INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA

INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INSULINA GLARGINA Autor: Irene Bretons. Cristina Pérez Sanz Fecha: Septiembre 2004 Servicio solicitante: Servicio de Endocrino. Indicación para la que se solicita: Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Medicamento de la guía al que podría sustituir: -- VALORACIÓN POR EL SERVICIO DE FARMACIA INTRODUCCIÓN La insulina glargina es un análogo de la insulina humana, obtenida por modificación molecular de la misma. Tras su administración subcutánea, forma microprecipitados que liberan lenta y continuamente pequeñas cantidades de insulina a lo largo de 18 24 horas, imitando la secreción fisiológica de insulina en pacientes sanos. Esto permite una única administración diaria como terapia basal. El inicio de acción es más lento que el de la insulina NPH, pero más plano, de manera que no se registran picos ostensibles en la curva de respuesta de la glucemia, produciendo por tanto un menor número teórico de hipoglucemias. POSOLOGÍA Dosis según glucemia capilar, una vez al día. La Asociación Americana de Diabetes 1 establece para un buen control de la glucemia y así minimizar o prevenir el desarrollo de complicaciones microvasculares, las siguientes recomendaciones: HbA1 < 7% Glucosa plasmática en ayunas: 80-130 mg/dl (5-7,2 mmol/l) Glucosa plasmática post prandial: <180 mg/dl (10,0 mmol/l) INDICACIONES AUTORIZADAS 2 Insulina Glargina está indicado en tratamiento de Diabetes Mellitus tipo 1 (DMID) y Tipo 2 (DMNID).

EVALUACIÓN en DIABETES MELLITUS TIPO 1 Se lleva a cabo una búsqueda Medline de ensayos clínicos aleatorizados que incluyan las palabres clave HOE 901, "analogs and derivatives"[subheading] AND "Insulin"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus, Type I"[MeSH]. Se limita la búsqueda a artículos publicados en lengua inglesa y española. Se completa con la revisión manual de las citas relevantes aparecidas en la bibliografía de los artículos seleccionados. PACIENTES ADULTOS CONTROL DE PARÁMETROS GLUCÉMICOS Se encuentran cinco ensayo clínicos aleatorizados controlados con Insulina NPH (una o dos veces al día) cuyo diseño se detalla en la tabla 1 (3-7). La duración de estos ensayos varía entre cuatro semanas y tres meses, de manera que aquellos de menor duración y que estudiaron como variable principal la diferencia entre los niveles de HbA1 respecto de los niveles basales al inicio del estudio (7), deben ser interpretados con cautela, ya que el parámetro HbA1 demuestra alcanzar un control glucémico de 6 a 8 semanas. Las principales variables de eficacia estudiadas para un control glucémico fueron reducción de HbA1 y Glucemia Plasmática en Ayunas (FPG). De forma general, en tres de los cinco estudios no se encontraron diferencias significativas en los valores obtenidos de HbA1 respecto a los valores iniciales al final del estudio (4-6) ni en comparación entre NPH y glargina, mientras que en el resto sí se encuentran diferencias respecto a los valores basales y los obtenidos al final del estudio y comparando entre las dos insulinas (3,7). Aquellos estudios que aportaron datos de FPG (5,7) encontraron diferencias significativas tanto de los valores finales respecto a los iniciales así como entre los distintos grupos de insulinas. Rossetti et al (3) potencian para detectar unas diferencias de Hb1a del 0,3%. Los datos de partida son similares en todos los grupos siendo de 6,9% ± 0,1 vs 6,8% ± 0,2 y 7% ± 0,2 para el grupo de NPH y de Glargina a la hora de la cena y a la hora de ir a dormir respectivamente. Los objetivos de HbA1 son llegar a >7% según las recomendaciones de ADA los resultados finales están dentro de las recomendaciones (incluído los del grupo NPH, a pesar del ligero aumento no significativo). El grupo de NPH recibe esta insulina (de acción intermedia, recomendada 2 veces al día) cuatro veces al día. En los tres grupos se administra insulina lispro como insulina rápida, y la dosis de esta es modificada en función de la glucemia a las 2 horas post prandial era de forma repetida <7 mmol/l o >9,5 mmol/l.

