SEMINARIO: Estatinas en la salud y enfermedad cardiovascular. Carlos R. Mejía Chew R2 Medicina Interna

SEMINARIO: Estatinas en la salud y enfermedad cardiovascular Carlos R. Mejía Chew R2 Medicina Interna

ESTATINAS EN LA SALUD Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Agenda 1. Epidemiología 2. Historia 3. Propiedades farmacológicas 4. La evidencia y su aplicación clínica

Actualidad de una pandemia 2008: 17.3 millones muertes por ECV 23.6 millones 2030 WHO report Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. 2011

TOP 10: factores de riesgo cardiovascular WHO report Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. 2011

Dislipemia en España DISTRIBUCIÓN POBLACIONAL DE COLESTEROL TOTAL, HDL-C Y LDL-C ESTUDIO DARIOS 23,5% 24,8% 24,7% 23,2% M. Grau et al. Rev Esp Cardiol. 2011;64(4):295 304

Colaboración Hospital Atención Primaria. Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial (1993-2011)

Dislipemia en Madrid Estudio MADRIC 1344 sujetos de 31 a 70 años Dislipemia 51% Datos de la unidad de riesgo vascular. HULP.

Nace una solución Uso compasivo de Mevastatina ML-236B 1977 HMG-CoA reductasa microbiano 1973 1971 1980 Toxicidad en perros

Cronología de una familia MEVASTATINA LOVASTATINA Mevacor Merck 1987 PRAVASTATINA Pravachol BMS 1991 ATORVASTATINA Lipitor Pfizer 1996 FLUVASTATINA Lescol Novartis 1993 ROSUVASTATINA Crestor Aztra Zeneca 2003 SIMVASTATINA Zocor Merck 1991 CERIVASTATINA Baycol Bayer1997-2001 PITAVASTATINA Alipza Esteve 2011

Mecanismo de Acción

Farmacocinética pragmática García-Sabina A, et al. Consideraciones específicas en la prescripción e intercambio terapéutico de estatinas. Farm Hosp. 2011. doi:10.1016/j.farma.2011.02.010

entonces? ESTATINA CYP3A4 CYP2C9 P-gp OATP1B1 INDICACIÓN Lovastatina Simvastatina Atorvastatina Ketoconazol Itraconazol Macrólidos Verapamilo Diltiazem, Rifampicina Carbamazepina Amiodarona Itraconazol Diltiazem Verapamilo Inhibidores de Proteasa Pravastatina Rosuvastatina Ciclosporina, Eltrombopag VIH con IPs Gemfibrozilo Fluvastatina Fluconazol Tx renal VIH con IPs Pitavastatina

Efecto hipolipemiante García-Sabina A, et al. Consideraciones específicas en la prescripción e intercambio terapéutico de estatinas. Farm Hosp. 2011. doi:10.1016/j.farma.2011.02.010

Estatinas y descenso de LDL-c (%) 0 40mg R 80mg A 80mg S 4mg P 80mg L 80mg P 80mg F - 10-20 - 30-40 - 50 O S U V A S T O R V A S T. I M V A S T. 46% I T A V. 41% O V A S T. 40% R A V. 34% L U V A. 31% - 60 T. 57% - 70 63% Smith MEB, et al. Update 5. Portland: Oregon Health & Science Unversity, Nov 2009. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books(nbk47273/pdf/toc.pdf.)

en resumen Moléculas de adhesión Intima arterial OXIDACION 1 2 Hansson GK. NEJM 2005;352:1685-95. Moléculas LIPIDICAS inflamatorias

Las estatinas reducen significativamente la morbimortalidad cardiovascular en prevención primaria

Riesgo acumulado (%) CARDS: Atorvastatina y eventos CV en pacientes con Diabetes. Reducción del riesgo relativo: 37% (IC del 95%: 17% al 52%): P = 0.001 15 Placebo 127 eventos 10-37% 5 Atorvastatina 83 eventos Placebo Atorva 0 0 1 2 3 4 4,75 1410 1428 1351 1392 1306 1361 1022 1074 651 694 305 328 Años Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

