Javier Díez Domingo Profesor UCV. Unidad de Investigación en Vacunas. Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitad Valenciana (FISABIO). Valencia CASO CLÍNICO Acude a consulta de medicina familiar un varón de 73 años con dolor en el hemitórax izquierdo desde hace cuatro días. Comenzó con una sensación de hormigueo punzante en esa zona, que posteriormente pasó a dolor, que le impidió dormir la noche anterior. No hay fiebre ni tos ni expectoración. Presenta una diabetes tipo II, que está adecuadamente controlada con antidiabéticos orales y dieta. No fumador. Bebe una copa de vino diaria. Convive con su mujer de 70 años y han cuidado de su nieto de siete años, que pasó la varicela hace cinco días y estuvo viviendo con ellos. Exploración física Buen estado general y de nutrición. Presión arterial 135/82 mmhg. Auscultación cardiopulmonar normal. Existe un exantema eritematovesiculoso en la zona del dolor: hemitórax izquierdo, siguiendo las metámeras D8-10 y no sobrepasa la línea media. Diagnóstico Por la clínica se diagnostica de un herpes zóster (HZ). No se requiere confirmación microbiológica; si por motivos epidemiológicos fuera necesario se podría solicitar una prueba de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el virus varicela-zóster (VVZ) de material extraído de las vesículas: para extraer el material habría que erosionar una vesícula con el bisel de una aguja y recoger el líquido con la torunda preparada para PCR. En caso de que no hubiese vesículas, se levantará una costra y se presionará con la torunda en la cama de la costra. 1
Evolución El dolor fue en aumento en los siguientes días, que le llevó a tener insomnio ya que el roce de las sábanas le provocaba un dolor urente. Disminuyó su actividad por el dolor. Comenzó a tratarse a los 45 días con antidepresivos ya que su condición psíquica así lo requería. El dolor persistió muy intenso hasta los cinco meses desde el comienzo del exantema, a partir de entonces mejoró lentamente y a los siete meses y medio se encontraba libre de dolor, únicamente tenía molestias ocasionales y sensación como de calambres molestos con el tacto. Momento del diagnóstico El día del diagnóstico acudió acompañado de su mujer de 70 años. La mujer se aterra al oír el diagnóstico porque su madre padeció un HZ en la cara y cabeza que le produjo un dolor intenso y persistente que le duró seis meses. La madre, según refiere, tuvo incluso una parálisis del nervio facial, de la que nunca recuperó. Además el dolor era tan intenso que tuvo incluso idea de suicidio. A la señora le acaban de comentar que hay una nueva vacuna que previene el HZ y solicita se le ponga urgentemente dado que por edad e inmunosenescencia tiene un riesgo aumentado de desarrollar un HZ y/o NPH. SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA ACTUAL El riesgo de padecer HZ y sus complicaciones se incrementa a partir de los 50 años. Se estima que aproximadamente el 50% de los sujetos a los 80 años han padecido un episodio de HZ. En Europa la incidencia publicada oscila entre 2,0 y 4,8 por 1000 personas-año (PA), para todas las edades. La incidencia a partir de los 50 años asciende alrededor de 7-8/1000 PA (Figura 1). El patrón demográfico de Europa tiende a envejecer; se calcula que en el año 2040 la población mayor de 80 años será el doble de la actual, representando el 10 % de la población. Se espera, por tanto, que haya una tendencia al alza del HZ y especialmente de la NPH, que se está describiendo ya. En España cada año se diagnostican alrededor de 250 000 casos de herpes zóster 1. La mayoría de los casos se tratan en Atención Primaria, con un coste estimado de 350 del año 2010 por caso 2. En un estudio prospectivo en España, hasta el 6 % de los sujetos mayores de 50 años con herpes zóster todavía tenían dolor a los 12 meses de la erupción 3. La NPH disminuye la calidad de vida e interfiere en todos los aspectos de las actividades de la vida diaria (AVD) del paciente, afectando sobre todo al sueño, el humor, la actividad general, la movilidad del paciente, el trabajo y las relaciones sociales 4. Recientemente se ha publicado que el HZ incrementa el riesgo de sufrir un accidente vascular cerebral en 2,5 veces en los adultos menores de 40 años 5. Se ha detectado un aumento del número de ictus durante los seis meses siguientes a la aparición del HZ en población mayor de 40 años 6. 2
