diversos estudios en marcha se encuentran valorando la adición de estas drogas a regímenes como FOLFOX, XELOX y FOLFIRI (tan sólo por citar los más extendidos en su uso) tanto en estadios II como III. El esfuerzo en inversión es enorme, pero en cualquier caso se precisarán varios años para al menos tener resultados en supervivencia libre de enfermedad. En cualquier caso es preciso añadir que muchos problemas existentes en la enfermedad avanzada no serán resueltos fácilmente para el tratamiento adyuvante, de entre los que resalta la dosis a emplear, y la duración del tratamiento. Por 10

XII Simposio Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS Eduardo Díaz-Rubio Hospital Clínico San Carlos, Madrid otro lado los posibles efectos secundarios podrían no ser asumibles en el tratamiento adyuvante si tenemos presente que muchos de los pacientes que vamos a tratar están ya curados con la cirugía. Otro problema adicional es el no poseer parámetros de selección de tipo biológico (la expresión del EGFR es un pobre marcador para el Cetuximab, y no se dispone de ningún otro para el Bevacizumab). Otros fármacos inhibidores de señales, especialmente los inhibidores de tirosin quinasa, tanto de un receptor como de varios, pueden presentar la ventaja de su administración oral y buena tolerancia, pero en este caso su llegada a la adyuvancia se nos antoja aún lejana. La selección de pacientes: Hoy por hoy el clínico tan sólo dispone de marcadores pronóstico de tipo anatomopatológico y clínicos para seleccionar los pacientes a tratar. Entre los parámetros clínicos se encuentran la edad, el sexo, la existencia de obstrucción y perforación, la localización del tumor primario, el tamaño tumoral, el estado general del paciente y la presencia o no de enfermedades comórbidas. En cuanto a los parámetros patológicos los más destacables son la afectación y el número de ganglios linfáticos, el grado histológico, la ploidía, la existencia de invasión vascular, de vasos linfáticos y perineural. Adicionalmente el CEA es un marcador que puede tener su interés. Con estos datos la decisión del oncólogo se basa en general en tomar posturas consensuadas que en muchas ocasiones carecen del necesario rigor científico. Así habitualmente todos los pacientes con estadios III son sometidos a tratamiento quimioterápico adyuvante (salvo que exista contraindicación), y en cuanto a los estadios II se tratan los denominados de alto riesgo (T4, invasión perineural, invasión venosa, invasión de vasos linfáticos, obstrucción o peroración y tumores indiferenciados). Dada esta pobre selección de pacientes son muchos los pacientes que son tratados innecesariamente con quimioterapia adyuvante y otros que podrían beneficiarse no reciben el tratamiento adecuado. Por otro lado se hace difícil comprender que el enfoque no tenga presente que dentro de la carcinogénesis colorrectal existen al menos dos tipos de tumores que presentan una biología absolutamente distinta. Por un lado se encuentran los tumores generados por alteraciones en la vía supresora con inestabilidad cromosómica y por otro los que presentan un fenotipo mutador con inestabilidad en los microsatélites. Los que presentan alteraciones en la vía supresora tienen las siguientes características: 1. Pérdida de heterocigocidad en el 60% de los casos, con pérdidas alélicas en los cromosomas 1p, 14q, 18q (DCC, SMAD2), 17p (p53), y 5q (APC), 2. Estos tumores representan los 2/3 de los casos (60%), 3. Suelen situarse en colon distal, 4. Presentan un peor pronóstico y 5. Tienen peor respuesta a la quimioterapia. Por el contrario las características de los tumores con fenotipo mutador son las siguientes: 1. Son tumores RER positivos con inestabilidad de microsatélites, 2.