Tema 3 Sustitución Nucleofílica a carbono saturado. Usos sintéticos. Química rgánica Avanzada 3.1 MEANISM Y ESTEREQUÍMIA. Todas las reacciones que encajan en esta clasificación se caracterizan por la presencia de un nucleófilo que reemplaza a un sustituyente (grupo saliente) sobre un átomo saturado. Nu RL RNu L Las principales variables mecanísticas están asociadas con los cambios en el tiempo de estos dos procesos. Son imaginables tres vías 1) Reacción en dos etapas Ruptura del viejo enlace y formación del nuevo. 2) Reacción en dos etapas Formación del nuevo enlace y ruptura del viejo. 3) Reacción en una etapa Formación y ruptura simultáneas o concertadas. ay que destacar que la primera y la tercera son posibles a carbono saturado. (1) RX R X (2) Nu R NuR S N 1 Etapa determinante de la velocidad es la ionización del sustrato, la formación del carbocatión Nu RX [Nu...R...X] = NuR X S N 2 Reacción concertada, no hay intermedios estado de transición En la segunda no es posible cuando hablamos de carbono saturado, ya que tiene su capa electrónica completa y para formar un nuevo enlace, primero tiene que producirse una ruptura, pero este proceso puede darse en el caso del boro trivalente. Nu BR 2 L NuBR 2 L NuBR 2 L 1
Química rgánica Avanzada Mecanismo S N 1. Un buen ejemplo sería la siguiente solvólisis ( 3 ) 3 l ( 3 ) 3 l ( 3 ) 3 2 ( 3 ) 3 2 l ( 3 ) 3 l S N 1 v = K 1 [tbul] La reacción se dice que es S N 1 es decir sustitución nucleofílica unimolecular, reacción de primer orden, reacción en dos pasos ionización y adición. Mecanismo S N 2. Un buen ejemplo sería la solvólisis del cloruro de etilo, es necesario en presencia de Na. S N 2 3 2 l 3 2 l v = K 2 [Etl] [] La velocidad de reacción depende de la concentración de cloruro de etilo y de sosa lo que indica que la reacción es de segundo orden. Si el sustrato de partida es ópticamente activo, cuando la reacción se produce sobre el átomo de carbono asimétrico, tres cursos estereoquímicos son posibles retención, inversión o racemización. 2
Química rgánica Avanzada Nu Y X L Y X Nu L Retención Nu Y X Z L Nu Z X Y L Inversión Z Z Nu Y X L Y X Nu Nu X Y L Racemización Z Z (11) Z En la S N 2 la reacción es concertada lo que implica que en el estado de transición la formación y ruptura son simultáneas y por lo tanto son altamente estereoselectivas y van con inversión de configuración predominante. Nu Y X L Nu X Y L = Nu X Y L Z Z Z S N 2 Inversión En la S N 1 la reacción es en dos etapas, en las que intervienen carbocationes como intermedios. No siempre el curso estereoquímico es racemización. Ejemplos 3
Química rgánica Avanzada 3 2 Φ l 2 S (S)1fenil2propanol K 3 3 2 Φ 3 (R)1fenil2propanol Py t.a. K 2 / 3 2 Φ S 2 3 Tosilato de (S)2fenil1metiletilo K 3 3 3 S N 2 2 Φ Acetato de (R)2fenil1metiletilo Inversión K Ts N l Φ Br Br 3 (exceso) 3 S N 1 Racemización 3 Φ 3 3 carbocatión solvatado simétricamente Φ 3 3 (11) 73% 3 Φ 3 Φ S N 1 Br 3 3 Inversión 3 Φ 3 Br carbocatión solvatado asimétricamente 3 Φ 3 27% 4
