PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE NIÑOS Y ADOLESCENTES CON LINFOMA Los linfomas son los tumores malignos sólidos hematológicos más frecuentes en el niño y adolescente. Constituyen un grupo muy heterogéneo de enfermedades que se clasifican en dos grandes grupos: Linfoma de Hodgkin y Linfoma no Hodgkin. Este último grupo tiene características epidemiológicas bien definidas en el grupo pediátrico, donde aparecen casi exclusivamente los linfomas no Hodgkin de alto grado: Linfoblástico (que biológicamente es idéntico a la Leucemia Linfoblástica aguda), de células pequeñas no clivadas (también conocido como Linfoma de Burkitt) y de células grandes. La mayoría de los pacientes pediátricos con linfoma pueden ser curados hoy de su enfermedad, gracias al desarrollo de esquemas de tratamiento específicos para cada tipo de linfoma, basados en el uso de quimioterapia intensiva al que se añade radioterapia, para la mayoría de los linfomas de Hodgkin y algunos casos seleccionados de no Hodgkin. Esta realidad exige que el diagnóstico de la enfermedad y de su subtipo deba ser absolutamente específico: los esquemas de tratamiento no son intercambiables. Ninguna modalidad de cáncer pediátrico exige tanto al laboratorio de diagnóstico, que combina técnicas de histología convencional, citometría de flujo y biología molecular. Además del subtipo, el pronóstico y tratamiento de linfomas se ajusta a la extensión del paciente, por lo que los estudios de etapificación son amplios y multidisciplinarios (Tomografía computada, Cintigrafía de galio, Biopsia medular, Estudio del líquido cefalorraquídeo). 1. Resultados del programa UC en tratamiento de niños y adolescentes con Linfoma Desde 1989 hasta la fecha, hemos tratado 62 niños y adolescentes con Linfoma. 58 fueron tratados desde el diagnóstico en nuestro centro y 4 fueron referidos después de una recidiva. La distribución por subtipos y estadíos fue la siguiente: La estrategia de tratamiento para estos pacientes fue: a) Estudio diagnóstico acucioso con frecuente interconsulta a centros especializados internacionales (National Cancer Institute, St. Jude Children s Research Hospital) para confirmar diagnóstico, seguido de etapificación guiada por diagnóstico. b) Linfoma de Hodgkin: Tratamiento multimodal con quimioterapia específica (COPP-ABV), ajustando duración de tratamiento al estadío, más radioterapia en dosis reducidas (22 Gy) a campos restringidos. Los pacientes con estadíos avanzados (IIIB y IV) reciben tratamiento con quimioterapia exclusiva. Evaluación de respuesta por TAC y Cintigrama de Galio después de 8 semanas de quimioterapia, con radioterapia adelantada y cambio a esquema ESHAP para pacientes sin al menos una respuesta parcial. c) Linfoma Linfoblástico: Esquema de quimioterapia de Leucemia Linfoblástica aguda. Los pacientes con linfomas de estirpe B reciben protocolo de riesgo bajo con mantención hasta completar 2 años. Los pacientes con linfomas de células T reciben además radioterapia craneal y el tratamiento de mantención de Leucemia Linfoblástica tipo T.
d) Linfoma de células pequeñas no clivadas: Los pacientes se tratan según el protocolo BFM 90 para este tipo de linfoma, con tres a 6 ciclos de quimioterapia de alta intensidad, según el estadío de la misma. Este tratamiento se administra con el paciente hospitalizado con especial cuidado en tratamiento de apoyo durante los inevitables episodios de neutropenia febril. e) Linfoma de células grandes: El grupo de pacientes más heterogéneo en forma de presentación y extensión. Los pacientes mayores de 10 años con enfermedad localizada reciben tratamiento con ciclos tipo CHOP/EPOCH, de administración ambulatoria y baja tasa de complicaciones, más radioterapia a campos restringidos. Los pacientes menores de 10 años, o aquellos con enfermedad avanzada (III y IV), reciben tratamiento con protocolo BFM similar al de células pequeñas no clivadas, con duración ajustada a estadío y sin radioterapia. F) Control periódico cada tres meses con TAC/Cintigrama de galio al finalizar el tratamiento, por un período mínimo de 18 meses, para detectar precozmente recidiva e iniciar tratamiento de segunda líneas. A los pacientes con linfomas de alto riesgo, especialmente los de células grandes en etapa avanzada, se les cosechan y criopreservan precursores hematopoiéticos autólogos cuando alcanzan remisión completa. Estos podrán ser utilizados en ciclos de alta intensidad como rescate en caso de recidiva. Con una mediana de seguimiento de 64 meses, 49 pacientes sobreviven sin enfermedad, con una sobrevida actuarial de 88,8 +/- 4,6%. La sobrevida proyectada a 5 años por subtipo de enfermedad es de 100% para Linfoma de Hodgkin, 90% +/- 9,5% para Linfoma Linfoblástico y de células pequeñas no clivadas y 73% +/- 11,7% para Linfoma de células grandes (figura 1). 