Rosentock et al (5) potencian la muestra para detectar una diferencia de 2,2 mmol/l en la Glucosa Plasmática en ayunas (FPG). En ningún caso se obtuvieron los valores de FPG considerados para un buen control de DM (valores de entre 5 y 7,2 mmol/l). Se utilizan dos tipos de IG (30 y 80) pero los datos no se dan por separado, la insulina NPH se emplea en régimen de una o dos veces al día, aunque los datos tampoco se distingue cuál de los regimenes se siguió a la hora de dar los resultados. De esta manera, se obtiene una mayor reducción de FPG con IG que con NPH. No hay diferencias significativas en cuanto a una reducción de HbA1 respecto de los valores base. Ratner et al (6) estudian como variable principal HbA1, potenciando la muestra para detectar unas diferencias del 0,5 % en los niveles de HbA1 entre los distintos tratamientos. Se encontraron una eficacia similar en cuanto a reducción de HbA1, en ningún caso se consiguió reducir los niveles a menos del 7%. Pieber et al (7) no describen cuál es la variable principal a partir de la cual se toma una muestra representativa, aunque se indica que la variable principal medida es la medida de la glucosa plasmática en ayunas (FPG). Se utilizan igual mente dos presentaciones de Glargina (HOE 901 [30] y HOE 901 [80]) aunque no se indica a cuál de las presentaciones se debieron los resultados. Se observan reducciones significativas de todos los valores finales respecto a los valores base excepto en los valores de FPG con NPH donde además se produce un ligero incremento a las 4 semanas de tratamiento. La diferencia entre HOE 901 y NPH y en cuanto a los valores de HbA1 no fueron significativas, siendo más favorables a NPH. En ningún caso se consiguió alcanzar el objetivo recomendado por ADA (<7%). HIPOGLUCEMIAS En los tres de los cinco estudios revisados (4,6,7) se consideraron episodios de hipoglucemia nocturna, sintomática y severa. Rosetti et al (3) aportaron datos de hipoglucemia global y nocturna y Rosentock et al (5) aportaron tan solo datos de hipoglucemia global. La definición de hipoglucemia también fue variable de un autor a otro, de manera que Rosetti et al (3) consideraron como hipoglucemia unos valores menores de 4 mmol/l mientras que Rosentock (5) consideró de 2,8 mmol/l. El resto de autores (4,6,7) consideraron como hipoglucemia una glucosa < de 2 mmol/l. El número de pacientes que presentó al menos un episodio de hipoglucemia a lo largo del estudio (según las definiciones aportadas), fue variable de un ensayo a otro y dependió también del tipo de hipoglucemia: Hipoglucemia nocturna

Raskin et al (4) fueron los únicos que no encontraron diferencias significativas en cuanto al número de espisodios de hipoglucemias nocturnas entre los dos grupos a estudio. Rosetti, Ratner y Pieber et al (3,6,7) encontraron que en el grupo de IG hubo menor número de hipoglucemias nocturnas, de forma significativa, que en el grupo que recibió insulina NPH. Hipoglucemia sintomática Raskin et al (4) y Pieber et al (7) no encuetran diferencias significativas entre los dos grupos. Ratner et al (6) informan de la aparición de menor número de hipoglucemias sintomáticas de forma significativa en el grupo de IG respecto a NPH. Hipoglucemia severa Raskin et al (4) y Pieber et al (7) no encuetran diferencias significativas entre los dos grupos. Ratner et al (6) encontraron menor número significativo de episodios de hipoglucemia severa en el grupo de IG en la fase post ajuste comparado con NPH. Rosetti et al (3) no encontraron ningún episodio de hipoglucemia severa. Hipoglucemia global Respecto a las hipoglucemias globales producidas en el periodo de estudio, ni Rossetti et al (3), Rosentock et al (5) encontraron diferencias significativas entre los distintos grupos. PACIENTES PEDIATRICOS Tan solo se encuentra un ensayo clínico aleatorizado que compare insulina glargina con insulina NPH en pacientes pediátricos con DM tipo 1. En este ensayo Schober et al (8) estudian como variable principal los cambios en los valores HbA1 entre los niveles basales y los valores finales a las 28 semanas del inicio. Como variables secundarias, se miden los cambios en glucemias en ayunas (FBG) e hipoglucemias (definida como glucosa <2,8 mmol/l) en una población con un total de 349 niños de entre 5 y 16 años. (Ver resultados en detalle en tabla 4). Existe muy poca información en pacientes menores de 5 años de edad. Se han publicado dos estudios retrospectivos que observan una disminución de los episodios de hipoglucemia grave después de iniciar tratamiento con IG. (Dixon B, Peter Chase H, Burdick J, Fiallo-Scharer R, Walravens P, Klingensmith G, Rewers M, Garg SK Use of insulin glargine in children under age 6 with type 1 diabetes.pediatr Diabetes. 2005;6:150-4. Alemzadeh R, Berhe T, Wyatt DT Flexible insulin therapy with glargine insulin improved glycemic control and reduced severe hypoglycemia among preschool-aged children with type 1 diabetes mellitus Pediatrics. 2005 ;115:1320-4).