- No suelen presentar pérdidas alélicas, con menos mutaciones en p53 y APC, y más mutaciones en k-ras (40%) y n-ras (5%), 3. Presentan mutaciones en los genes reparadores del DNA (genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (consistentes con tumores HNPCC) o con mutaciones en el promotor, 4. Suelen situarse en el colon proximal, 5. Tienen histología diferente, muchos con producción importante de mucina e histología de mayor agresividad, 6. Se presentan en edades más jóvenes, 7. Tienen mejor pronóstico y 8. Responden mejor a la quimioterapia. Por lo tanto parece claro que el estudio de marcadores biológicos presentan un alto interés en el CRC. Sin embargo los estudios realizados sobre K-Ras, p53, DCC, TS y MSI tienen hasta el momento limitaciones severas para su traslado a la decisión clínica, ya que los resultados de la literatura son en muchos casos contradictorios, su evaluación se realiza con tecnologías diferentes, la mayoría son estudios retrospectivos y los pacientes que se incluyen son diferentes. Todo lo anterior hace necesario estudios prospectivos en el que diversos marcadores moleculares sean analizados, y al respecto existen varios estudios en marcha que pueden aclarar la situación. Además el análisis del polimorfismo de los genes como DPD, UGT1A1, ERCC2, ERCC1, XRCC1, etc que intervienen decisivamente en el metabolismo los fármacos más al uso en el CRC o en la reparación del daño causado por ellos pueden aportar información adicional. Finalmente el análisis de expresión global de genes utilizando los microarrays de DNA está generando información, aunque preliminar, de sumo interés. Todo ello hace pensar que la puerta la utilización de los marcadores moleculares está abierta, pero que sólo tendrá éxito si los análisis empleados pueden ser utilizados para la mayoría de los pacientes con técnicas sencillas, reproducibles y al alcance económico de una medicina estándar. Prioridades: En el momento actual existe una enorme confusión en el tratamiento adyuvante del CCR, de modo que los pacientes pueden ser tratados de manera diferente dependiendo del centro en el que son atendidos. Para paliar este problema se están utilizando los consensos que aunque son del máximo interés carecen en muchas ocasiones de evidencias científicas que lo avalen, y por tanto tienen severas limitaciones. Por lo tanto se precisan estudios que exploren los problemas mas acuciantes y que a continuación se enumeran: 11

Ponencias 1. Es preciso demostrar que definitivamente la quimioterapia de combinación es superior a la monoterapia sola. Por el momento existe un solo estudio randomizado (MOSAIC) con datos exclusivamente de supervivencia libre de enfermedad. 2. Si la quimioterapia de combinación es superior a la monoterapia se hace urgente encontrar regímenes que presenten un mayor confort y seguridad para los pacientes que el FOLFOX. La alternativa está en la utilización de fluoropirimidinas orales (en combinación con Oxaliplatino o Irinotecán), para lo que habrá que esperar a los resultados de los estudios en marcha. 3. Se hace necesario llevar a cabo estudios para estadios II de alto riesgo y para estadios III separados. 4. Dados los resultados en la enfermedad avanzada de los nuevos fármacos dirigidos frente a dianas moleculares (Cetuximab y Bevacizumab) se hace preciso incorporarlas al tratamiento adyuvante. En este contexto será preciso definir adecuadamente la dosis, esquema y duración del tratamiento. 5. Es preciso incorporar marcadores moleculares a la decisión clínica. De esta manera se podrá seleccionar los pacientes que deben ser tratados y cual es el tratamiento más eficaz de manera individualizada (beneficio y toxicidad). 6. Para resolver todos los apartados anteriores el único camino posible es la realización de ensayos clínicos multinacionales y multicéntricos en el que se aprovechen todos los recursos existentes y en el que se aborden no sólo las cuestiones relacionadas con la eficacia y toxicidad, sino también con los marcadores moleculares. Estos estudios deben estar adecuadamente diseñados, y con el tamaño muestral oportuno, debiéndose evitar la aprobación de estudios que no reúnan estos requisitos. 7. En el futuro es preciso hacer una traslación desde el laboratorio a la clínica a la mayor celeridad posible de modo que el tiempo que transcurra sea lo más corto posible. Notas: 12

