12-17 de abril de 215 Buenos Aires, Argentina
AUTORIDAD REGULATORIA NUCLEAR AVANCES EN LA DOSIMETRÍA INTERNA DE NUEVOS RADIOFÁRMACOS MARCADOS CON LU DE PRODUCCIÓN LOCAL PARA LA PROTECCIÓN RADIOLÓGICA DE LOS PACIENTES EN MEDICINA NUCLEAR Nancy Puerta; Ana M. Rojo; Sebastián Gossio Autoridad Regulatoria Nuclear
INTRODUCCIÓN Características de algunos radionucleidos usados en Radioterapia Metabólica Radionucleído E (max) MeV Rango medio en tejido (mm) E T 1/2 Lu,497,3 28 kev 6,7 días 153 Sm,81,83 13 kev 1,93 días 9 Y 2,3 11 -- 64 horas Proyecto OIEA "CRP Research Contract ARG-16671 (211-214). Se están estudiando más de 3 aplicaciones clínicas del Lu entre las se incluyen tratamientos de tumores neuroendócrinos, gastroenteropancreáticos y metástasis óseas
ESTUDIOS DE OBTENCIÓN, MARCACIÓN, CONTROL DE CALIDAD Y BIODISTRIBUCIÓN EN RATONES NIH División de Radiofarmacia de la CNEA: Lu-EDTMP, Lu-DOTMP, Lu-DOTA- Sustancia P, Lu-DOTA-Minigastrina y Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo anti CD2 Producción de Lu en reactor nuclear Marcación de los fármacos Controles de calidad a los radiofármacos marcados con Lu Vista del reactor RA 3 Centro Atómico Ezeiza, Argentina Biodistribución en ratones NIH
A(t)/Ao METODOLOGÍA Obtener las curvas de evolución temporal de la actividad en cada órgano.1 Data: Data1_Rinones Model: ExpDec3 Chi^2 = -- R^2 = 1 y ± A1.1799 ±-- t1.78697 ±-- A2.745 ±-- t2 11.3296 ±-- A3.182 ±-- t3 18.6987 ±-- Rinones Calcular los coeficientes de actividad integrada en el tiempo.1 A h A t MBq h dt MBq Determinar Dosis en cada órgano o tejido Dr K A 1E-3 2 4 6 8 1 12 S( r h h Tiempo (horas) K r h ) Extrapolar resultados de modelo animal a humanos t h t a m m CE h CE a.25 ó h a Estimar de dosis e Identificar órgano crítico en humanos Estimar Máxima Actividad Tolerable (MAT) MAT MBq Kg DosisUmbral mgy Coeficient ede Dosis ( mgy/ MBq) masa CE
ESTUDIOS DE BIODISTRIBUCIÓN Realizados por la División de Radiofarmacia de la CNEA bajo la dirección del Dr. José Luis Crudo % AI./g Lu-EDTMP 25 2 15 1 5 3 min 2 horas 4 horas 24 horas 48 horas 7 días % AI./g Lu-DOTMP 25 2 15 1 5 3min. 2h 4h. 24h. 7días % AI./g Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo 25 anti CD2 2 15 1 5 2 h 24 h 48 h 12 %A.I./g Lu-DOTA-His2-MG 1 15 min 8 3 min 6 1 hora 4 hs 4 2 % AI/g 12 1 8 6 4 2 Lu-DOTA-SP Sin administración previa de Arginina 3 min 2 h 6 h 16 h 48 h % AI/g 12 1 8 6 4 2 Lu-DOTA-SP Con administración previa de Arginina 3 min 2 h 6 h
DOSIS ABSORBIDAS EN LOS DIFERENTES ÓRGANOS DEL RATÓN NIH Dosis Absorbida (mgy/mbq) Ratón NIH 1,E-3 1,E-1 1,E+1 1,E+3 1,E+5 Esqueleto Médula Ósea Lu-EDTMP Lu-DOTMP Riñones Intestino Hígado Lu-AcMo-anti-CD2 Lu-DOTA-His2-MG Bazo Estómago Pulmones Lu-DOTA-SP sin arginina Lu-DOTA-SP con arginina