CONTROL DE PARÁMETROS GLUCÉMICOS Variable principal Partiendo de una HbA1 superior en el grupo NPH (8,48 % vs 8,81% p= 0,04 IG vs NPH respectivamente) los cambios respecto a los valores basales a las 28 semanas no fueron significativos. Variable secundaria Los cambios respecto a los valores basales de FGB sí fueron significativos de manera que se produjo mayor reducción en el caso de IG que en el caso de NPH. HIPOGLUCEMIAS El número de pacientes que presentaron al menos un episodio de hipoglucemia sintomática fue similar en ambos grupos. Aunque no hubo diferencias significativas, un menor número de pacientes presentaron al menos un episodio de hipoglucemia nocturna y severa en caso de IG respecto a NPH. EVALUACIÓN en DIABETES MELLITUS TIPO 2 Se lleva a cabo una búsqueda Medline de ensayos clínicos aleatorizados que incluyan las palabres clave HOE 901, "analogs and derivatives"[subheading] AND "Insulin"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus, Type II"[MeSH]. Se limita la búsqueda a artículos publicados en lengua inglesa y española. Se completa con la revisión manual de las citas relevantes aparecidas en la bibliografía de los artículos seleccionados. En el trabajo de Yki-Jarvinen (9) se estudia a 426 pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con antidiabéticos orales y mal control metabólico. Se añadió a su tratamiento previo de forma randomizada insulina glargina o NPH al acostarse durante un año. La dosis se insulina se ajustó para conseguir una glucemia en ayunas menor de 120 mg/dl. El control glucémico mejoró en los dos grupos, sin que se observaran diferencias significativas entre ambos. La glucemia después de la cena era menor en el grupo tratado con glargina. Los pacientes tratados con glargina presentaron un númeno significativamente menor de hipoglucemias totales que los que recibieron NPH (p<0,04), siendo esta diferencia mayor cuando se trataba de hipoglucemias nocturnas (9,9% versus 24,0% p<0,001). En los pacientes que alcanzaron un buen control metabólico, la frecuencia de hipoglucemia fue menor en los pacientes que recibieron glargina (33,0% versus 50,7% en los que recibieron NPH, p=0,027). En el trabajo de Riddle (10) y colaboradores se estudian a 756 pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con ADO y mal control metabólico. Se añadió de forma randomizada NPH o glargina al acostarse, ajustando la dosis para alcanzar una glucemia plasmática en ayuna menor o igual a 100 mg/dl. La duración del estudio fue de 24 semanas. El control metabólico