1 paciente con linfoma linfoblástico tuvo recidiva medular tardía, recibiendo tratamiento para la misma, con remisión completa de 4 años; 5 pacientes han fallecido, 3 de ellos por recidiva tumoral, a pesar de tratamiento de segunda línea, uno por hemorragia cerebral secundaria a asparaginasa y uno por shock séptico durante neutropenia febril. Figura 1: Curvas de sobrevida proyectada tipo Kaplan Meier de pacientes con Linfoma (proporción sobrevivientes en eje Y). 2. Pacientes elegibles al protocolo: Niños y adolescentes con el diagnóstico de Linfoma de Hodgkin Linfoma no Hodgkin: linfoblástico, células pequeñas no clivadas, células grandes
Edad: 0 a 20 años. Exclusiones: no hay exclusiones 3. Estudio Diagnóstico Inicial Tiempos máximos de diagnóstico e inicio de tratamiento: Desde la sospecha de diagnóstico hasta la realización de la biopsia confirmatoria: 3 días hábiles. Desde la recepción de la biopsia en anatomía patológica hasta la confirmación diagnóstica: 5 días hábiles (Exclusión: las pacientes cuyo estudio diagnóstico es incierto y se deba recurrir a interconsulta en centro internacional) Desde la confirmación del diagnóstico histológico al comienzo del tratamiento: 2 días. Estudio histológico de biopsia de tumor primario: Se elegirá la lesión más asequible y significativa para biopsiar. En lo posible, la biopsia será realizada mediante punción con aguja trucut bajo guía mediante TAC. Si por la localización y/o tamaño del tumor esto no es posible, se hará biopsia incisional en pabellón, aprovechando la anestesia para colocación de catéter venoso central permanente (ver más abajo). Todos los pacientes con adenopatías cervicales, inguinales o axilares como única localización, se harán biopsia incisional. Los pacientes con linfomas abdominales localizados a las visceras irán a resección quirúrgica del tumor, si ésta es factible. Las muestras serán remitidas en fresco al laboratorio de Anatomía Patológica para: -Biopsia contemporánea en corte por congelación (solo para biopsias incisionales) -Microscopía de luz: HE mas tinciones de inmunohistoquímica (CD45, CD10, CD15, CD30, CD20) -Citometría de flujo: TdT, CD3, Cd7, CD10, CD19, CD20, CD34 -Biología molecular: para estudio de translocaciones cromosómicas específicas: t(8;14) (linfoma de células pequeñas no clivadas) y t(2;5) (linfoma de células grandes). En caso de duda diagnóstica, se enviará muestra para interconsulta anatomopatológica al Dr. Jesse Jenkins III, St Jude Children s Research Hospital, Memphis, Tennessee, USA. Estudios de imágenes: -TAC de tórax, abdomen y pelvis, añadiendo TAC de cuello para los pacientes con adenopatías cervicales. -Cintigrama de Galio Exámenes complementarios: Hemograma, VHS, recuento de plaquetas Perfil bioquímico, Creatinina, Electrolitos plasmáticos Pruebas de coagulación (TP, TTPA, Fibrinógeno) Grupo Sanguíneo y Rh Muestra de médula ósea para (excepto osteosarcoma): -Mielograma y biopsia -Inmunofenotipo por citometría de flujo
4. Aspectos generales del tratamiento El inicio de la quimioterapia, la cual coincide habitualmente con la realización del diagnóstico de la enfermedad, será administrada en forma intra hospitalaria, hasta la estabilización del paciente. Los ciclos de quimioterapia COPP-ABV (linfoma de Hodgkin) y EPOCH (linfoma de células grandes localizado) serán administrados en forma ambulatoria en el Centro del Cáncer, salvo que el paciente presente vómitos incoercibles por medidas habituales. Los bloques A, B, AA, BB y CC (linfoma de células pequeñas no clivadas y células grandes avanzados) serán administrados en hospitalización. 5. Esquema global del tratamiento de los linfomas de Hodgkin Estadio I y II (1 o dos grupos ganglionares a un lado del diafragma): Estadío II con masa mediastínica amplia y IIIA (enfermedad a dos lados del diafragma sin fiebre o pérdida de peso). Estadio IIIB (enfermedad a dos lados del diafragma con fiebre o pérdida de peso) y IV (metástasis a médula ósea). 6. Esquema global de tratamiento de linfomas no Hodgkin células pequeñas no clivadas (Burkitt)
7. Esquema global de tratamiento de Linfomas no Hodgkin células grandes. 8. Esquema global de tratamiento de linfoma linfoblástico: Pr1: protocolo 1PrM/MI: protocolo M/MI Pr2: protocolo 2 HR1: Block HR1 HR2: Block HR2 HR3: Block HR3 Mant: Mantencion (A, B o T) TMO: Trasplante alogeneico de precursores hematopoiéticos RC: remisión completa