DOSIS ABSORBIDA POR UNIDAD DE ACTIVIDAD INYECTADA EN ÓRGANOS DE LA MUJER Y HOMBRE ADULTO DE REFERENCIA Hombre adulto Células Osteogénicas Médula Ósea Riñones Intestino Hígado Bazo Estómago Pulmones Dosis Absorbida (mgy/mbq) 2 4 6 8 Lu-EDTMP Lu-DOTMP Lu-AcMoanti-CD2 Células Osteogénicas Médula Ósea Riñones Intestino Hígado Bazo Estómago Pulmones Dosis Absorbida (mgy/mbq),5 1 1,5 2 Lu-DOTA-SP sin arginina Lu-DOTA-SP con arginina Lu-DOTA-His2- MG Mujer adulta Dosis Absorbida (mgy/mbq) Dosis Absorbida (mgy/mbq),5 1 1,5 2 Células Osteogénicas Médula Ósea Riñones Intestino Hígado Bazo Estómago Pulmones 2 4 6 8 Lu-EDTMP Lu-DOTMP Lu-AcMo-anti- CD2 Células Osteogénicas Médula Ósea Riñones Intestino Hígado Bazo Estómago Pulmones Lu-DOTA-SP sin arginina Lu-DOTA-SP con arginina Lu-DOTA-His2- MG
Órganos críticos para los diferentes radiofármacos bajo estudio Radiofármaco Evaluado Órgano Crítico Lu-EDTMP Médula ósea Lu-DOTMP Médula ósea Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo-anti-CD2 Médula ósea Lu- DOTA-His2-MG Riñón Lu-DOTA-SP Riñón Lu-DOTA-SP con administración previa de arginina Riñón Máxima actividad tolerada de los diferentes radiofármacos bajo estudio en adultos humanos de referencia Modelos de Referencia Humanos Lu-EDTMP Lu-DOTMP Máxima Actividad Tolerada (MBq/Kg) Lu-AcMoanti-CD2 Lu-DOTA- His2-MG Lu-DOTA-SP sin arg. Lu-DOTA-SP con arg. Hombre 3,7E+1 2,5E+1 5,2E+1 4,9E+2 1,7E+2 2,3E+2 Mujer 4,6E+1 3,1E+1 5,3E+1 5,2E+2 3,1E+2 3,4E+2
CONCLUSIONES El Lu-EDTMP y el Lu-DOTMP son candidatos prometedores para el tratamiento paliativo de las metástasis óseas Lu-DOTA-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo-anti-CD2 presenta una biodistribución y dosimetría similar a los radiofármacos actualmente aprobados en el tratamiento del Linfoma No Hodgking El Lu-DOTA-MG y el Lu-DOTA-SP podrían ser usados en PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy) para el tratamiento de diversos tipos de tumores entre los que se encuentran los gastroenteropancreáticos y neuroendócrinos El estudio de extrapolación a humanos, permitió estimar las dosis en órganos y la máxima actividad que se puede inyectar sin causar mielotoxicidad en el caso del Lu-EDTMP, el Lu-DOTMP y el Lu-DOTA-p-SCN-Bz-DTPA- AcMo-anti-CD2; o sin causar toxicidad renal en el caso del Lu-DOTA-MG y el Lu-DOTA-SP.
CONCLUSIONES Los estudios dosimétricos de los radiofármacos: Lu-EDTMP, Lu-DOTMP, Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo-anti-CD2, Lu-DOTA-MG y Lu-DOTA-SP permitieron identificar en humanos los órganos sanos de mayor riesgo y la estimación de la actividad máxima que se le puede administrar a un paciente sin exceder el umbral de radiotoxicidad de los órganos críticos. Los resultados dosimétricos analizados en este trabajo contribuyen de manera positiva en la etapa de estudios pre-clínicos de estos radiofármacos producidos localmente, constituyendo los antecedentes necesarios para pasar a la etapa siguiente de estudios clínicos. La estimación de la actividad a administrar al paciente podrá ser tomada en cuenta en la determinación de los parámetros de tratamiento más adecuados, que posibilitan una mayor protección a los órganos sanos, evitando exceder el umbral radiotoxicológico de éstos y por lo tanto garantizando la protección radiológica de los pacientes.
Nancy Puerta Yepes Autoridad Regulatoria Nuclear Av. del Libertador 825 (C1429BNP) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, ARGENTINA Tel.: (+54) (11) 4125-8422 Mail: npuerta@arn.gob.ar