Química rgánica Avanzada 3.2 REATIVIDAD RELATIVA. El curso de la sustitución nucleofílica sobre un carbono saturado se ve afectado por muchos factores La naturaleza del nucleófilo o del grupo saliente, el medio de reacción (disolvente) las condiciones (temperatura, concentración, ) pueden determinar a menudo la distribución de productos y el mecanismo por el cual transcurre la reacción. a) El grupo saliente. Los mejores grupos salientes son los más capaces de acomodar los electrones enlazantes originales. Ejemplo las bases conjugadas de ácidos fuertes (pka<5), muy estables, son los mejores grupos salientes. En las S N 1, donde el átomo de oxígeno pertenece al grupo saliente, este se compleja primero con un protón o ácido de Lewis, con lo que el grupo saliente es neutro. Grupo Saliente pka del ácido buenos conjugado p 3 ΦS 3 < 0 I ó Br ó l < 0 2 < 0 R 2 S < 0 F 3 2 0.2 R R R BX 3 S N 1 S N 1 R R 2 X 3 B 2 P 4 2 3 2 4.8 La catalisis electrofílica aumenta enormemente la velocidad de ionización lo que favorece la S N 1, (por ejemplo la ionización de alcoholes y éteres por ácidos de Lewis, ionización de haluros por uso de catión plata). R Br S Ag N 1 R BrAg 5
Química rgánica Avanzada b) El nucleófilo. Los buenos nucleófilos son buenos dadores de electrones y por lo tanto buenas bases de Lewis. La nucleofilidad y la basicidad van unidas dentro de la misma fila del sistema periódico. I > Br > l >> F ; RS > R Disminución de la reactividad. Ejemplo El oxígeno es más básico y el azufre es más nucleofílico. S S S ión ambidentado R S R La correlación de nucleofília con basicidad no es exacta, son dos reacciones distintas Basicidad, es un fenómeno de equilibrio que mide la reactividad frente a los protones (en 2 ). Nucleofília, es un fenómeno de velocidad de reacción con un átomo de carbono (cinética), generalmente en disolventes no acuosos. El tamaño y forma es otra variable importante. 3 3 3 tbutóxido 3 metóxido En el ejemplo, el primero es un mal nucleófilo ya que es voluminoso y se producen interacciones estéricas en la sustitución nucleofílica. 6
Química rgánica Avanzada c) El lugar de la sustitución. aciendo un estudio de las velocidades de reacción, los resultados indican que las reacciones S N 1 están favorecidas sobre sustratos terciarios ya que el paso determinante de la reacción es la formación del carbocatión. por efectos de resonancia donde las reacciones S N 2 están favorecidas sobre sustratos primarios ya que los efectos estéricos son importantes. Si el átomo de carbono sobre el que va a ocurrir la reacción, forma parte de un compuesto cíclico, hay que tener en cuenta, también factores conformacionales. Ejemplo S N 1 ó S N 2 sobre anillos de tres o cuatro miembros, se ven más desfavorecidos que sobre los análogos sustratos acíclicos, ya que aumenta la tensión angular. En anillos de cinco miembros La S N 2, idem a los análogos acíclicos, mintras que la S N 1, están favorecidas ya que al formar un carbocatión sobre el anillo, el ángulo de enlace aumenta a 120º, y disminuyen las interacciones. En anillos de seis miembros La S N 1, idem a análogos acíclicos, el anillo esta exento de tensión. En la S N 2, esta desfavorecida, el acercamiento del nucleófilo, aumenta las interacciones no enlazantes. En anillos de siete a diez miembros La S N 2, idem a análogos acíclicos. En la S N 1, esta favorecido al marcharse el grupo saliente por lo que disminuye las interacciones no enlazantes intramoleculares. d) Efectos del disolvente. La polaridad del disolvente indicará la facilidad del medio para acomodar cargas. Las S N 1 se ven favorecidas en disolventes polares, que estabilizan el carbocatión intermedio. En la S N 2 la polaridad también influye sobre el mecanismo, ya que se pueden dar a) Sustrato neutro y nucleófilo cargado, en el estado de transición se dispersa la carga y por lo tanto disminuye la polaridad del disolvente lo que favorece la reacción. 7