mejoró tras el tratamiento en los dos grupos, sin que se observaran diferencicas significativas entre ambos en cuanto a los niveles de glucemia basal media (117 con glargina y 120 mg/dl con NPH) o Hemoglobina glicosilada (6,96 vs 6,97). La mayor parte de los pacientes alcanzó un control metabólico adecuado (60%) Al comparar ambos grupos, se observa que la incidencia de hipoglucemia sintomática, de hipoglucemia confirmada <72 mg/dl y de hipoglucemia confirmada <56 mg/dl fue menor en el grupo tratado con glargina, atribuyéndose a este tratamiento una reducción del riesgo de 21%, 29% y 41% respectivamente. Porcentaje de pacientes capaces de conseguir un control metabólico adecuado sin presentar ningún episodio de hipoglucemia nocturna fue mayor en el grupo tratado con glargina (33,2 vs 26,7% p<0,05). Se realizó otro estudio en 65 pacientessss con diabetes tipo 2 tratados con ADO (11). En este caso se unificó el tratamiento con fármacos orales, administrando a todos los pacientes glimepirida, y añadiendo a este tratamiento, de forma randomizada, insulia glargina por la mañana, insulina NPH nocturna o glargina nocturna. La duración del estudio fue de 24 semanas. La dosis de insulina se tituló para conseguir una glucemia plasmática en ayunas menor de 100 mg/dl. El control metabólico valorado por la hemoglobina glicosilada mejoró en todos los grupos,, siendo esta mejoría más importante en el grupo tratado con grlagina por la mañana que en los otros dos grupos. La incidencia de hipoglucemia nocturna fue menor en el grupo tratado con glargina nocturna (17%) o glargina al acostarse (23%) que con insulina NPH (38%), p<0,001. El trabajo de Rosenstock (12)estudia a pacientes con diabetes tipo 2 que recibían previamente tratamiento insulínco (NPH asociado o no a insulina regular). Se incluyeron 518 pacientes. Uno de los grupos recibió de forma randomizada insulina glargina una vez al día al acostartse y el otro siguió con NPH, una o dos inyecciones al día según su pauta insulinica previa. Globalmente se produjo una mejoría en el control metabólico, valorado mediante la hemoglobina glicosilada, sin que se observaran diferencias significativas entre los dos grupos. La incidencia de hipoglucemia leve fue similar en los dos grupos (61,4% con NPH y 66,8% con glargina). Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia nocturna fue menor en el grupo que recibió gralgina (31,3 vs 40,2%, p=0,0160). Los pacientes que recibieron glargina presentaron una ganacia ponderal significativamente menor que el grupo que recibió NPH. Se ha publicado un metanálisis (Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, Fritsche A, Lin Z, Salzman A. Reduced Hypoglycemia Risk With Insulin Glargine: A meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care. 28:950-955.l 2005) que estudia el efecto de la insulina glargina sobre el riesgo de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2. En este trabajo se recogen resultados de los estudios descritos

previamente (1142 pacientes tratados con IG y 1162 pacientes con NPH). El porcentaje de pacientes que alcanzaron un adecuado control glucémico fue similar en los dos grupos (30,8% versus 32,1%). Se observó una disminución del riesgo de hipoglucemias en los pacientes que recibían IG, en las hipoglucemias sintomáticas (11%, p=0,0006) y en las nocturnas (26% p=0,0001). Esta disminución del riesgo fue superior al considerar únicamente las hipoglucemias graves (disminución del 46% del total de hipoglucemias graves y del 59% en las hipoglucemias graves nocturnas) REACCIONES ADVERSAS (1) De forma general IG fue bien tolerada. Las hipoglucemias son el efecto adverso más frecuente, y se producen cuando la relación entre la dosis y la necesidad de la misma es elevada (ver apartado en cada ensayo). Entre un 3% y un 4% de los pacientes que utilizaron IG en ensayo clínico, presentaron reacciones en el punto de inyección: enrojeciemiento, dolor prurito, urticaria, tumefacción o inflamación. Estas se resolvieron de forma espontánea. AREA ECONÓMICA Puesto que la dosis de insulina es variable y se ajusta en función de la glucemia, la valoración económica es difícil. Según una estimación realizada por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (13) para una dosis diaria de 40UI/día de insulina NPH, considerando una reducción del 25 % de insulina glargina con relación a insulina NPH, en función de una aproximación de los ensayos clínicos realizados, el incremento en el coste sería el siguiente: Insulina glargina Insulina NPH Coste diario 1,68 0,62 Coste anual 611,56 227,61 Hay trabajos que muestran que el aumento dl gasto por la insulina es menor que el gasto que origina el tratamiento de las hipoglucemias..pero no están hechos en nuestro medio. Bullano MF, Al-Zakwani IS, Fisher MD, Menditto L, Willey VJ Differences in hypoglycemia event rates and associated cost-consequence in patients initiated on longacting and intermediate-acting insulin products Curr Med Res Opin. 2005;21:291-8. Zhang Q, Menditto L Incremental cost savings 6 months following initiation of insulin glargine in a Medicaid fee-for-service sample Am J Ther. 2005 ;12:337-43. EMBARAZO Y LACTANCIA No se dispone de información

