Tratamiento de la Enfermedad de Crohn con Bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (Anti- TNF)

Tratamiento de la Enfermedad de Crohn con Bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (Anti- TNF) NORMATIVA DE COBERTURA Realizada: Diciembre 2010

Tratamiento de la Enfermedad de Crohn con Bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (Anti- TNF) NORMATIVA DE COBERTURA DEL FONDO NACIONAL DE RECURSOS FONDO NACIONAL DE RECURSOS Diciembre 2010 Próxima Revisión: 2012 Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 2

FNR Normativa de Cobertura TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN CON BLOQUEANTES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (ANTI- TNF) El documento se encuentra disponible en: www.fnr.gub.uy La normativa incluye: Indicaciones con cobertura financiera por el Fondo Nacional de Recursos. El Fondo Nacional de Recursos es un organismo público no estatal creado el 1 de diciembre de 1980 y regulado por la ley 16.343 de diciembre de 1992, que otorga cobertura financiera a procedimientos médicos altamente especializados y a medicamentos de alto costo, de demostrada efectividad, garantizando que los mismos sean accesibles en condiciones de calidad y eficiencia a personas radicadas en el país, con cobertura sanitaria por el Sistema Nacional Integrado de Salud y cuya situación se encuentre comprendida en la respectiva normativa. Fondo Nacional de Recursos 18 de Julio 985, Galería Cristal 4to. Piso Tel: 2901 4091 - Fax: 2902 0783 C.P. 11.100, Montevideo, Uruguay. Email: fnr@fnr.gub.uy www.fnr.gub.uy Fondo Nacional de Recursos, Diciembre 2010. Este material puede ser reproducido total o parcialmente con fines de difusión, asistenciales y de capacitación. No se autoriza el uso comercial salvo autorización expresa del organismo. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 3

Para citar esta normativa: Fondo Nacional de Recursos (FNR): Tratamiento de la Enfermedad de Crohn con Bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (Anti- TNF). Normativa de Cobertura.. Montevideo, Uruguay Fondo Nacional de Recursos, Montevideo. Diciembre 2010. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 4

Contenido INTRODUCCIÓN... 6 Enfermedad de Crohn... 6 DEFINICIONES... 9 INDICACIONES CON COBERTURA DEL FNR... 10 Criterios de inclusión... 10 Criterios de exclusión... 10 Criterios a ser evaluados en forma individualizada... 11 PROTOCOLO DE TRATAMIENTO... 11 INFLIXIMAB... 11 ADALIMUMAB... 11 OBJETIVO TERAPÉUTICO... 11 AUTORIZACIÓN DE COBERTURA DE TRATAMIENTOS... 13 Evaluación técnica de las solicitudes... 13 Requisitos del trámite de autorización... 13 SEGUIMIENTO Y CONTROL DE TRATAMIENTOS AUTORIZADOS... 16 Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 5

INTRODUCCIÓN En los últimos años, el Fondo Nacional de Recursos (FNR) ha iniciado un proceso de incorporación de medicamentos a su cobertura financiera, que incluyó el tratamiento de patologías oncológicas y no oncológicas en determinadas condiciones que se establecieron en normativas correspondientes. Estas normativas de cobertura son revisadas periódicamente a efectos de adecuarlas a la evolución de la evidencia científica disponible, así como al contexto específico del sistema de salud de nuestro país. La incorporación de medicamentos a un sistema de cobertura universal, como es el caso del FNR en Uruguay, requiere contar con estrategias bien definidas para el control de las indicaciones y la evaluación de los resultados. La aplicación de esas herramientas permite tomar decisiones fundamentadas, con parámetros objetivos para la cobertura y sostenibles a lo largo del tiempo. De esta forma se establece una relación estrecha entre la calidad, la equidad y la sustentabilidad. Es fundamental que los médicos tratantes y las instituciones de asistencia conozcan y manejen este marco normativo en el que se basa la cobertura financiera del FNR. El correcto llenado de los formularios y el envío en tiempo y forma de los datos de seguimiento serán requisitos para el inicio y continuidad de los tratamientos Enfermedad de Crohn La Enfermedad de Crohn (EC) es una afección inflamatoria crónica del tracto gastrointestinal resultado de una activación persistente e inapropiada del sistema inmunológico intestinal, cuyo mecanismo exacto aún se desconoce. La prevalencia de la EC es muy variable de acuerdo a la región geográfica. América del Sur se encuentra dentro de las áreas de baja prevalencia, si bien su incidencia está en aumento. Puede observarse en ambos sexos entre la segunda y tercera década de la vida con un segundo pico en los adultos mayores. Afecta cualquier sector desde la boca al ano y evoluciona en empujes y remisiones. Característicamente existe afectación perianal en un 30% de los casos. Anatómicamente se caracteriza por lesiones segmentarias y asimétricas e histológicamente por una inflamación crónica y transmural con granulomas Su diagnóstico se realiza en base a la clínica y a los hallazgos radiológicos, endoscópicos, anatomopatológicos y evolutivos. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 6