Al inicio A los 24 meses N = 349 pacientes ROSUVASTATINA 40 mg Descenso medio de LDL: 53.2% LDL-col 130 mg/dl 60 mg/dl

Event (%) Relación entre LDC-c y la tasa de eventos cardiovasculares en varios ensayos con estatinas 30 25 4S Statin Placebo 20 15 10 5 0 4S LIPID LIPID CARE CARE HPS HPS TNT (atorvastatina 10 mg/d) TNT (atorvastatina 80 mg/d) 0 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dl) LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

WHS (15,745) Supervivencia sin ECV en mujeres utilizando LDL-c y PCRas Probabilidad de supervivencia sin ECV 1,00 0,99 C-LDL bajo, PCRs baja 0,98 C-LDL alto, PCRs baja C-LDL bajo, PCRs alta 0,97 0,96 0 Mediana del C-LDL = 124 mg/dl Mediana de la PCR = 1.5 mg/l C-LDL alto, PCRs alta Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557 65.

Variación media respecto del valor basal (%) JUPITER: Variaciones de LDL, HDL, TG y PCRas, con respecto a cifras basales 10 0-10 -20 C-LDL C-HDL 4% p < 0,001 TG 17% p < 0,001 PCRas -30-40 -50-60 50% p < 0,001 *Valor de p a la finalización del estudio (48 meses) = 0,34 37% p < 0,001 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-207.

JUPITER: Variable principal HR 0.56, 95% CI 0.46-0.69 P < 0.00001 251 / 8901 2 años 4 años 5 años - 44% NNT 95 31 25 142 / 8901 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-207.

- Cada reducción de 40 mg/dl de LDL-c se asocia a una 22% en la morbimortalidad CV - Una LDL-c 70 mg/dl o una reducción del 50% del valor basal proporcionan el mejor beneficio para la reducir la aparación de ECV

New Yorker. May 7, 2007.

Incidencia de ALT >3 LSN (%) Daño hepatocelular ALT >3 valor de referencia: Frecuencia según la reducción del C-LDL 1,2 3,0 2,5 Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg) Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg) Lovastatina (20, 40, 80 mg) Fluvastatina (20, 40, 80 mg) 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 20 30 40 50 60 70 Elevación persistente es toda elevación Reducción >3 x LSN del C-LDL en 2 ocasiones (%) sucesivas 1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29K

Incidencia de CK > 10 LSN (%) Miopatia CK >10 x valor de referencia : Frecuencia según la reducción del C-LDL 1,2 3,0 2,5 2,0 Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg) Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg) Pravastatina (20, 40 mg) 1,5 1,0 0,5 0,0 20 30 40 50 60 70 Reducción del C-LDL (%) 1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29K

Diabetes mellitus WOSCOPS Pravastatina HR (95% CI) 0.70 (0.50 0.98) PROSPER Pravastatina 1.34 (1.06 1.68) HPS ASCOT-LLA PROVE-IT Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Atorvastatina VS 1.20 (0.98 1.35) 1.20 (0.91 1.44) 1.11 (0.67 1.83) JUPITER Rosuvastatina 1.25 (1.05 1.54) 0.25 0.5 1.0 2 4 Estatina MEJOR Estatina PEOR

Diabetes mellitus

Rev Esp Cardiol. 2011;64(12):1168.e1-e60 European Heart Journal (2011) 32, 1769 1818

Estratificación del riesgo GRADO DE RIESGO SCORE SITUACIÓN CLÍNICA MUY ELEVADO 10% - Enfermedad cardiovascular: SCA, ACVA, edema agudo del pulmon (EAP) - DM 2 - DM 1 con lesión a órgano diana (microalbuminuria) - ICR estadio 3 (<60mL/min/1.73 m2) ELEVADO 5% - < 10% -Hiperlipidemia familiar -Hipertensión severa MODERADO 1% - 5% + Historia familia de ECV prematura, obesidad abdominal, sedentarismo, niveles de HDL-C, TG, hs-crp, Lp(a), fibrinogen, homocysteine y apo B BAJO < 1%