Química rgánica Avanzada b) Sustrato y nucleófilo neutros lo que implica estado de transición cargado por lo que el disolvente más polar favorece la reacción. c) Nucleófilo y sustrato cargados, es decir se destruye carga en el estado de transición por lo que hay una disminución de la polaridad y favorece la reacción. El que un disolvente sea prótico o aprótico infuye en la reactividad a) Los disolventes próticos (Me, Et,..) complejan a través del oxígeno, cationes; y a través del hidrógeno, aniones por formación de puentes de hidrógeno, ya que solvatan mejor al nucleófilo, y será más difícil que se libere de parte de la esfera de solvatación para reaccionar. b) Disolventes apróticos (DMS, DMF, MPT,..), solvatan iones pero no forman puentes de hidrógeno con aniones o bases de Lewis, es decir que el nucleófilo esta más libre para reaccionar, al estar menos solvatado se ven favorecidas las reacciones de sustitución nucleofílica. Mecanismo RL R Nu RNu S N 1 RL Nu RNu L S N 2 inética Primer rden Segundo orden Nucleofilia del reactivo No afecta a la velocidad Afecta a la velocidad Estructura del saturado Disolvente Estabilización por resonancia 3º > 2º > 1º Favorecida por disolventes polares Impedimento estérico desfavorable 1º > 2º > 3º Polaridad afecta poco. El enlace por puente de inhibe el Nu Estereoquímica Racemización Inversión ondiciones de reacción Generalmente ácidas Generalmente básicas Reacciones competitivas Eliminación y transposición Eliminación 8
3.3 PARTIIPAIÓN DE GRUPS VEINS Y ILAINES. Química rgánica Avanzada Si existe un segundo grupo funcional presente en la molécula sustrato, puede participar en la reacción de sustitución siempre que cumpla dos requerimientos El grupo debe poseer un par de electrones (Nu), y el átomo que porta el par de electrones debe estar a una distancia favorable del carbono donde ocurra la sustitución nucleofílica tres, cinco o seis átomos. Z (a) ciclación Z L S N 1 ó S N 2 Z L Nu Z Nu (b) SN1 ó SN2 3,5,6 eliminaciones, transposiciones El par de electrones del grupo funcional interno actúa de nucleófilo, para producir una sustitución nucleofílica intramolecular. En los siguientes casos podemos observar que en dos de ellos, la reacción transcurre con inversión, en otro la reacción no ocurre, mientras que en el cuarto caso, la reacción transcurre con retención, ya que tienen lugar dos sustituciones nucleofílicas consecutivas, ambas obligadas geométricamente a ser inversiones. Br S N 2 Br trans 9
Br Br S N 2 X Química rgánica Avanzada cis R Br R Br R R R Br 2bromopropionato Br S N 2 S N 2 R 2 inversiones = 100% retención lactato R Participación de un átomo de la misma molécula da lugar a una participación de grupos vecinos o asistencia anquimérica. Et EtS l S l 2 EtS S N 2 con asistencia anquimérica = 100% retención Et 3 Br Br 2 Et 3 Et 3 3 Et S N 2 con asistencia anquimérica 10