Los síntomas dependen de la topografía y del compromiso inflamatorio, el que puede generar estenosis o fístulas (abdominales y perianales). Incluyen diarrea (con o sin sangre), dolor abdominal, fiebre, adelgazamiento. Puede presentar también manifestaciones extraintestinales articulares, dermatológicas, oculares, hepatobiliares y trombofilia. En los niños también puede afectar su crecimiento y desarrollo. Se ha observado un riesgo incrementado de adenocarcinoma de intestino delgado y fundamentalmente de colon en relación con la duración de la enfermedad. El paciente con EC debe ser tratado en forma multidisciplinaria por un equipo que incluya Gastroenterólogo, Cirujano, Nutricionista, Psicólogo y/u otras especialidades pertinentes. La EC no es médica ni quirúrgicamente curable siendo el objetivo de su tratamiento el control y la reducción de sus síntomas, mejorar la calidad de vida del paciente y minimizar las complicaciones a corto y largo plazo. Casi todos los pacientes requerirán al menos una intervención quirúrgica a lo largo de su vida. La cirugía está indicada en aquellos pacientes que no responden al tratamiento médico con enfermedad limitada en extensión o ante la presencia de complicaciones (estenosis, fístulas, abscesos y cáncer). A pesar del tratamiento la tasa de recurrencia de la EC es alta, lo cual determina un gran impacto en la calidad de vida de estos pacientes, generalmente jóvenes. Según la severidad y el sector del tracto gastrointestinal afectado, el tratamiento médico farmacológico convencional incluye el uso de aminosalicilatos, corticoides, antibióticos e inmunosupresores. Un 30% aproximadamente de los pacientes no responden a estos fármacos o desarrollan efectos adversos. Es en estos pacientes donde es particularmente útil el uso de los agentes biológicos. La terapia biológica implica un tipo de tratamiento distinto al convencional introducido en los últimos años gracias al mayor conocimiento de las bases fisiopatológicas de la EC. Incluye, dentro de otros, a los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el factor de necrosis tumoral (Anti-TNF). El factor de necrosis tumoral es una sustancia proinflamatoria que juega un papel central en la patogenia de esta enfermedad. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 7

Los anti-tnf tienen efectos terapéuticos muy potentes y rápidos pero no están exentos de efectos adversos, por tanto, el principal desafío es discernir quienes se beneficiarán con dichos agentes y quienes deberían continuar con el tratamiento convencional. Los efectos adversos más importantes son: Inmunogenicidad: Entre un 13-60% de los pacientes tratados con Anti-TNF desarrollan anticuerpos con la consecuente mayor incidencia de reacciones infusionales y disminución del tiempo de respuesta. Reacciones de hipersensibilidad: Un 19% de los pacientes la presentan durante o en el transcurso de las primeras horas tras su administración. Directamente relacionada con el desarrollo de anticuerpos. Puede haber reacciones de hipersensibilidad retardada (3 a 12 días) en el 25% de los pacientes retratados luego de 2 a 4 años sin tratamiento. También han sido reportadas reacciones anafilácticas. Autoinmunidad y síndrome lupus-like: Un 15% de los pacientes tratados desarrolla ANA y un 9% Ac-antiDNA. Infecciones: Por gérmenes oportunistas o comunes, especialmente BK (primario o reactivación). Constituyen el efecto adverso más frecuente siendo mayor cuando se utiliza el Anti-TNF en combinación con corticoides y tiopurinas. Neoplasias y enfermedades linfoproliferativas: El riesgo es mayor en combinación con tiopurinas por tiempo prolongado. Desórdenes desmielinizantes (poco frecuentes) Descompensación cardio-vascular (en pacientes de riesgo) Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 8