Guías ESC/EAS 2011: Objetivos en el paciente de alto riesgo CV Para los pacientes de muy alto riesgo el objetivo de c- LDL es < 70 mg/dl o una reducción 50% desde el valor basal. 50% Reiner Z et al. European Heart Journal (2011) 32, 1769 1818

Dislipemia / Ictus

Dislipemia / Arteriopatía periférica

Dislipemia / Diabetes

Diabetes y estatinas. HULP PLANTA Pacientes ingresados (*) Pacientes con DM2 Recibe estatina en el HULP 1 23 5 2 2 24 8 4 3 18 3 2 4 19 5 1 5 26 5 1 TOTAL 110 26 10 *Número de pacientes que tenían todos los datos en la historia clínica Tomado de las historias clínicas de ingreso y los datos de prescripción de la unidosis el lunes 20/02/2012.

Dislipemia / Adulto mayor

Dislipemia / VIH Dislipemia / Autoinmunes

Hipercolesterolemia familiar HCF sin ECV = LDL < 100 HCF con ECV = LDL <70

EPS. Nº1580, 07.01.07. pag. 26.

Opciones terapéuticas para reducir c-ldl, en función de c-ldl basal y objetivo final F80 P40 S20 S40 S80 A10 A20 A40 A80 R5 R10 R20 R40 LDL Inicial (mg/dl) LDL <130 mg/dl (% reducc) LDL <100 mg/dl (% reducc) LDL <70 mg/dl (% reducc) F80 + EZ P40 + EZ S10 + EZ S20 + EZ S40 + EZ S80 + EZ A10 + EZ A20 + EZ A40 + EZ A80 + EZ R5 + EZ R10 + EZ R20 + EZ R40 + EZ Masana L, Plana N. Med Clin (Barc) 2010;135:120-3.

Costo de las estatinas Estatina Fluvastatina (80mg) Pravastatina (40mg) Lovastatina (40mg) Simvastatina (40mg) Atorvastina (80mg) Rosuvastatina (20mg) Pitavastatina (4mg) Menor precio (EU) Precio más alto (EU) Costo diario (EU/día) 20,70 (28) 34,78 (28) 0.74-1.24 20,84 (28) 29,77 (28) 0.74-1.06 4,85 (30) 9,44 (28) 0.16-0.34 5,14 (28) 7,37 (28) 0.18-0.26 37,68 (28) 53,97 (28) 1.35-1.93 ---------------------- 38,92 (28) 1.39 ---------------------- 42,80 (28) 1.53 Medimecum 2011.

Conclusiones Estatinas: recurrencia Accidentes cardiovasculares ACVA Complicaciones de revascularización Arteriopatía periférica Más allá de la reducción de colesterol -Posible relevancia clínica sobre el endotelio vascular

Conclusiones Prevención primaria sin factores de riesgo cardiovascular: Rosuvastatina Uso rutinario en prevención primaria sin factores de riesgo cardiovascular? Potencial efecto diabetogénico

Perspectivas a futuro

Riesgo relativo de cardiopatía coronaria Relación inversa entre concentración de C-HDL y riesgo de cardiopatía coronaria en todos los niveles de C-LDL Estudio Framingham 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,6 mmol/l 1,2 mmol/l 1,7 mmol/l C-HDL 0 2,6 mmol/l 4,1 mmol/l 5,7 mmol/l 2,2 mmol/l C-LDL C-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; C-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad Kannel WB. Am J Cardiol. 1987;59:80A 90A.

Perspectivas a futuro Énfasis en la reducción del LDL-C Riesgo residual en pacientes que reciben sólo estatinas Definir y alcanzar el HDL-C óptimo Nuevos tratamientos para aumentar el HDL-C con buena tolerabilidad y sin interacciones (inhibidores de la CEPT?)

Volcán Pacaya, Guatemala