3.4 REAINES MPETITIVAS. Química rgánica Avanzada Junto con la sustitución nucleofílica pueden darse reacciones adicionales eliminación y transposición. Nu L Nu L eliminación Nu L sustitución La eliminación, es una reacción que compite con la sustitución, ocurre si el sustrato tiene en β al grupo saliente un hidrógeno lábil y además el nucleófilo, tiene mucho carácter básico, o el impedimento estérico favorece esta reacción frente al desplazamiento. Et Na 3 Br 3 Et t.a. 3 Br 3 21% 2 3 Las reacciones tipo S N 1 frecuentemente dan reagrupamientos, debido a consideraciones termodinámicas. 3 3 2 I 3 Ioduro de neopentilo AcAg Ac 3 3 2 IAg 3 IAg 3 3 2 3 T 1º 3 3 2 3 3 Ac 3 3 2 3 3º Acetato de tamilo 11
3 2 l cloruro de crotilo l 3 2 3 2 2 Química rgánica Avanzada 3 2 3 alcohol crotilo 2 1buten3ol 3.5 USS SINTÉTIS FRMAIÓN DE ENLAES y S uando se utilizan para la sustitución nucleofílica, átomos de oxígeno o azufre como nucleófilos, sobre átomos de carbono saturado, abrimos una vía sintética hacia la obtención de alcoholes (R), éteres (RR ), ésteres (RR ), tioles (RS), sulfuros (RSR ), y otros compuestos. Sustitución por 2. Métodos para obtener R Reducción de carbonilos. Adición de organometálicos a carbonilos. Adición de 2 a dobles enlaces. También podría considerarse sustitución nucleofílica por 2 de grupos salientes como X; S 3 R, R (pero como estos derivan de los alcoholes, no tienen mucha utilidad). Industrialmente sólo se usan en la hidrólisis de haluros de alquilo que se preparan de forma barata de los hidrocarburos correspondientes. hν 6 5 3 l 2 6 5 2 l 2 6 5 2 tolueno S N alcohol bencílico La S N 2 de halogenuros de alquilo primarios con 2 es muy lenta. 3 2 2 2 l 2 S N 2 3 2 2 2 2 2 3 2 2 2 l 3 l 12
Química rgánica Avanzada Nucleófilos como el ion hidróxido en vez del agua, dan sustituciones nucleofílicas más rápidas, pero al ser buena base, compite la eliminación 3 2 2 2 l Na 2 3 2 2 2 2 2 = 2 S N 2 E2 (5%) La S N 1de halogenuros de alquilo terciarios con agua dan competencia de S N / eliminación. on ion hidróxido dan prácticamente eliminación. 3 3 2 Br 3 3 2 3 Br 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 3 64% 36% 1% 99% Sustitución por R. Métodos de obtención de éteres. Aunque la reacción con R como nucleófilo, en condiciones neutras, suele ser satisfactoria, generalmente es preferible el uso de alcoxido sódico como nucleófilo, los cuales se forman fácilmente del alcohol con sodio metálico. El tratamiento de halogenuro de alquilo con alcóxido sódico da lugar de manera irreversible al correspondiente éter, Síntesis de Williamson. 3 2 2 Na npr 3 2 I 3 2 2 2 3 (70%) 3 3 Na 3 DMS 3 (78%) 3 S 3 3 3 3 13
Química rgánica Avanzada Los disolventes polares apróticos DMS, DMF,., aumentan la nucleofilidad y aumentan el rendimiento de la sustitución nucleofílica. 3 ( 2 ) 5 2 S 2 6 5 3 Na 3 ( 2 ) 5 2 3 (90%) 3 ( 2 ) 5 2 ( 3 ) 3 3 ( 2 ) 5 2 S 2 6 5 ( 3 ) 3 Na 3 ( 2 ) 4 = 2 (65%) (20%) Para obtener éteres fenólicos, no es necesario bases fuertes, con una débil es suficiente, dado que los fenoles son más ácidos que los alcoholes. Na 6 5 3 S 2 2 3 3 6 5 3 (92%) Para obtener éteres simétricos se utiliza la deshidratación de alcoholes en medio ácido y calor. 2 S 4 2 2 5 2 5 2 5 2 (>95%) 2 2 () 2 pts 200º 2 (88%) Mecanismo Et 2 S 4 Et 2 S 4 Et Et 2 EtEt 2 Los éteres son muy estables, por eso reaccionan sólo on I o Br concentrado y calor. 3 Br 3 Br 3 Br 14