Figura 1. Incicencia de herpes zóster Prevención de la NPH en caso de herpes zóster? Existe abundante bibliografía y recomendaciones en el uso de los antivirales en el tratamiento del HZ. Un metaanálisis reciente 7 concluye que el aciclovir no reduce la incidencia de NPH cuando se administra precozmente (primeras 72 horas) tras la aparición de un HZ. Los antivirales pueden disminuir la duración y la intensidad del dolor agudo del HZ, pero no afectan a la aparición de la NPH. Del mismo modo, se ha visto que no todos los antivirales son igual de eficaces 8, de forma que valaciclovir y famciclovir disminuyen más el dolor en los primeros 100 días que el aciclovir (pero no posteriormente, cuando se consideraría NPH). Se han estudiado corticoides sistémicos y tópicos así como antidepresivos, pero tampoco han demostrado que su utilización precoz en el HZ disminuya la aparición de NPH. Las guías clínicas publicadas hace unos años todavía recomendaban el uso precoz de los antivirales en los sujetos mayores de 50 años para prevenir la NPH. Estas recomendaciones están basadas en estudios aislados o revisiones sistemáticas obsoletas. CARACTERÍSTICAS DE LA VACUNA En la actualidad hay una vacuna autorizada en Europa y por la FDA, el Zostavax, que es una vacuna de virus vivos atenuados. Se trata del mismo virus utilizado para la prevención de la varicela en los niños, pero en una concentración más de diez veces superior. El objetivo de una vacuna del herpes zóster no es evitar la infección, sino estimular el sistema inmune para evitar la reactivación del virus acantonado en los ganglios dorsales. 3
Existe amplia experiencia en la seguridad de esta cepa viral, ya que se han puesto decenas de millones de dosis en todo el mundo. En los ensayos clínicos con esta vacuna, la mayoría de los efectos adversos fueron leves a moderados y limitados en el tiempo 9,10. Las cefaleas y las reacciones locales (dolor, enrojecimiento e induración) son las más frecuentes y son raras, o de frecuencia desconocida, las náuseas, linfadenopatías locales, reacciones alérgicas, miopatías, artralgias o dolores en el brazo. Asimismo los estudios postautorización tampoco muestran señales de alarma de seguridad 11. Pauta de administración Está indicada una dosis única, administrada por vía subcutánea en sujetos mayores de 50 años de edad. Se termina de finalizar un ensayo clínico que analiza la vía intramuscular y se ha demostrado que la administración por esta vía es igualmente segura y provoca una seroconversión y estimulación de la inmunidad celular similar a cuando se administra por vía subcutánea. Número necesario de tratar La vacuna tiene una efectividad parcial, que es inferior en los sujetos de mayor edad y que va disminuyendo con el tiempo. Por ello para el cálculo del número de sujetos que habría que vacunar para evitar un caso de herpes zóster o de neuralgia postherpética se requiere una modelización epidemiológica. Se estimó, basado en los ensayos clínicos, que se requiere vacunar a 59 sujetos entre 60-69 años para evitar un caso de herpes zóster en los siguientes 3,1 años tras la vacunación. Para evitar un caso de neuralgia postherpética en los 3,1 años siguientes habría que vacunar a 364 sujetos. Llevando estos cálculos a España, con la incidencia de HZ citada por Morant et al. 1, en los siguientes tres años se tendría que vacunar 176 personas para evitar un caso de herpes zóster entre los 60 y 69 años o de 250 en mayores de 70 años. Este cambio en el número necesario de tratar se debe a la distinta incidencia encontrada entre los ensayos clínicos y los estudios epidemiológicos. No se conoce el impacto a largo plazo de la vacuna, ni el que tendrá en las poblaciones de mayor riesgo de padecer un HZ, los inmunodeprimidos, donde se requieren ensayos clínicos para evaluar su seguridad y eficacia. Tabla 1. Eficacia, efectividad y número necesario de tratar (NNT) 9,10,12 Tiempo desde la administración HZ NPH CdE 0-4 años 51,3 66,5 61,1 4-7 años 39,6 60,1 50,1 7-10 años 21,1 35,4 37,3 CdE: carga de enfermedad; HZ: herpes zóster; NPH: neuralgia postherpética. 4