DEFINICIONES Para evaluar la actividad en la EC se han desarrollado y validado varios instrumentos dentro de los cuales el más utilizado es el CDAI (Crohn s disease activity index) y PCDAI (Pediatric Crohn s disease activity index) tanto para decidir el tratamiento de inicio como para valorar la respuesta al mismo. EC activa: Definida por un CDAI >220 + PCR >10mg/l o un PCDAI 10. EC moderada: CDAI 220-450. EC severa: CDAI >450. EC moderada a severa en niños: PCDAI 30. Enfermedad localizada: Definida por la afección de < 30 cm de intestino independientemente de su localización. Enfermedad extensa: Afección de > 100 cm de intestino. Remisión: Se define por un CDAI <150 o un PCDAI 10. En el caso de enfermedad fistulosa se requiere ausencia de drenaje en todas las fístulas. Respuesta: Disminución del CDAI en 70-100 o del PCDAI en 12.5 puntos. Para la enfermedad fistulosa se requiere ausencia de drenaje en 50% de las fístulas. Respuesta endoscópica ( Curación mucosa ): Desaparición de las úlceras. Falla de respuesta: Se define por una disminución del CDAI < 70 puntos o del PCDAI en < 12.5 puntos. Pérdida de respuesta: Aumento de la actividad luego de alcanzada la respuesta o remisión. Recurrencia de la enfermedad: Reaparición de lesiones luego de la resección quirúrgica. Recaída: Reaparición de síntomas luego de lograda la remisión. Se considera recaída temprana si la reaparición de los síntomas es < 3 meses. Cortico refractariedad: Se define por la persistencia de enfermedad activa a pesar del tratamiento con corticoides a dosis 0.75 mg/k/d por 4 semanas. Cortico dependencia: Imposibilidad de reducir la dosis de Prednisona por debajo de 10-20 mg/d (o budesonida < 3 mg/d) dentro de los 3 meses de iniciados sin recaída de la enfermedad o recaída de la enfermedad dentro de los 3 meses de suspendidos. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 9

Tanto la terapéutica con Infliximab y Adalimumab tienen similar eficacia y perfil de seguridad, por lo que la elección de cuál fármaco utilizar depende de la disponibilidad en el medio y la vía de administración. Los fármacos con cobertura del FNR para el tratamiento de la EC son el Infliximab y el Adalimumab. INDICACIONES CON COBERTURA DEL FNR Criterios de inclusión Inducción de la remisión en la EC activa de patrón inflamatorio en pacientes con enfermedad grave corticorefractaria, corticodependiente, intolerantes o con contraindicaciones a éstos. EC con patrón fistulizante (abdominal y perianal) no controlada con antibióticos y/o inmunomoduladores a dosis terapéuticas y en intolerantes o con contraindicaciones a éstos. Como tratamiento de mantenimiento en la EC inflamatoria o fistulizante cuya remisión se ha inducido con estas drogas y/o ante el fracaso del tratamiento con inmunomoduladores a dosis terapéuticas para mantener la remisión por un plazo mínimo de 16 semanas. En niños con enfermedad activa moderada a severa de patrón inflamatorio y/o fistulizante, que no hayan respondido al tratamiento convencional corticoides, inmunomoduladores y terapia nutricional) o sean intolerantes o con contraindicaciones a éste. Criterios de exclusión Abscesos Infecciones activas VIH positivo en etapa SIDA Insuficiencia cardíaca grado III/IV (clasificación NYHA) Obstrucción intestinal Esclerosis múltiple o neuritis óptica Antecedentes de neoplasias LES/ enfermedades autoinmunes Enfermedad psiquiátrica grave Pobre expectativa de vida por situaciones co-mórbidas asociadas. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 10

