EL PAPEL DEL LABORATORIO EN EL DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO DEL HIRSUTISMO CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A DISTANCIA 2009-2010 TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO Nº 1
I.S.S.N.- 1988-7469 Título: Taller del Laboratorio Clínico Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Fecha de Distribución: Noviembre de 2009
El papel del laboratorio en el diagnóstico etiológico del hirsutismo Gutiérrez Menéndez M. L.; Losada Cabrera J. A.- Sección de hormonas, fármacos y alergias. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de G.C. Dr Negrín. 1. Introducción El hirsutismo es la presencia de pelo terminal en la mujer distribuido en localizaciones típicas masculinas. El 10% de las mujeres en edad fértil lo padecen. Se diferencia de: Virilización: además de hirsutismo, presenta calvicie frontal, aumento de masa muscular, voz grave, acné, involución mamaria, clitoromegalia. Su manifestación sugiere la presencia de neoplasia. Hipertricosis: crecimiento difuso del vello en áreas no dependientes de los andrógenos. (1) El número de folículos pilosos no varía con la edad, y tiene la misma distribución en mujeres y en hombres. El folículo piloso produce tanto vello como pelo terminal. El vello es fino, suave y no está pigmentado. El pelo terminal es largo, áspero, pigmentado, limitado a ciertas áreas, depende de factores genéticos y hormonales. La distribución y configuración del pelo terminal es uno de los caracteres secundarios más destacados en la diferenciación de los fenotipos masculino y femenino a partir de la pubertad. Sus diferencias se deben al estímulo de las hormonas sexuales durante la pubertad. (2) El crecimiento del pelo es un proceso cíclico que consta de tres fases: 1) Fase anágena o de crecimiento activo: formación del pelo por proliferación de la matriz epidérmica del folículo. 280
2) Fase catágena o involutiva: es una fase de transición en la que el bulbo piloso cesa su actividad y la base del pelo se queratiniza. 3) Fase telógena o de reposo Cuando el folículo piloso se reactiva, el pelo retenido cae (porque tiene una unión débil con el bulbo), comenzando un nuevo ciclo. (3) Tanto factores genéticos como hormonales influyen en el crecimiento y la distribución del pelo terminal. Es un carácter poligénico que influye en el número total y la sensibilidad de los receptores androgénicos en el folículo. Los andrógenos son los reguladores clave de la conversión de vello en pelo terminal (sin embargo en el cuero cabelludo tienen el efecto contrario). Cejas, pestañas y vello son insensibles a los andrógenos. El pelo de las zonas axilares y púbica es sensible a bajos niveles de andrógenos. El crecimiento del pelo en la cara, pecho, zona superior del abdomen y espalda necesita de niveles altos de andrógenos. (4) 2. Andrógenos en la mujer La producción de andrógenos en la mujer tiene lugar en el ovario y en la capa reticular suprarrenal. En el ovario tiene lugar en el folículo, cuerpo lúteo y en el estroma por estimulación de la lutropina (hormona luteinizante, LH). Sintetiza androstendiona, dehidroepiandrosterona (DHEA) y testosterona (T). La glándula suprarrenal sintetiza DHEA en mayor proporción que otros andrógenos (androstendiona, 11β-OH-androstendiona y testosterona). Esta síntesis comienza en la adrenarquia (maduración del eje hipotálamo-hipófisisadrenal). Su estímulo es la corticotropina (hormona adreno corticotropa, ACTH). Regulan caracteres sexuales secundarios: en las mujeres pueden causar virilización, pero sus efectos en los hombres son mínimos. La testosterona y la dehidrotestosterona (DHT) son los andrógenos que actúan sobre los órganos diana. En la mujer estos dos andrógenos también proceden de la conversión periférica de la androstenodiona y de sulfato de 281
DHEA (DHEA-S). En ella, el 50% de la testosterona se origina por secreción glandular. La testosterona es el principal andrógeno circulante en la mujer: el 19% circula unido a la albúmina (es una unión débil), el 80% circula unido a la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG) y el 1% restante está libre (es biológicamente activo). La síntesis de la SHBG es estimulada en estados de hiperestrogenismo, como son: fase lútea, embarazo, tras la administración exógena de estrógenos y con dietas ricas en carbohidratos. Su síntesis disminuye con el aumento de andrógenos, insulina, prolactina, cortisol, en el hipotiroidismo, en situación de hipoestronismo, obesidad y tras tratamiento con corticoides o progestágenos. Después de la menopausia disminuye la producción de testosterona por los ovarios pero disminuye más el nivel de estrógenos, por lo que disminuye la SHBG y esto se traduce en un aumento relativo de la testosterona libre; por este motivo, el hirsutismo se puede exacerbar después de la menopausia. La DHT es el principal efector androgénico sobre el folículo piloso (es la hormona que presenta mayor afinidad por los receptores androgénicos y se disocia de ellos más lentamente que la testosterona). Su acción consiste en prolongar la fase anágena del pelo y estimular la división celular y la síntesis de los lípidos en las glándulas sebáceas. Es transformada a partir de la testosterona libre por acción de 5α reductasa II. La actividad excesiva en la unidad pilosebácea en forma de crecimiento excesivo de pelo, o los cambios de sus características en forma de transformación a pelo terminal, constituyen una manifestacion del exceso androgénico o de un aumento en la sensibilidad del folículo pilosebáceo a los andrógenos (aumento de la actividad local de la 5-α-reductasa). 