COMPRENENT LA COMPLEXA FISIOPATOLOGIA DE LA PTI. Pável E. Olivera Servei d hematologia Hospital Universitari Vall d Hebron

COMPRENENT LA COMPLEXA FISIOPATOLOGIA DE LA PTI Pável E. Olivera Servei d hematologia Hospital Universitari Vall d Hebron Barcelona, 3 de febrer de 2016

OBJETIVOS Conocer el modelo actual de la patofisiología de la PTI: Anticuerpos antiplaquetarios Rol de las células B Megacariocito Rol de las Células T Th1, Treg Citoquinas y factores de inmunomodulación Trombopoyetina Microambiente Aspecticos genéticos Hematology Department

MODELO CLÁSICO Cines DB. et al. N Engl Med. 2002

MODELO ACTUAL Genes T B Regulación inmune Enfermedad autoinmune Ambiente (patógenos) Hematology Department Ermann J & Fathman CG. Nat Immunol 2001;2:759-61

Aumento en la destrucción Disminución en la producción Hematology Department Cooper N, el al. Br J Haematol 2006 GernsheinerT. Eur J Haematol Suppl 2008 Provan D, et al. Blood 2010

GP IIB-IIIA GP IB-IX Sensibilidad: 50%-60% Especificidad: 70%-90% Restricción de cadenas ligeras. Aumento en la destrucción Harrington, et al. J Lab Clinic Med 1951 Van der Harts et al. Blood 1990 Hematology Department

Enfermedad clonal? Aumento en la destrucción McMillan et al. Thromb Haemost 2001.

Disminución en la producción Supresión de la producción de los megacariocitos x plasma de PTI % Megacariocitos Supresión de la maduración de los megacariocitos x plasma de PTI 2N 4N 8N 16N Aumento en la destrucción 2N 4N 8N 16N McMillan et al. Blood 2004

Disminución en la producción Megacariocito Normal Megacariocito en apoptosis Megacariocito vacuolización Houwerzijl E, et al. Blood 2004

Hematology Department Tc cell Destrucción plaquetar mediada por Células T Megacariocito Factores Genéticos Plaquetas Fagocitosis Plaquetar Fallo en la maduración del Megacariocito Disminución de la producción plaquetar Dispersión de epitopes DC (APC Cell) Th Cell B Cell Deficiencia relativa de TPO IL-2 TNF-α T reg Infecciones MHCII Disfunción de las células Mesenquimales

Citotoxicidad mediada por las células T Olsson, et al. Nat Med 2003

T- bet T Cell GATA-3 T1 TCD4 (Th) TCD8 (Tc) T2 (IFN-a, IL-2, TNF-b) (IL-4, 5, 6, 10 y 13) Wang T et al. Haematologica 2005

T- bet GATA-3 T1 T2 T- bet GATA-3 Wang T et al. Haematologica 2005

Lazarevic T et al. Nat Rev Immunol 2013

Anticuerpos I Células T Anticuerpos II Lisis directa Fagocitosis mediada por el receptor Fc Activación del complemento (lisis o fagocitosis)

T1 ->++ IL-2 ---IL10, ++TNF Nishimoto and Kuwanaet. Sem Hemat. 2013

Aumento de Tregs después del uso de Rituximab Stasi R, et al. Blood 2008

Aumento de la supresión después del uso de TPO-R Bao W, et al. Blood 2010

Células Mesenquimales no inhiben la acción de las T cell en pacientes con PTI Participan en la homeostasis (TOLERANCIA): Inhiben células B y T Pérez-Simón et al. Cytotherapy 2009

Trombopoyetina Hematology Department Nichol J, et al. Cell 1998

Hematology Department

Hematology Department BAFF (B-cell activating factor) APRIL (a proliferation-inducing ligand) BIM (Bcl-2 interacting mediator of cell death)

Factores genéticos. Genotipo NA1/NA1 del locus FCGR3B : Asociación con PTI en niños. Aumento en la frecuencia de HLA-DR4 en PTI crónica Disminución de HLA DRB1*04 en pacientes con buena respuesta Relación de alelos específicos de HLA-DRB1 con la respuesta al tratamiento: HLA-DRB1*13 disminuida en buenos respondedores HLA-DRB1*14 incrementado en buenos respondedores Predictive marker? Genomic- Wide Hypometihylation : inhibición de la metilación en T CD4 y el rol de la proteína MBD2 ( methylcytosine- binding domain) en la diferenciación de las Th. Polimorfismos en ABCB1 ( ATP binding cassette gene B1 gene): C1235T, G2677T/A y C3435T pueden contribuir a identificar buenos respondedores a corticoides. Foster et al. Br J Haematol 2001 Nomura et al. Blood 1998 Bergmann AK, et al. Ann Hematol 2013 Chen ZP, et al. Hum Immunol 2015

Bazo Sangre Médula Ósea

Bazo B reg Sangre supresores Médula Ósea

Bazo B reg Sangre supresores HOMEOSTASIS Médula Ósea

Hematology Department Qué sucede en la PTI?

Bazo Sangre Médula Ósea

Bazo Sangre Estimulador Médula Ósea

Bazo Sangre Estimulador supresor/ Efector Médula Ósea

Hematology Department Qué sucede después de la terapia?

Bazo Sangre Estimulador supresor/ Efector Médula Ósea

Bazo Rituximab Sangre IVIg Esteroides Estimulador supresor/ Efector TPO Médula Ósea

Bazo B reg Rituximab Sangre IVIg Esteroides supresores Estimulador supresor/ Efector TPO Médula Ósea

Bazo B reg Rituximab Sangre IVIg Esteroides supresores TPO Médula Ósea

TAKE-HOME MESSAGES PTI es caracterizada por: Anticuerpos antiplaquetas Anomalías en la célula T (Th1, clonalt cell, déficit de T regs) Trombocitopenia en PTI es producida: Aumento de la destrucción: Por anticuerpos Lisis por linfocitos T citotóxicos y NK Disminución de producción: Supresión megacariocítica por anticuerpos Déficit realtivo de TPO Células T reguladoras (Tregs) : Inmunotolerancia