Contraindicaciones Reacción de hipersensibilidad previa a los excipientes, por ejemplo a la neomicina. Inmunodeficiencia primaria, adquirida o en tratamiento inmunosupresor. Al tratarse de virus vivos atenuados cabe la posibilidad teórica de que provoquen una enfermedad importante. Tuberculosis activa no tratada. Embarazo: como la vacuna no está indicada en menores de 50 años, no está destinado a mujeres embarazadas. No hay información sobre su efecto sobre el embarazo, sin embargo se sabe que la infección natural por virus de la varicela-zóster puede causar daño fetal. Precauciones La vacuna no está indicada para el tratamiento del HZ. En presencia de fiebre (> 38,5 C) podría indicarse retrasar su administración. No sería necesario hacerlo en caso de procesos infecciosos banales, como catarros, diarreas, etc. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la vacuna en adultos infectados con VIH, sin evidencia de inmunodepresión. En caso de inmunodepresión la vacuna estaría contraindicada (se recomienda consultar la ficha técnica). Posibilidad, remota, de transmisión del virus de la vacuna a sujetos susceptibles. Aunque no se ha demostrado con Zostavax, sí se ha visto, de forma excepcional, con la vacuna de la varicela. Administración con otras vacunas La vacuna se puede administrar en el mismo acto vacunal con la vacuna trivalente de la gripe, si bien en lugares anatómicos distintos. Se aconseja separar al menos cuatro semanas la administración de la vacuna del neumococo. PUNTOS CLAVE La reactivación del virus varicela-zóster produce el herpes zóster (HZ), que puede dar lugar a serias complicaciones, como encefalitis o neuralgia postherpética (NPH). Esta patología afecta sobre todo a personas mayores, por lo que el objetivo de una vacuna es disminuir la incidencia de la enfermedad y del dolor asociado, principalmente en mayores de 60 años. Existe una vacuna de virus atenuados (cepa OKA/Merck al menos 19400 unidades formadoras de placa [UFP]) recientemente comercializada en España, Zostavax, de laboratorios SPMSD. La vacuna es segura, presenta pocos efectos adversos y los efectos adversos graves han sido ocasionales. La vacuna ha demostrado eficacia notable en el descenso de la incidencia de HZ y NPH, así como también en la disminución de la duración y severidad del dolor asociado a estas. La eficacia va disminuyendo con el tiempo y es menor en personas mayores, aunque sí ha demostrado una eficacia del 66,8% sobre la incidencia de la NPH en sujetos mayores de 70 años 9. La vacuna está contraindicada en inmunodeprimidos y en alérgicos a sus componentes. 5
BIBLIOGRAFÍA 1. Morant-Talamante N, Diez-Domingo J, Martínez-Úbeda S, Puig-Barberá J, Alemán-Sánchez S, Pérez-Breva L. Herpes zoster surveillance using electronic databases in the Valencian Community (Spain). BMC Infect Dis. 2013;13:463. 2. Cebrián-Cuenca AM, Díez-Domingo J, San-Martín Rodríguez M, Puig-Barberá J, Navarro- Pérez J. Epidemiology of herpes zoster infection among patients treated in primary care centres in the Valencian community (Spain). BMC Fam Pract. 2010;11:33. 3. Cebrián-Cuenca AM1, Díez-Domingo J, San-Martín-Rodríguez M, Puig-Barberá J, Navarro-Pérez J; Herpes Zoster Research Group of the Valencian Community. Epidemiology and cost of herpes zoster and postherpetic neuralgia among patients treated in primary care centres in the Valencian community of Spain. BMC Infect Dis. 2011;11:302. 4. Jensen MP, Chodroff MJ, Dworkin RH. The impact of neuropathic pain on health-related quality of life: review and implications. Neurology. 2007;68:1178-82. 5. Breuer J, Pacou M, Gauthier A, Brown MM. Herpes zoster as a risk factor for stroke and TIA. A retrospective cohort study in the UK. Neurology. 2014;82:1-7. 6. Langan SM, Minassian C, Smeeth L, Thomas SL. Risk of stroke following herpes zoster: a self-controlled case-series study. Clin Infect Dis. 2014;58:1497-503. 7. Chen N, Li Q, Yang J, Zhou M, Zhou D, He L. Tratamiento antiviral para la prevención de la neuralgia posherpética. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Feb 6;2:CD006866. 8. McDonald EM, De Kock J, Ram FS. Antivirals for management of herpes zoster including ophthalmicus: a systematic review of high-quality randomized controlled trials. Antivir Ther. 2012;17:255-264. 9. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005;352:2271-84. 10. Oxman MN1, Levin MJ; Shingles Prevention Study Group. Vaccination against Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia. J Infect Dis. 2008;197:S228-36. 11. Tseng HF, Liu A, Sy L, Marcy SM, Fireman B, Weintraub E, et al. Safety of zoster vaccine in adults from a large managed-care cohort: a Vaccine Safety Datalink study. J Intern Med. 2012;271:510-20. 12. Langan SM, Smeeth L, Margolis DJ, Thomas SL. Herpes zoster vaccine effectiveness against incident herpes zoster and post-herpetic neuralgia in an older US population: a cohort study. PLoS Med. 2013; 10:e1001420. 6