3. Causas del hirsutismo (5,6) 3.1 Si el origen de los andrógenos es suprarrenal: 1) Síndrome de Cushing: el hirsutismo no es el signo más llamativo 2) Adenomas o carcinomas virilizantes (DHEA-S superior a 700µg/dL). 282
3) Hiperplasia suprarrenal congénita: sus formas atenuadas son las que plantean después de la pubertad el diagnóstico diferencial con otras formas de hirsutismo. 4) Adrenarquia prematura 5) Hiperandrogenismo suprarrenal funcional. 6) Acción y metabolismo anormal del cortisol 3.2 Si el origen de los andrógenos es ovárico: 1) Tumores virilizantes infrecuentes (7): a. Tumores de la granulosa o teca-granulosa de origen epitelial, generalmente feminizantes y sólo excepcionalmente productores de andrógenos b. Tumores del estroma, de origen mesenquimático (con gran componente fibroso y producción de estrógenos y andrógenos c. Tumores del hilio, de pequeño tamaño y en general asociados a acusada virilización Estos tumores producirían testosterona plasmática mayor de 200 ng/dl y DHEA-S mayor de 700 µg/dl. (8) El desarrollo repentino y el rápido avance del hirsutismo indican la posible existencia de una neoplasia secretora de andrógenos, en cuyo caso se pueden encontrar síntomas de virilización. 2) Síndrome del ovario poliquístico: Es la causa más común de hirsutismo. 3.3 Si el origen de los andrógenos es suprarrenal y ovárico: hiperprolactinemia. 3.4 El hirsutismo puede ser idiopático, y presentar mínimas elevaciones de andrógenos suprarrenales u ováricos o bien cursar sin manifestaciones endocrinas evidentes. Suele aparecer en la pubertad, sin trastornos menstruales. Se cree que puede ser debido a trastornos en el transporte hormonal, en la conversión periférica de DHT o en la respuesta del órgano efector a los andrógenos debido a una alta sensibilidad de los folículos pilosos a los andrógenos. En estos casos es probable que el crecimiento excesivo de pelo se deba a una respuesta exagerada del folículo piloso a niveles normales de 283
andrógenos. En la ecografía se observan los ovarios normales. La concentración de testosterona es normal, la de androstenodiona puede estar un poco elevada, la de SHBG un poco disminuida, y la actividad 5 α reductasa elevada. 3.5 La acromegalia puede producir hirsutismo. 3.6 El hirsutismo también puede estar causado por medicamentos, como son los compuestos con acción androgénica (anabolizantes, danazol, metroxiprogesterona), o preparados no androgénicos (difenilhidantoína, minoxidilo, ciclosporina, diazoxido, glucocorticoides) (9) 4. Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) Engloba todos los trastornos hereditarios de la esteroidogénesis suprarrenal de cortisol, (por lo que el déficit de cortisol es común a todos ellos); puede estar afectada la síntesis de glucocorticoides, mineralocorticoides o andrógenos, por lo que su cuadro clínico es muy heterogéneo. Su transmisión hereditaria es autosómica recesiva, con penetrancia variable (10). Su causa son mutaciones que producen una deficiencia enzimática. Los niveles de los metabolitos previos a la deficiencia enzimática estarían muy aumentados y los posteriores disminuidos. La hormona liberadora de corticotropina (CRH), sintetizada en el hipotálamo, estimula la síntesis hipofisaria de ACTH y ésta estimula la corteza adrenal: en la zona fascicular (la más estimulada) induce la síntesis de glucocorticiodes (cortisol), en la zona glomerular la síntesis de hormonas sexuales y en la reticular estimula la síntesis de mineralocorticoides. El cortisol inhibe la síntesis de CRH y de ACTH. Como en la HSC hay déficit de cortisol éste feed back negativo se pierde, aumentan los niveles de CRH y de ACTH y esta última hormona hiperestimula la corteza adrenal que se hipertrofia. (11) Dependiendo del déficit enzimático hay 5 formas clínicas de HSC: déficit de 21-hidroxilasa, déficit de 11-β-hidroxilasa, déficit de 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 17-α-hidroxilasa y déficit de la proteína StAR (steroidogenic acute regulatory protein) esencial para el transporte de colesterol al interior de la mitocondria y su posterior transformación en pregnenolona. 284