Criterios a ser evaluados en forma individualizada Manifestaciones extraintestinales asociadas a la EC (artropatía axial y periférica, eritema nodoso, pioderma gangrenoso y uveítis crónica). Pouchitis refractaria al tratamiento convencional (ATB y/o inmunomoduladores) en pacientes con diagnóstico de EC posterior a la realización del pouch. Pacientes que ya se encuentren bajo tratamiento con biológicos. Embarazo. Pacientes que cumplen los criterios de inclusión y presentan un único criterio de exclusión. PROTOCOLO DE TRATAMIENTO INFLIXIMAB Inducción: 5 mg/kg i/v semanas 0, 2 y 6. Mantenimiento: 5 mg/kg i/v c/8 semanas. ADALIMUMAB Inducción: 160 mg s/c a la semana 0 y 80 mg s/c a la semana 2. En niños: 80 mg s/c a la semana 0 y 40 mg s/c en la semana 2. Mantenimiento: 40 mg s/c semana por medio. OBJETIVO TERAPÉUTICO Ideal/ remisión: CDAI <150 y PCDAI 10. Ausencia de drenaje en todas las fístulas. Curación mucosa. Deseable/ respuesta: Disminución del CDAI en 70-100 puntos. Disminución del PCDAI en 12.5 puntos. Ausencia de drenaje en 50% de las fístulas. La pérdida de respuesta al Anti-TNF debe llevar a reevaluar la actividad de la enfermedad, excluir complicaciones y evaluar la opción quirúrgica. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 11

Ante la pérdida de la respuesta o persistencia de la actividad, se evaluará en forma individualizada la reducción del intervalo entre las dosis, el aumento de éstas, o cambiar por el Anti-TNF alternativo. En los respondedores se mantendrá el tratamiento por 12 meses, reevaluando en ese plazo riesgo y beneficio de su continuación. Ante la falla de la inducción de remisión o mantenimiento, la aparición de toxicidad o complicaciones, se procederá a la suspensión del tratamiento. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 12

AUTORIZACIÓN DE COBERTURA DE TRATAMIENTOS En todos los pacientes se tomará en cuenta además de la linfopatía tumoral, una valoración integral que incluya edad, comorbilidades, calidad de vida y pronóstico, de tal manera que de la evaluación surja una expectativa de vida razonable con posibilidades ciertas de rehabilitación. Las complicaciones o efectos colaterales derivadas del tratamiento deberán ser resueltas por la Institución en la cual se asista el paciente. Evaluación técnica de las solicitudes La autorización de tratamientos por parte del FNR se hará basándose en la evaluación técnica de las solicitudes, requiriéndose para ello el envío de la documentación que se especifica más adelante. Requisitos del trámite de autorización 1. Envío de la solicitud Las solicitudes de tratamiento de la EC serán enviadas al FNR, en donde se estudiará la pertinencia de la indicación en función de la presente normativa, verificándose además el cumplimiento de los aspectos administrativos necesarios para dar curso a la misma. 2. Indicación La indicación del tratamiento solicitado constituye una etapa indisoluble del tratamiento integral del paciente, en consecuencia es responsabilidad directa del Gastroenterólogo o Gastroenterólogo Pediatra tratante y de la institución asistencial que da cobertura al paciente En consecuencia el formulario de solicitud debe venir firmado por el Gastroenterólogo o Gastroenterólogo Pediatra tratante, identificado con su número de caja profesional. 3. Documentación necesaria Fotocopia de Cédula de Identidad del paciente. Fotocopia del Carné de Asistencia vigente si se trata de un beneficiario de ASSE - MSP. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 13

Hoja de Identificación del paciente. La Hoja de Identificación es un formulario preimpreso, cuyo modelo es aportado por el FNR y en donde deben ser llenados los datos identificatorios del paciente, el tipo de cobertura, el tratamiento solicitado, el nombre del médico responsable de dicho tratamiento y el aval de la institución de origen (Director, Director Médico, Director Técnico, etc.). Deberá incluir de manera visible uno o más números telefónicos en los cuales el paciente o su familia inmediata puedan ser ubicados Hoja de consentimiento informado. El trámite de solicitud debe acompañarse del consentimiento informado del paciente a los efectos de la realización del acto médico. Este consentimiento será recabado por el médico tratante en un modelo de consentimiento aportado por el FNR. Deberá constar en el mismo la firma del médico y del paciente. Para el caso de pacientes menores de edad o incapaces, el consentimiento será firmado por sus padres, tutores o curadores. 4. Formulario de Solicitud de Tratamiento Los datos médicos que justifican la indicación del tratamiento deben ser recogidos en el Formulario de Solicitud. Se trata de un modelo aportado por el FNR y que contiene datos sobre las condiciones del paciente y la patología de la cual surge la indicación del tratamiento solicitado. El FNR registrará en su base de datos la información de este formulario por lo cual es imprescindible registrar en forma completa todos los ítems consignados en los casilleros correspondientes. Cualquier omisión en su llenado será causal de devolución de la solicitud 5. Historia Clínica Resumen y fotocopia de historia clínica, completos, claramente legibles. En en la misma deben establecerse todos aquellos aspectos que hacen a la anamnesis y examen físico, destacando los principales hechos clínicos y su evolución, de tal manera que de su lectura y análisis resulten claramente los motivos de la indicación. El envío de esta Historia Clínica es indispensable, ya que la información que se aporta en un formulario pre codificado (altamente funcional a los efectos de registro) es necesariamente parcial y en ocasiones no refleja cabalmente la situación del paciente. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 14