CONCLUSIONES La insulina glargina es un análogo de la insulina humana, que tras su administración subcutánea, se libera de forma lenta y continua, imitando la secreción fisiológica de insulina en pacientes sanos. Se administra de forma única diaria como terapia basal. En Diabetes Mellitus Tipo 1 Según la evidencia disponible parece que IG y NPH son similares en cuanto a un control de parámetro glucémicos HbA 1c y FPG (no demostrando superioridad), tanto en población pediátrica como en adulta. Por la evidencia disponible, parece que en población adulta se consigue un mayor control sobre hipoglucemias nocturnas con el uso de IG que con el uso de NPH. No obstante los datos son variables de un ensayo a otro con respecto a control de hipoglucemias sintomática y severa. En los únicos estudios en los que se aportan datos de hipoglucemia global, ambos coinciden en que estos son similares. En población pediátrica no se encontraron diferencias significativas respecto al número de episodios de hipoglucemia tanto sintomática como severa y nocturna, aunque parece que un menor número de las dos últimas aparecen si el paciente es tratado con IG. La calidad de los estudios: La mayoría de estudios no ofrecen resultados separando los dos regímenes de insulina NPH (una o dos veces al día), lo cual sería necesario para concluir si los resultados obtenidos se deben a la formulación utilizada de IG o bien NPH una vez al día que aquellos tratados con NPH dos veces al día y así poder comparar con la práctica clínica real (es diferente el número de pacientes tratados con NPH una vez al día que NPH dos veces al día). En uno de los ensayos clínicos se utiliza NPH cuatro veces al día, cuando lo recomendado es de 2 veces o incluso algunos autores la utilizan una vez al día. En Diabetes Mellitus Tipo 2 Los estudios randomizados no han observado que la IG consiga un control metabólico significativamente en los pacientes con diabetes tipo 2. El riesgo de hipoglucemias sintomáticas y nccturnas es significativamente menor en pacientes que reciben insulina Glargina. Esta disminución del riesgo es especialmente evidente en el caso de las hipoglucemias graves.

En general: La sustitución de insulina glargina por NPH, supondría un incremento en el coste de tres veces más. RECOMEDACION Insulina glargina puede resultar eficaz, tanto en pacientes adultos como en niños, como alternativa en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 1 en los siguientes casos: Pacientes no son controlados adecuadamente con insulina NPH (HbA1c >7,5% de forma persistente) Pacientes que presentan episodios repetidos de hipoglucemia nocturna. Pacientes sometidos a un régimen de vida irregular, turnos de trabajo cambiantes, personas que dependen de un cuidador para la administración de insulina. Las mismas recomendaciones se podrían seguir en pacientes adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2. Por no disponerse de datos suficientes en niños menores de 6 años y mujeres embarazadas, no se recomienda su administración en esta población. Bibliografía: 1-. American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003 Jan;26 Suppl 1:S33-50. 2-. Ficha técnica Insulina Glargina. Insulina Lantus. Laboratorios Aventis. 3-. Rossetti P, Pampanelli S, Fanelli C, Porcellati F, Costa E, Torlone E, Scionti L, Bolli GB. Intensive replacement of basal insulin in patients with type 1 diabetes given rapid-acting insulin analog at mealtime: a 3-month comparison between administration of NPH insulin four times daily and glargine insulin at dinner or bedtime.diabetes Care. 2003 May;26(5):1490-6. 4-. Raskin P, Klaff L, Bergenstal R, Halle JP, Donley D, Mecca T.A 16-week comparison of the novel insulin analog insulin glargine (HOE 901) and NPH human insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000 Nov;23(11):1666-71. 5-.Rosenstock J, Park G, Zimmerman J; U.S. Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes Investigator Group. Basal insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1

