TEMA 4. AMINOÁCIDOS COMO PRECURSORES DE OTROS COMPUESTOS NITROGENADOS 1. INTRODUCCIÓN Determinados aa son usados también para la producción de diferentes materiales biológicos. Algunos se sintetizan por reacciones sencillas y directas y otros por vías más complejas que daremos en temas sucesivos. 2. SÍNTESIS DE AMINAS BIÓGENAS También se las conoce como aminas biológicamente activas y se forman por descarboxilación. Se encuentran en este grupo diversos neurotransmisores y hormonas. CATECOLAMINAS Las catecolaminas se forman a partir de tirosina. Para ello la tirosina entra en el cerebro, los melanocitos y la médula drenal; se transforma en dopa por una oxidación igual a la que se produce en la fenilalanina para originar tirosina, en presencia de THB, gracias a la tirosina hidroxilasa (que es una monooxigenasa), la hidroxilación tiene lugar en el anillo. La dopa se usa en los melanocitos para la síntesis de melanina, donde actúa la tirosinasa. En el cerebro y la médula drenal la dropa se transforma por una descarboxilación, en presencia de PLP, gracias a una descarboxilasa en dopamina. Esta descarboxilasa actua sobre todos los aa aromáticos. La dopamina es un neurotransmisor y una alteración en su regulación provoca diferentes enfermedades neurológicas, un aumento en la producción de dopamina está relacionado con esquizofrenia y una disminución con la enfermedad del Parkinson (consecuencia de la 1
degeneración en la sustancia nigra, que es donde se sintetiza la dopamina en el cerebro); por esto la enf. del Parkinson se trata con administración diaria de dopa, ya que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, y ya en el cerebro se transforma en dopamina; también se ha tratado esta enfermedad con trasplantes en el cerebro de tejido adrenalfetal, que produce dopamina y el tratamiento mejora los temblores característicos de esta enfermedad. En la médula drenal esta vía continua para formar el resto de las catecolaminas (norepinifrina y epinifrina), la dopamina se oxida gracias a la dopamina hidroxilasa y el donador de los 2H2 puede ser BH4 o el ascorbato. Cuando la hidroxilación tiene lugar en la cadena lateral se forma la norepinifrina. Esta noreprinifina se metila en Nadenosinmetionina (adomet), que se convierte en N-adenosinhomocisteína (adohcy), y se forma la epinefrina o adrenalina TIRAMINA Es un neurotransmisor que se forma por descarboxilación directa de la tirosina. Es muy abundante en el vino tinto y es la responsable de la resaca. SEROTONINA Se forma por reacciones idénticas a las de la dopamina pero a partir del triptófano. Por la triptófano deshidrogenasa se forma el 5-hidroxi triptófano que se descarboxila por la misma enzima y se forma 5hidroxitriptamina, llamada serotonina. La seretonina regula diferentes aspectos de la conducta y el inicio y mantenimiento del sueño, por tanto los alimentos ricos en triptófano producen somnolencia (favorecen la transformación en serotonina), si aumenta la concentración de aa en sangre se produce insomnio porque compiten con el triptófano en su transporte por la barrera hematoencefálica e impiden la llegada del triptófano y su transformación en serotonina. Por el contrario, los alimentos ricos en glúcidos inducen al sueño, ya que los glúcidos estimulan la liberación de insulina que estimula la captación de los aa de la sangre por el músculo, de esta forma desaparece la competencia y el triptófano llega mejor al cerebro. La serotonina también regula el peristaltismo intestinal y es la precursora de la melatonina (hormona sintetizada en la glándula pineal), que es la O-metil-N-acetilserotonina; también es 2
reguladora del estado del sueño y vigilia, si estamos en un ambiente de oscuridad se estimula la secreción de melatonina y se produce sueño, si hay luz se potencia el estado de vigilia; la melatonina es el sincronizador de nuestro reloj biológico. Además también posee función antioxidante y la producción de esta hormona disminuye con la edad, por eso las personas mayores tienen tendencia a tener trastornos del sueño. HISTAMINA Se produce por descarboxilación directa de la histidina gracias a la histidina descarboxilasa. La histamina está implicada en reacciones alérgicas e inflamatorias ya que es un importante vasodilatador y además favorece la digestión en el estómago. γ-aminobutirato (GABA) Se forma por descarboxilación directa del glutamato gracias a la glutamato descarboxilasa. Ambos son neurotransmisores, el glutamato es excitatorio y el GABA inhibitorio. 3. SÍNTESIS DE S-ADENOSIL METIONINA Se obtiene en el primer proceso de degradación de la metionina, la adenosina se une por el átomo de S a la metionina. Tiene importante papel en el metabolismo de los fragmentos monocarbonados, interviniendo también la biotina y el THF, la biotina es el principal transportador de grupos carboxilo actua junto a las carboxilasas y el THF es el principal transportador de fragmentos monocarbonados, incluidos CH 3-, por ello, esta metilación de homocisteína, que pasa a metionina, se lleva a cabo por el N 5-metilTHF, pero su poder de transferencia de metilos es menor que el de la N-adenosilmetionina, ya que en este el grupo metilo está activo por la carga positiva del azufre. 3