Química rgánica Avanzada Forman acetales y cetales (grupos protectores de carbonilos estables en medio básico, y eliminables en medio ácido). Sustitución por R. Método de obtención de ésteres. Alquilación de la sal del carboxílico con RX ó RS 3 R. 3 K 3 ( 2 ) 2 2 Br DMF 200º 3 2 ( 2 ) 2 3 KBr (98%) Se utilizan disolventes polares apróticos. Para obtener ésteres metílicos se utiliza el diazometano a partir del correspondiente ácido. 6 5 2 N N 2 N N éter 0º 6 5 3 N N 6 5 3 N 2 Alquilación del carboxilato en presencia de sales de plata, mediante S N 1. 3 2 Br Ag 3 2 BrAg 3 3 2 3 BrAg Sustitución por nucleófilos de azufre. 15
Química rgánica Avanzada Los tioles (RS) son buenos nucleófilos para preparar sulfuros mediante una reacción similar a la de Williamson. EtNa 3 2 2 S 3 2 2 Br 3 2 2 S 2 2 3 Et (85%) Los sulfuros (RSR ) son buenos nucleófilos para preparar sales de sulfonio (sólidos). 3 S 3 I 3 ( 3 ) 3 S I Los sulfuros (RSR ) pueden oxidarse en presencia de 2 2 para dar sulfóxidos o sulfonas. 3 S 3 DMS ( 3 ) 2 S 2 ( 3 ) 2 S 2 ( 3 ) 2 S 3 ( 3 ) 2 S DMS ( 3 ) 2 S 3 Dimetilsulfona Nucleófilos inorgánicos de azufre dan sustitución nucleofílica para generar compuestos orgánicos de azufre. Na SS Na 2 3 2 I 3 2 SS 2 3 2 NaI Disulfuro sódico Disulfuro de dietilo Na S N ( 3 ) 2 Br Tiocianato sódico ( 3 ) 2 S N BrNa Tiocianato de isopropilo Nucleófilos tales como el 2 S en exceso se utilizan para preparar tioles (se pone exceso para evitar que el tiol resultante a su vez se alquile y de el sulfuro). 2 S (exceso) 3 2 Br EtNa Et 3 2 S 3.6 USS SINTÉTIS FRMAIÓN DE ENLAES X. 16
Química rgánica Avanzada Existen tres métodos de obtención de halogenuros de alquilo (RX) o Sustitución nucleofílica de alcoholes. o Adición de halógenos (X 2 ) o halogenuros de hidrógeno (X) a dobles enlaces. o A partir de hidrocarburos (R) por halogenación fotoquímica. El nucleófilo es X 3 ( 2 ) 2 2 Br 3 ( 2 ) 2 2 2 Br S N 2 3 ( 2 ) 2 2 Br 2 (95%) ( 3 ) 3 Br Br S N 1 Br ( 3 ) 3 2 ( 3 ) 3 2 ( 3 ) 3 Br (35%) omo el l es un ácido más débil que el Br, a menudo la reacción de protonación se acelera en presencia de un ácido de Lewis. 3 ( 2 ) 2 2 l Znl 2 l 3 ( 2 ) 2 2 Znl 2 3 ( 2 ) 2 2 l (78%) El nucleófilo es l 2 S ó PX 3. Para preparar RX desde R el primer paso consiste en la transformación del R en un éster inorgánico y desplazamiento del mismo con el haluro. 3 ( 2 ) 2 2 PBr 3 3 ( 2 ) 2 2 PBr 2 Br Br 3 ( 2 ) 2 2 Br PBr 3 2 Sl 2 6 6 2 S l 2 l S 2 (89%) 17
R (1º y 2º) S N2 R (3º) S N 1 RX (Inversión) RX (Racemización) Química rgánica Avanzada Sin embargo, con l 2 S, dependiendo de las condiciones de reacción puede variar el curso estereoquímico. 3 3 6 13 éter = Retención l 6 13 Sl 2 S 2 l S N interna (R)2octanol (R)2clorooctano 3 3 6 13 S 6 13 l(éter) S 2 l l El éter es un disolvente poco polar, poco favorable a la separación de cargas, y el carbocatión y el haluro se atraen formando un par iónico. 6 13 3 (R)2octanol Sl 2 Py = Inversión S N 2 N l 6 13 3 l l S 3 6 13 S 2 5 5 Nl (S)2clorooctano En este último caso, el ácido clorhídrico está como cloruro de piridinio y atacará por la cara posterior del clorosulfito, dando lugar al producto de inversión. 18
3.7 USS SINTÉTIS GENERAIÓN DE ENLAES N Y P. Química rgánica Avanzada Existen tres métodos de obtención de aminas o Sustitución nucleofílica mediante N 3 u otras aminas. o Reducción de amidas RN 2. o Reducción de nitrilos RN. El nucleófilo es N 3 y otras aminas. Para obtener aminas primarias N 3 RX RN 3 X N 3 RN 2 N 4 X Se añade un exceso para captar el l y evitar alquilación posterior de la amina obtenida. Si no añadimos exceso, tendremos una mezcla de aminas primarias, secundarias y terciarias. 3 N 2 3 l ( 3 ) 2 N 2 l N 3 ( 3 ) 2 N N 4 l ( 3 ) 3 N N 4 l N 3 ( 3 ) 3 N l 3 l N 3 (exceso) N 2 2 2 Puede obtenerse una amina concreta, sin mezclas, sólo con poner en el medio una base que capte el exceso de ácido. N 2 6 5 2 l Na 3 2 6 5 2 N (87%) 19