diabetes on multiple daily insulin regimens. U.S. Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes Investigator Group. Diabetes Care 2000 Aug;23(8):1137-42. 6-. Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, Garg SK, Mecca TE, Wilson CA. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. U.S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes.Diabetes Care 2000 May;23(5):639-43. 7-. Pieber TR, Eugene-Jolchine I, Derobert E. Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. The European Study Group of HOE 901 in type 1 diabetes. Diabetes Care 2000 Feb;23(2):157-62. 8-. Schober E, Schoenle E, Van Dyk J, Wernicke-Panten K; Pediatric Study Group of Insulin Glargine. Comparative trial between insulin glargine and NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus.j Pediatr Endocrinol Metab 2002 Apr;15(4):369-76. 9-. Yi-Jarvinen H, Dressler A, Zieme M,Lss nocturnal hypoglycemia and better postdinner glucose control with bedtime glargine compared with bedtime NPH during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23:1130-1136. 10-. Riddle MC, Rossenstock J, Gerich J The treat-to target trial. Randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care; 26:3080-3086, 2003. 11-. Fritsche A, Schweitzer MA, Haring HU, Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine Hagedorn Insulin or bedtime Insulin Glargine in patientes with type 2 Diabetes. Ann Intern med 138:952-959, 2003. 12-. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 24;631-636, 2001. 13-.. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Insulina glargina (Lantus ), en diabetes mellitus. PAM 2004; 27(269):1100-1104

Tabla 1: Diseño y duración de los estudios diabetes tipo 1. Pacientes adultos Ref Diseño Duración Grupos estudio ECA, A. 2 ECA, A. 3 ECA, A (enmascaramiento parcial). 4 ECA,A. 5 ECA, A (enmascaramiento parcial) 4 semanas 1-4 semanas de screening 16 semanas de tratamiento 4 semanas en total: 3 semanas de ajuste de dosis y una de una semana de mantenimiento de insulina basal. 1-4 semanas de screening 28 semanas de tratamiento 3 semanas de ajuste de dosis y una semana de mantenimiento IG cena n=17 vs IG hora cama n=17 vs NPH 4 veces al día n=17 IG n=300 vs NPH (1 o dos veces al día) n=309 HOE 901 [30]* n=82 vs HOE 901 [80]* n=86 vs NPH n=88 IG n=264 vs NPH n=270 IG [30] n=110 vs IG [80] n=113 vs NPH n=110 ECA: Ensayo clínico aleatorizado, A: Abierto; DMID: Diabetes Mellitus tipo 1; DMNID: Diabetes Mellitus tipo 2; ADO: Antidiabéticos Orales. IG: Insulina Glargina. * La insulina glargina en presentaciones de 30 o de 80 en función de la cantidad de principio activo.

Tabla 2: Valores control glucémico diabetes tipo 1. Pacientes adultos Ref Variable principal Medida Resultados Grupos Glargina hora d e cena Glargina hora dormir NPH Base 6,8 ± 0,2 7 ± 0,2 6,9 ± 0,1 Rosetti HbA1 (%) A los tres meses 6,4 ± 0,1 6,6 ± 0,1 7 ± 0,1 p* <0,05 <0,05 Grupos Insulina Glargina NPH Base 7,6±1,19 7,7±1,2 Raskin HbA1 (%) Semana 8 7,4±1,1 7,5±1,03 Semana 16 7,5±1,19 7,60±1,14 p NS NS Grupos Pacientes preestudio NPH/12h Pacientes preestudio NPH/24h IG NPH IG NPH Base 11,6 11,6 13,0 14,0 Glucosa del plasma en ayunas Rosento FPG Al final 8,4 11,4 10,9 11,2 (mmol/l) (principal) y Diferencia ck P 0,0001 NS 0,0001 0,0012 HbA1(%) (secundaria) Grupos IG 30 IG 80 NPH Diferencia HbA1-0,4±0,48-0,4±0,49-0,4±0,48 p** NS NS NS Grupos IG NPH Ratner Diferencia HbA1(%) -0,16±0,05-0,21±0,05 p** NS NS Grupos HOE 901 [30] HOE 901 [80] NPH Base 12,76±0,49 11,55±0,42 11,91±0,49 Al final FPG del 10,57±0,45 9,85±0,42 11,92±0,49 estudio Glucosa del plasma en Diferencia -2,22±0,58-1,61±0,46 0,01±0,52 pieber ayunas(mmol/l) (principal) y p** 0,0002 0,0007 0,98 Diferencia HbA1(%) (secundaria) Base 8,09±0,11 7,96±0,11 7,85±0,11 Al final 7,85±0,10 HbA1 del 7,80±0,10 7,79±0,09 estudio Diferencia -0,25±0,05-0,15±0,05-0,03±0,05 p** 0,0001 0,0061 0,56 FPG: Valores de glucosa en plasma en ayunas. IG: Insulina Glargina; * respecto a los valores basales y respecto NPH;