XII Simposio Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS MRI staging of rectal cancer Dr Gina Brown Consultant Radiologist and Honorary Senior Lecturer Royal Marsden Hospital The Technique of MRI The last few years have seen important developments in the management of rectal cancer. Good quality anatomical surgery has become a focus of attention and trials utilising preoperative radiotherapy have yielded promising results. Continuing developments in MR imaging software have the potential for achieving the same spatial resolution as endoluminal techniques but non invasively. Furthermore, the surface coil does not suffer the limitations of endoluminal techniques such as a very small field of view, reliance on correct placement of the endorectal coil or probe and the need for good bowel preparation. The technique thus provides a reliable method with high spatial and contrast resolution that could potentially depict tumour as clearly as endorectal techniques. Depicting the primary tumour and adjacent structures in such detail raises a number of issues relating to anatomy, morphological subtypes and depth of tumour extent within bowel (T staging component of the TNM classification), lymph node staging, identification of important prognostic factors, and the effectiveness of MRI. Anatomy of TME surgery It is recognised that clear preoperative depiction of the nerve plexus and the surgical plane of excision as well as the relationship of tumour to these planes is of great value in determining operability. The radiological anatomy of these structures can now be described [1] and detailed imaging of the pelvis provides an opportunity to define the structures that have been previously demonstrated by surgeons practising anatomical resection of the mesorectum, namely TME surgery. Structures only 1-2mm in diameter were visualised as the contrast resolution afforded by T2 weighted FSE permitted demonstration of nerve plexuses and the fascial planes. Most importantly the mesorectal fascia, which forms the boundary of the surgical excision plane in TME surgery is consistently identified[2] and its demonstration is of specific importance in demonstrating the relationship of tumour to the surgical excision plane and therefore the potential resection margin. The demonstration of the mesorectal fascia as a low signal intensity structure enveloping the mesorectum has subsequently been verified by Bissett et al. [3]. The presacral fascia, the peritoneal reflection and Denonvilliers fascia are also demonstrated and are important anatomical landmarks in rectal cancer surgery[1, 4]. Thus, in vivo MRI provides insights in to the detailed anatomy of the pelvis and has potential advantages over cadaver dissection by virtue of the lack of tissue distortion. With a clear understanding of anatomy of the pelvis, useful information for surgical planning can be provided. Preoperative Treatment planning Clinical examination by experienced observers using DRE, and EUS staging by an experience radiologist resulted in substantial misclassification with under and over treatment as a consequence. However, MRI was able to classify patients into favourable and unfavourable prognostic groups that showed 94% agreement with final histological assessment of tumour prognosis[5]. In our current practice, we use MRI to locally stage patients with rectal cancer into three treatment groups 1) patients with (favourable) early tumours who will be cured by surgery alone, 2) patients with unfavourable prognosis tumours who are risk of distant failure and who might benefit from preoperative therapy 3) patients with locally advanced tumours that extend to or beyond the surgical excision plane and who would benefit from preoperative therapy in order to induce tumour regression. Identification and preoperative treatment of patients in groups 2 and 3 has formed the basis of two phase II clinical trials using preoperative chemoradiotherapy[6-8]. Summary The majority of rectal cancers have local disease only at presentation but despite meticulous surgery a number of prognostic factors influence outcome. The important factors that can be identified preoperatively using MRI are: - The T and N components of the TNM classification - The presence of extramural venous invasion - The presence of involved nodes or tumour deposits - The relationship of tumour to the circumferential resection margin - The relationship of tumour to the sphincter A classification of whether the tumour is 1)operable without poor prognostic features, 2) operable with poor prognostic features, or 3)inoperable because of encroachment of potential resection margins by tumour. Patients in the latter two groups require preoperative therapy and patients in the last group require preoperative therapy that produces tumour regression. 13