De esta forma se forma el ciclo de los metilos activados, siendo la S-adenosilmetionina el principal transportador de metilos del organismo. 4. SÍNTESIS DE CREATINA Y POLIAMINAS La creatina se forma a partir de glicina y arginina, estos aa se condensan pero solo interviene el grupo amidino (NH 2-C=+NH2) que se une al nitrógeno de la glicina, el resto la arginina se libera en forma de ornitina, y se forma gianidino acetato por la amidinotransferasa. Este compuesto sufre una metilación, en presencia de N-adenosilMet) por una metiltransferasa, la metilación tiene lugar sobre el nitrógeno aportado por la glicina, se forma la creatina que tiene diferentes destinos, se puede hidrolizar para formar sarcosina (Nmetilglicina) que también se puede formar por metilación directa de glicina o por desmetilación de la dimetilglicina (abundante en mitocondrias) y de la colina. La sarcosina es muy importante porque tiene propiedades terapéuticas en tratamientos de esquizofrenia, depresión, ya que estimula un tipo específico de receptores del glutamato, recientemente se le ha incluido dentro de los marcadores del cáncer de próstata y se encuentra en muchos tejidos y alimentos (verduras, huevos, legumbres...) Otro destino de la creatina es su fosforlización en presencia de ATP, por la creatina kinasa (CK) para dar fosfocreatina por una reacción reversible. La fosfocreatina es un reservorio energético muy importante principalmente en el músculo, ya que cede el grupo fosfato para formar ATP. La CK se usa para establecer el diagnóstico de enfermedades como el infarto de miocardio. La fosfocreatina sufre una ciclación espontánea y pierde el grupo fosfato, formándose la creatinina, que se caracteriza porque se elimina abundantemente por la orina; a medida que la creatinina se forma se gasta creatina que se tiene que reponer. La concentración de creatinina en sangre es constante y la que aparece en orina procede del filtrado glomerular, por ello la determinación de creatinina en sangre u orina se usa para detectar enfermedades renales. Además la concentración de creatinina en orina de 24h es proporcional a la masa muscular,por esto, los niveles más elevados se encuentran en varones de 20-30 años y los niveles son mayores en hombres que en mujeres (cond.normales) 4
De la ornitina también derivan las poliaminas, su síntesis comienza con la descarboxilación de la ornitina por la ornitina descarboxilasa, produciéndose putrescina, un análogo de este compuesto es la cadaverina que se obtiene por descarboxilación de lisina. La putrescina se denominó así porque se encontró por primera vez en carne en descomposición, es una diamina que reacciona com N-adenosilMet, que se descarboxila y se forma un compuesto que se hidroliza en el átomo de azufre, liberándose metiltioadenosil, el resto de la molécula es un residuo de propilamina. Este residuo se une a un nitrógeno de la putrescina y se forma espermidina que reacciona con N-adenosilMet igual que antes, se forma espermina. Estos dos compuestos son las poliaminas. La putrescina, la espermidina y la espermina son derivados catiónicos y reaccionan con el DNA fácilmente interviniendo en procesos de proliferación celular, ya que para que se produzca la mitosis es necesaria su síntesis, por tanto, si se produce un aumento en la concentración de ornitina descarboxilasa es que se vfa a producir división celular. Esta enzima se regula por fosforilación en respuesta a diferentes factores de crecimiento reguladores del ciclo celular. 5. SÍNTESIS DE GLUTATION El glutation es un tripéptido que empieza a sintetizarse a partir de glutamato en dos etapas sucesivas con gasto de dos moléculas de ATP. Primero se produce la condensación de glutamato con cisteína para formar un dipéptido, la γ-glutamilcisteína, por la γ-glutamilcisteína sintetasa. Este dipéptido se va a condensar con glicina y forma la γglutamilcisteinilglicina que es glutation, gracias a la glutation sintetasa. Este es el glutation reducido que se oxida facilmente, ejerciendo su acción antioxidante, interviniendo en el mecanismo de conjugación de compuestos xenobióticos y en el transporte de aa. 5
6. SÍNTESIS DE OTROS COMPUESTOS NITROGENADOS ÓXIDO NÍTRICO Se sintetiza en el cerebro a partir de arginina mediante una reacción compleja en dos pasos, en presencia de oxígeno molecular, este oxígeno se reduce sin consumir ATP, liberándose citrulina y óxido nítrico gracias a la óxido nítrico sintasa (NOS). El NO tiene importantes funciones en el SNC, como en señales de transducción de la arginina. También es precursor de la agmatina en el cerebro, por descarboxilación de la arginina por la arginina descarboxilasa (APC). La agmatina regula la síntesis de NO, gracias a una acción similar a la de la insulina, además tiene una acción antioxidante y antihipertensiva, estimula la acción de la hormona luteizante (LH) y la del crecimiento. También interviene indirectamente en la sintesis de la poliaminas, ya se hidroliza por la agmatinasa y da lugar a la putrescina OTROS Las bases púricas y pirimidínicas; la esfingosina, la colina y la etanolamina, que son constituyentes de los lípidos y derivan de la serina; la nicotinamida que deriva del triptófano, que forma parte de las coenzimas NAD y NADP; y las hormonas tiroides, tiroxina-t 4 (tetrayodotironina) que son dos moléculas de tirosina condensadas y yodadas, y la tiroxina-t 3 (trioyodotironina) 6