Tabla 3: Valores hipoglucemias diabetes tipo 1. Pacientes adultos. Ref Definición de hipoglucemia Medida Resultados p Grupos: IG hora de cena IG hora dormir NPH Rosetti 4 mmol/l Base 12,8% ± 0,2 13,6% ± 0,2 13,9% ± 0,1 Hipoglucemia global a los tres meses (%) 8,1% ± 0,8* 7,7% ± 0,9* 12,2% ±1,3 Hipoglucemia nocturna (a los 3 meses) (%) 1,7% ±0,2** 2,0% ±0,19** 3,6% ±0,4 Grupos: IG NPH Al mes 82,9 79,0 0,15 H. Sintomática (%) Mes 2 hasta el final 83,3 85,7 0,60 Total fase 90,6 90,6 0,84 Raskin <2mmol/dL Al mes 44,5 38,8 0,09 H. Nocturna (%) Mes 2 hasta el final 59,3 59,0 0,65 Total fase 69,0 63,1 0,06 Al mes 2,6 1,3 0,23 H. Severa (%) Mes 2 hasta el final 5,2 4,6 0,67 Total fase 6,5 5,2 0,44 Medidas al final del estudio: IG 30 IG80 NPH Rosent <2,8 mmol/dl 0,03 (NPH RESPECTO ock Hipoglucemia global (%) 97,2 100 93,2 A IG total) Medidas al final del estudio: IG NPH ratner <2mmol/dL Hipoglucemia Sintomatico(%) 1,9 5,6 NS Hipoglucemia Nocturna (%) 18,2 27,1 <0,05 Hipoglucemia Severa (%) 39,9 49,2 <0,05 Medidas al final del estudio: HOE 901 HOE 901 NPH insulina NPH [30] [80] 1 al día 2 al día pieber <2mmol/dL Hipoglucemia Sintomática (%) 87 82 87 49 38 0,5037 Hipoglucemia Nocturna (%) 39 41 61 38 23 0,0037 Hipoglucemia Severa (%) 7 5 5 2 3 -- Datos medios de hipoglucemia ± desviación estándar expresados como episodios/paciente-mes. IG: Insulina Glargina * p<0,04 respecto a los niveles base y respecto a NPH a los tres meses. **p<0,05 respecto respecto a NPH a los tres meses.

Tabla 4: Resumen Valores control glucémico e hipoglucemias diabetes tipo 1. Pacientes pediátricos ref diseño Duración Grupos de tratameinto Variable Control glucemia medida resultados p Definición de hipoglucemia* Medida resultados p IG NPH IG NPH Basal 8,48 ±0,11 8,81 ±0,11 0,04 Sintomática 78,9 79,3 NS Principal: HbA1 IG n=174 vs NPH Diferencias (%, media±de) n=175 (1 o dos respecto a 0,28 ±0,11 0,27±0,11 0,92 Severa 23 28,6 0,22 28 8 ECA, A veces al día, sin la base <2,28 mmol/l SEMANAS diferenciar entre Secundaria: Basal 10,77±0,25 10,62±0,25 0,66 Nocturna Similar en ambos ambos) FBG (mmol/l, Diferencias media±de) respecto a -1,29±0,19-0,68±0,20 0,02 Nocturna severa 12,6 17,7 0,19 la base ECA: ensayo clínico aleatorizado. A: abierto. IG: insulina glargina; DE: desviación estándar. NS: no significativo. * % de pacientes que tiene al menos un episodio de hipoglucemia