Ponencias 1. Brown G, Kirkham A, Williams GT, et al. High-resolution MRI of the anatomy important in total mesorectal excision of the rectum. AJR Am J Roentgenol 2004;182(2):431-9. 2. Brown G, Richards CJ, Newcombe RG, et al. Rectal carcinoma: thin-section MR imaging for staging in 28 patients. Radiology 1999;211(1):215-22. 3. Bissett IP, Fernando CC, Hough DM, et al. Identification of the fascia propria by magnetic resonance imaging and its relevance to preoperative assessment of rectal cancer. Dis Colon Rectum 2001;44(2):259-65. 4. Heald RJ, Moran BJ, Brown G, Daniels I. Optimal Total mesorectal excision for rectal cancer is in front of Denonvilliers Fascia. British Journal of Surgery 2004;91(1):121-3. 5. Brown G, Davies S, Williams GT, et al. Effectiveness of preoperative staging in rectal cancer: digital rectal examination, endoluminal ultrasound or magnetic resonance imaging? Br J Cancer 2004;91(1):23-9. 6. Chau I, Cunningham D, Tait AD, et al. Twelve weeks of neoadjuvant capecitabine (cap) and oxaliplatin (ox) followed by synchronous chemoradiation (CRT) and total mesorectal excision (TME) in MRI defined poor risk locally advanced rectal cancer resulted in promising tumour regression and rapid symptomatic relief. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 2003; 22:271(abstr 1087). 7. Chau I, Allen M, Cunningham D, et al. Neoadjuvant systemic fluorouracil and mitomycin C prior to synchronous chemoradiation is an effective strategy in locally advanced rectal cancer. Br J Cancer 2003;88(7):1017-24. 8. Burton S, Daniels IR, Brown G, et al. Evaluation of the role of MRI in staging rectal cancer within the multidisciplinary team setting. J Clin Oncol 2004; 22(14S):3611. Notas: 14

XII Simposio Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS Role of the pathologist in the rectal cancer multidisciplinary team Prof P Quirke Leeds University England The multidisciplinary team is critical to the management of colorectal cancer. Over the last 10 years the roles and interactions have changed leading to the requirement for increased multidisciplinay interaction. The role of the pathologist is not just to accurately stage the primary tumour but to advise the team on the effectiveness of surgery, radiology and preoperative therapy. Staging High quality pathological staging is essential for the management of colorectal cancer. This should comprise proforma reporting, circumferential margin status (Quirke et al 1986, Adam et al 1994, Wibe et al 2002, Nagtegaal et al2002, Birbeck et al 2002) and other important features (see minimum dataset at www.rcpath.org/index.asp?pageid=254). Effectiveness of surgery The plane of mesorectal excision should be audited. The mesorectal planes are either on the mesorectal fascia, intra mesorectal or entering the plane of the muscularis propria. For abdomino-perineal resections it is clear that the standard operation is suboptimal with the predominant plane either on (2/3rds) or within the sphincters (1/3rd). Consideration of a predominantly perineal approach to the low rectal tumour should be considered. This is successfully performed by Dr Holm at the Karolinska, Stockholm. Grading of these specimens will be described. local recurrence of rectal cancer. Lancet 1994; 344: 707-711 Wibe A, Rendedal PR, Svensson E, et al. Prognostic significance of the circumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg 2002; 89:327-34. Nagtegaal ID, Marijnen CA, Kranenbarg EK, et al. Circumferential margin involvement is still an important predictor of local recurrence in rectal carcinoma: not one millimeter but two millimeters is the limit. Am J Surg Pathol 2002; 26:350-7. Birbeck KF, Macklin CP, Tiffin NJ, et al. Rates of circumferential resection margin involvement vary between surgeons and predict outcomes in rectal cancer surgery. Ann Surg 2002; 235:449-57. The Royal College of Pathologists. Minimum dataset for colorectal cancer histopathology reports. London: The Royal College of Pathologists, 1998www.rcpath.org/index.asp?PageID=254 Brown G, Richards CJ, Newcombe RG, et al. Rectal carcinoma: thin-section MR imaging for staging in 28 patients. Radiology 1999; 211:215-22. Notas: Effectiveness of Radiology Comparison of pathology and radiology is essential to educate the radiologist and audit their accuracy. Dr Brown will present the results of recent studies. Effectiveness of preoperative therapy It is clear that preoperative chemoradiotherapy will play an increasing role in the management of advanced rectal cancer. The assessment of a complete resection is emerging as a critical factor. The level of regression contributes to the likelihood of survival and should be graded. The radiologist, pathologist and oncologist need close liaison to get optimal results. References Quirke P, Durdey P, Dixon MF, et al. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection: histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986; ii: 996-999. Adam IJ, Mohamdee MO, Martin IG, et al. Role of circumferential resection margin involvement in the 15

Ponencias Quality control in the surgery for rectal cancer IR Daniels FRCS Pelican Cancer Foundation Abstract. Notas: Technique for treating rectal cancers began with defunctioning stomas and perineal approaches. With the development of general anaesthesia and muscle relaxants, it became possible to safely enter the abdominal cavity and resect tumours. However, at the turn of the 20th Century, rectal cancer could only be assessed by digital rectal examination and surgery invariably led to a permanent stoma. Through the 1940s to the 1970s, large series of cases were reported giving survival rates from 30-57% at five years. Yet the major cause of recurrence was locally within the pelvis, with recurrence rates up to 50% being reported. It was through the development of stapling devices and the demonstration of total mesorectal excision, by Professor RJ Bill Heald that reductions in local recurrence were seen. Similarly the work of Professor P Quirke, demonstrated the importance of an intact specimen and the relationship between local recurrence and circumferential resection margin (CRM) positivity. As we enter the 21st century, improved radiological staging now allows accurate prediction of the relationship of the tumour to the CRM, thus allowing an informed discussion by the multidisciplinary team about the use of pre-operative therapies or the selection of CRM negative cases for primary surgery. This move towards the multidisciplinary assessment, planning and delivery of care relies upon optimal specimen orientated surgery, where pre-operative staging and pathological audit of the excised specimen assess the quality of the surgical technique. With the increase in sphincter-preserving surgery, quality control for surgery now goes beyond the assessment of the specimen and includes the immediate morbidity and mortality together with assessment of long-term function and quality of life for the patient, In this lecture, I will outline the changes in surgical practice, the new criteria for success, the problems that surgeons face in resecting individual cancers and the new surgical challenges that we are faced with. 16

XII El papel de la quimioterapia en el tratamiento multidisciplinario del cáncer de recto Simposio Internacional AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS Andrés Cervantes Ruipérez Hospital Clínico Universitario, Universidad de Valencia La aproximación multidisciplinar Los resultados del tratamiento del cáncer de recto localizado van a depender en gran parte de la suma de esfuerzos por parte del equipo multidisciplinar encargado de hacer el diagnóstico, orientar los estudios de extensión y llevar a cabo el tratamiento. En la dinámica de un equipo multidisciplinar es esencial que los miembros fundamentales del equipo: radiólogos, cirujanos, patólogos, radioterapeutas y oncólogos médicos, sean capaces de tener un punto y lugar de encuentro, en el que puedan revisar el material clínico o iconográfico que presentan los casos individuales de los pacientes y opinar y debatir en el marco de referencia de un protocolo sobre la estrategia óptima de tratamiento a seleccionar. Antes de comentar el papel de la quimioterapia en el tratamiento localizado del cáncer de recto, se ha de subrayar la experiencia del oncólogo en el tratamiento global del paciente, así como su percepción integral del cáncer como enfermedad sistémica. El tratamiento sistémico con quimioterapia juega un claro papel en el tratamiento del cáncer de recto localizado, pues contribuye