Síntesis de Gabriel, permite obtener aminas primarias puras. Química rgánica Avanzada N KN 2 DMF N K 6 5 2 2 Br DMF N 2 2 BrK K K N 2 2 2 (97%) K/ 2 Aminas primarias aromáticas, tienen una importancia capital en la reacción de Sandmeyer, que implica la formación de las sales de diazonio para posteriormente producir reacciones de sustitución nucleofílica aromática. Aminas 1ª N 2 Ar N N Sal de diazonio Aminas 2ª N 2 R 2 N N Nitrosoamina Aminas 3ª RX R 4 N X Sal de amonio cuaternaria Aminas secundarias, dan lugar a nitrosoaminas, que son compuestos cancerígenos. Aminas terciarias pueden también actuar como nucleófilos frente a halogenuros de alquilo para generar sales de amonio cuaternarias, sólidas y neutras. Grasa animal Na n17 35 2 N 3 n 17 35 N 2 n 17 35 2 N( 3 ) 3 Jabón catiónico 3 3 l n 17 35 2 N 2 2 n 17 35 N 2 /Ni presión Existen otros compuestos con Nitrógeno, en los que este puede actuar como nucleófilo Azida Es una base débil y buen nucleófilo puede reaccionar con RX y generar aminas primarias sin mezclas y sin competencia de la eliminación. 20
Química rgánica Avanzada S N Azida RX Aminas 1ª 2 Ts Na N N Me 1) Li N 4 Al 2 N 3 2 N 2) 2 3 (94%) idrazina Se alquila con facilidad y controlando las cantidades de reactivo, podemos controlar el producto de alquilación. Na N 2 N 2 3 ( 2 ) 2 I 2 3 3 ( 2 ) 2 NN 2 (exceso) Isocianato. Me permite la obtención de metilaminas secundarias. 1) Li4Al 3 2 I Na N 3 2 N 2) 3 3 2 N 3 (78%) Fosfinas y fosfitos tricoordinados aromáticos. Son buenos nucleófilos y dan por sustitución nucleofílica sales de fosfonio útiles para la reacción de Wittig. ( 6 5 ) 3 P 2 Br ( 6 5 ) 3 P 2 Sal de fosfonio Br Si el fosfito es de alquilo se generarían fosfonatos. ( 2 5 ) 3 P 3 I S N 2 ( 2 5 ) 2 P 2 3 3 I S N 2 Ión fosfonio Fosfonato ( 2 5 ) 2 P EtI 3 3.8 USS SINTÉTIS FRMAIÓN DE ENLAES. onsistiría en la obtención de hidrocarburos, al final de una secuencia sintética por desplazamiento de un RX, RTs, u otro grupo saliente, con hidruro. 21
Química rgánica Avanzada idruro de aluminio y litio ( 4 AlLi). Es excelente fuente de hidruros y el proceso implica una vía S N 2 con inversión de la configuración. Li Al RL L= X, Ts... éter ó TF Al 3 R Li L LiAl 4 S N 2 1) Et 2 2) 3 (59%) Si existe en la molécula varios grupos que podrían reducirse, no es selectivo. Borohidruro sódico (B 4 Na). Es una fuente menos reactiva y por tanto, más selectiva, útil para halogenuros bencílicos y halogenuros terciarios. DME/ ( 6 5 ) 3 l NaB 2 4 ( 6 5 ) 3 Na (96%) Br N LiB4 /Li (RX impedidos) (88%) N 3 ( 2 ) 5 3 Ts LiEt 3 B/TF (Superhidruro) 3 ( 2 ) 6 3 idrogenolisis. Implica la ruptura del enlace carbonoheteroátomo por hidrógeno catalítico (no es en realidad una sustitución nucleofílica, pero el resultado lo parece). 22