6. Paraclínica necesaria para la autorización Es indispensable que al paciente se le hayan realizado los siguientes estudios, que deberán ser enviados al FNR: Colonoscopía con ileoscopía Tránsito de delgado TAC o RMN de abdomen y pelvis VES y PCR cuantificada PEF Glicemia TSH Hemograma Funcional y enzimograma hepático Ionograma Funcionalidad renal Examen de orina βhcg Screening para enfermedad celíaca. Serología para VIH, VHB, VHC, Toxoplasmosis, CMV, VDRL, Chagas en pacientes expuestos y Varicela-Zoster en pacientes no vacunados y sin antecedentes de infección Rx. de tórax PPD (si es negativo bajo inmunosupresión Booster) PAP de corresponder y mamografía en mayores de 40 años PSA en pacientes mayores de 40 años Consulta con Cardiólogo en pacientes mayores de 40 años o con factores de riesgo cardiovascular (ECG y eventual ecocardiograma) Valoración nutricional Valoración psicológica (en vistas a la adherencia al tratamiento) Certificado de vacunación contra la gripe, neumococo, hepatitis B y varicela (en pacientes con serología negativa y que no se encuentren bajo inmunosupresión). Constancia de ingreso a plan de cesación de tabaquismo en caso de fumadores Quedará a criterio del FNR la necesidad de solicitar actualizar y/o ampliar los estudios paraclínicos en caso de requerirse mayor información con respecto a la situación clínica del paciente. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 15

SEGUIMIENTO Y CONTROL DE TRATAMIENTOS AUTORIZADOS 1. Luego de emitida por el FNR la autorización del tratamiento solicitado a la Institución de origen del paciente, se entregará la dosis de inducción a través de los mecanismos que considere pertinentes. 2. Para la continuación del tratamiento se evaluará la respuesta a la inducción dentro de las 12 semanas de iniciado. Dentro de ese plazo, la Institución de origen deberá hacer llegar al FNR la solicitud de dosis posterior en formulario diseñado para ese propósito, habilitándose la entrega de la misma. 3. Es obligación de la Institución declarar las complicaciones o efectos adversos en caso de que hayan ocurrido, realizando monitoreo paraclínico según pautas nacionales e internacionales.. 4. El mantenimiento del consumo de tabaco durante el tratamiento podrá inhabilitar nuevas entregas. 5. El seguimiento y evaluación de la respuesta se realizará a través de los mismos formularios de dosis posterior, los cuales deberán ser enviados bimestralmente al FNR. 6. El FNR podrá implementar actividades de auditoría, seguimiento y control técnico-administrativo de este tratamiento al igual que de los actos que financia, incluyendo consultas directas a los pacientes tratados, control de historias clínicas y otras que entienda pertinentes para el cumplimiento de sus fines. 7. El reconocimiento de la administración del tratamiento y por ende su pago se autorizará una vez que ingrese la solicitud de dosis siguiente (en el caso que sea la última dosis o suspensiones de tratamiento, con el informe creado para esto), donde conste firmado por el médico tratante que dicho tratamiento se realizó a las dosis y en las fechas señaladas. De esta constatación así testimoniada por el médico tratante surge la obligación del FNR para con el proveedor del medicamento. En este sentido el FNR emitirá un Listado de Liquidación mensual ante el cual el proveedor deberá presentar la constancia de entrega del tratamiento en la institución que corresponda (remito o similar) y la factura correspondiente 8. Todos los formularios referidos en la presente normativa se encuentran disponibles en la página web del FNR www.fnr.gub.uy Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 16

9. Las Instituciones que no cumplan con el envío de la información requerida en esta normativa, podrán quedar excluidas de nuevos tratamientos hasta tanto no regularicen la información pendiente. Normativas - Versión Diciembre 2010 Fondo Nacional de Recursos 17