por una parte a mejorar el efecto de la radioterapia en el control locoregional de la enfermedad, y por otra, mediante el control de las micrometástasis, previene la aparición de enfermedad diseminada. La estadificación patológica y la preoperatoria Para comprender la situación actual del tratamiento del cáncer de recto localizado es preciso conocer los cambios radicales que en la concepción quirúrgica de la enfermedad ha tenido la aplicación de la técnica de escisión total del mesorecto (TME), así como la aplicación de los nuevos criterios de extensión de la enfermedad al margen circunferencial (1), mediante la aplicación de los criterios de Quirke en el análisis histopatológico de la pieza (2). En este sentido, el patólogo se convierte en auditor de la calidad de la cirugía, y mediante la definición de la integridad del mesorecto y la proximidad del tumor al margen circunferencial estima el riesgo de recidiva local de la enfermedad (3-4). Otro aspecto de interés, que ha modificado sin duda la aproximación al tratamiento local del cáncer de recto, deriva de la aparición de técnicas de imagen que permiten una definición más sensible y específica de la estadificación del tumor antes de la valoración patológica. La ecografía transrectal y la resonancia pélvica de alta resolución permiten estimar con una alta fiabilidad los estadios T y N del tumor, y por tanto pueden ayudar a la toma de decisiones sobre el tratamiento preoperatorio (5). La nueva clasificación TNM para el cáncer de recto es estadio III reagrupa a los pacientes en subgrupos pronósticos según el número de ganglios afectos y su relación con la invasión transmural (6). De este modo se precisa mejor el riesgo y se facilita la orientación terapéutica. La incorporación al sistema de estadificación, una vez validados en estudios prospectivos, de las técnicas y criterios de estadificación preoperatoria sería altamente deseable. El tratamiento postquirúrgico del cáncer de recto Hasta la mitad de la década de los noventa, la aproximación terapéutica del cáncer de recto localizado se basaba en una resección quirúrgica, que además de extirpar el tumor, permitía una estadificación patológica adecuada. Reconocido el riesgo de recidiva local, estimado del 10 al 20% para los pacientes con estadios II y III, y de metástasis a distancia, la mayoría de los ensayos clínicos establecieron que el tratamiento de quimioterapia y radioterapia concomitante postoperatoria con esquemas basados en el uso de 5-FU en perfusión continua o modulado con ácido folínico permitía mejorar el control local de la enfermedad, así como el período libre de enfermedad y la supervivencia global de los pacientes (7). Los mejores resultados se obtenían cuando la radioterapia y la quimioterapia eran administradas de modo concomitante, mientras que cada una por separado tenía un efecto limitado e inferior. Así, por ejemplo, la radioterapia postoperatoria, aun cuando era capaz de reducir la tasa de recidivas locales, no mejoraba la supervivencia de los pacientes tratados. Sin embargo, en un análisis acumulado de 3791 pacientes que participaron en cinco ensayos randomizados de los grupos NSABP, NCCTG e Intergrupo, todas las ramas de tratamiento que incluyeron quimioterapia con o sin radioterapia presentaron una supervivencia superior a los tratados sólo con cirugía o con cirugía y radioterapia (8). El tratamiento preoperatorio del cáncer de recto No obstante, con los estándares de cirugía actuales, la tasa de recidivas locales ha de ser inferior al 7% en el tercio inferior de recto. Además, en pacientes en los que la extirpación del mesorecto ha sido íntegra y el margen circunferencial no está afecto por el tumor la recidiva local tras cirugía ha de ser excepcional. Por ello, la tendencia actual en el tratamiento del cáncer de recto localizado se basa en una estadificación preoperatoria adecuada que permita estimar el riesgo de recidiva de cara a seleccionar una población de pacientes que pueda beneficiarse de un tratamiento preoperatorio. En general, los pacientes en los que la resonancia muestra una extensión del frente tumoral que alcanza o sobrepasa la fascia mesorectal, invadiendo o no estructuras adyacentes, los T3 del tercio inferior o aquellos con adenopatías mesorrectales voluminosas o próximas al borde cir- 17