Química rgánica Avanzada l 2 3 2 /Pd Me/K (>99%) 3.9 USS SINTÉTIS FRMAIÓN DE ENLAES. La formación de enlaces es esencial en síntesis, y por tanto las reacciones de sustitución nucleofílica son uno de los mejores métodos. uando el nucleófilo es un organometálico (RLi, RMgX). Nu carbonados N 6 5 MgBr 6 5 MgBr 6 5 3 uando el nucleófilo es cianuro, esto implica una extensión en un carbono de la cadena carbonada. NaN 6 5 2 l 2 6 5 2 N (90%) 2 /Ni 6 5 2 2 N 2 (89%) 2 NaN Br( 2 ) 3 Br 2 N( 2 ) 3 N 3 (85%) uando el nucleófilo es acetiluro. 23
N 2 Na N 3 Na Br 30º N 3 /30º 2 Na 2 N 3 Fel 3 /N 3 2 Na N 2 2 Química rgánica Avanzada 2 2 3 BrNa (90%) uando el nucleófilo son iones enolato. Los carbaniones estabilizados por grupos atractores (o por resonancia) adyacentes son los reactivos sintéticos más útiles. Grupos que estabilizan carbaniones adyacentes N > R > S R > R ó N > ó B B pka=20; Base= Na, Na N 2, LiNEt 2, ( 6 5 ) 3 Na ó tbuk en DME, N 3 ó DMF Si existen dos átomos de hidrógeno ácidos implica la posibilidad de mono o dialquilación, se logra con el control de los reactivos. 3 B 3 Et 3 Et pka= 515; Base= EtNa ó RNa en Et ó R 3 Et Et 3 7 Br 3 (70%) 3 7 Et La descarboxilación del producto alquilado abre una vía sintética aún más amplia. 24
3 3 7 Et l/ 2 3 2 3 2 (90%) Química rgánica Avanzada btención de compuestos cíclicos por dialquilación. Et Et 1) EtNa/Et 2) Br( 2 ) 3 Br Et Et ( 2 ) 3 Br EtNa Et Et Et (67%) 2 (44%) 1) Na/ 2 2) Η, Si existen dos posiciones αadyacentes al grupo carbonilo aquella que posea el hidrógeno más ácido se enolizara más rápidamente y será la posición preferente a la alquilación. 6 5 2 3 1 2 ( 6 5 ) 3 DME 6 5 6 5 2 3 2 3 I 6 5 3 3 6 5 2 2 3 (>93%) (<1%) En caso de un enolato altamente estable (βcetoester), será necesario una base fuerte (KN 2 ) para convertir el compuesto en un dianión, el cual ahora podrá alquilarse por el lado menos ácido, ya que una vez formado ese enolato será más básico, más nucleofílico y reactivo. Ejemplo. 25
3 2 2 Et 1 2 EtNa Et Et 3 N 2 K N 3 2 Et 4 9 Br Química rgánica Avanzada 3 Et 4 9 (70%) 1) 3 I Et 2 2 Et 2) 3 Mayoritario alquilación/alquilación El anión enolato es ambidentado, la carga se acomoda entre dos átomos oxígeno y carbono (oxígeno mayoritariamente por ser más electronegativo). Por tanto, podría alquilarse por el oxígeno o por el carbono, existen distintos factores que justifican uno u otro curso de reacción arbono menos electronegativo implica que tiene sus electrones menos retenidos, los comparte más fácilmente con otro átomo con el que forma enlace en la sustitución nucleofílica. Disolventes próticos implica alquilación y por tanto solvatan mejor al oxígeno y pueden formar puentes de hidrógeno, dejando más libre al carbono para actuar como nucleófilo. Disolventes apróticos, polares da lugar a mezclas. 26
3 K Et 4 9 Br 3 Química rgánica Avanzada 4 9 Et 3 4 9 Et Et 100% 0% Acetona 90% 10% DMS 53% 47% Si el electrófilo es muy reactivo con aniones enolato entonces alquilación preferentemente. Ejemplo el ltms reactivo usado para atrapar formas enólicas. Li Si( 3 ) 3 [( 3 ) 2 ] 2 N Li DME Li ltms (80%) alquilación/nalquilación La enaminas son nucleófilos ambidentados de utilidad sintética, son especies no cargadas N N La enamina se prepara de un compuesto carbonílico y una amina secundaria. La reacción de la enamina con un agente alquilante, va seguida de una hidrólisis, para poder recuperar el carbonilo original. La enamina enmascara al carbonilo, al tiempo que lo activa para la sustitución nucleofílica. 27
Química rgánica Avanzada N N 2 N Br 2 2 Et Me S N 2 Br N 2 2 Et (58%) 2 2 Et Br N 28