Todas ellas se pueden presentar como formas clásicas (graves) o no clásicas (tardías). Las graves o clásicas tienen un déficit enzimático completo, los dos alelos del gen que codifica la enzima están intensamente afectados y se manifiestan clínicamente en la época fetal. En las tardías el déficit es parcial, los dos alelos pueden estar medianamente afectados o uno de ellos muy dañado, y su manifestación clínica puede aparecer en la infancia, en la adolescencia o en la edad adulta. (12) El déficit de 21-hidroxilasa es la forma clínica más frecuente (92%) de HSC. Se debe a una mutación o deleción en el gen que lo codifica (CYP21B). Este déficit presenta una gran correlación entre fenotipo y genotipo, es decir la gravedad de los signos clínicos deriva del grado del déficit enzimático, que está determinado por el tipo de afectación molecular del gen CYP21. El déficit de la 21-hidroxilasa presenta dos características fundamentales la insuficiencia suprarrenal y el hiperandrogenismo, porque este enzima cataliza el penúltimo paso de la síntesis de cortisol (el paso de 17-hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol) y también actúa en la síntesis de aldosterona, (cataliza el paso de progesterona a 11-desoxicorticosterona). Por ello, esta enfermedad presenta déficit de cortisol y de aldosterona, y acumulación de 17- hidroxiprogesterona, androstendiona y testosterona y sus metabolitos. La incidencia de la clásica es de 1/15000; tiene dos formas clínicas, una virilizante con pérdida salina y la otra virilizante simple. La incidencia de la tardía es de 1/1000, es sintomática y críptica. Se caracteriza por hiperandrogenismo variable de manifestación en la infancia, adolescencia o edad adulta. Los pacientes no presentan síndrome de pérdida salina. (13) Las mujeres que lo manifiestan en la infancia tienen los siguientes síntomas: pubarquia prematura, piel grasa con acné, aceleración del crecimiento y de la maduración ósea, moderada hipertrofia del clítoris. En la adolescencia y edad adulta pueden presentar trastornos en el ciclo menstrual, ovario poliquístico, infertilidad o acné, pero la manifestación más frecuente es el hirsutismo (esta enfermedad la presentan el 5-6% de las mujeres hirsutas) 285
En los hombres, si lo presentan en la infancia puede presentarse como un cuadro de pseudopubertad precoz de evolución lenta; en la adolescencia y edad adulta pueden presentar acné, oligospermia e infertilidad. Normalmente son asintomáticos, y estos casos sólo se diagnosticarán por alteraciones analíticas o por estudios genéticos. El déficit de 21 hidroxilasa tardío en la mujer es el que plantea el diagnóstico diferencial con otras formas de hirsutismo. Una vez que tenemos la sospecha clínica de que la paciente podría tener el déficit de la 21-hidroxilasa tardío, su diagnóstico (Figura 1) consistiría en medir la concentración en sangre de la 17-hidroxiprogesterona, debido a que en esta enfermedad los niveles de dicha hormona están aumentados. Para evitar las variaciones debidas a la secreción circadiana de la ACTH, hay que medirla en una muestra sanguínea obtenida en la mañana; en las mujeres se debe determinar en la fase folicular para evitar las variaciones debidas al ciclo menstrual. Si la concentración de esta hormona es menor de 200 ng/ml se descarta que pueda presentar la enfermedad. Un valor mayor de 800 ng/dl es diagnóstico de la enfermedad. (14) Si se encuentra entre 200 y 800 ng/dl, se debe realizar la prueba de estimulación rápida con ACTH. Esta prueba funcional consiste en la administración intravenosa de 250 µg de ACTH sintética. Como hemos dicho la ACTH estimula la síntesis y secreción de los esteroides de la corteza suprarrenal y la 21-hidroxilasa cataliza el penúltimo paso de la síntesis de cortisol; por eso, si tenemos un déficit de este enzima, aunque estimulemos la corteza adrenal con ACTH sintética no aumentará la concentración de cortisol, pero sí de 17- hidroxiprogesterona. La molécula de ACTH sintética es un tetracosáctido (Synacthen ) que contiene la secuencia de los 24 primeros aminoácidos de la molécula de ACTH (esta secuencia es la que tiene la actividad estimulante sobre la corteza suprarrenal). El procedimiento de la prueba es el siguiente: a las 9:00 h se obtiene una muestra de sangre basal y se le administran 250 µg de ACTH sintética (36 µg/kg en niños); pasados 60 minutos se toma otra muestra de sangre. Si 286
después de ese tiempo el valor de la 17-hidroxiprogesterona es mayor de 1000 ng/dl se considera que es portador, y mayor de 1200 ng/dl es diagnóstico de HSC. Si obtenemos un valor entre 1000 y 1200 ng/dl, habrá que realizar una prueba de frenación con dexametasona (DXM). La dexametasona es un glucocorticoide sintético que inhibe la actividad del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal en presencia de un funcionamiento normal de retroalimentación negativa. Procedimiento: administración oral de 1 mg de DXM entre las 23:00 y las 24:00 h. Toma de la muestra sanguínea entre las 8:00 y las 9:00 h de la mañana siguiente. La ausencia de frenación de los valores basales de 17- OHprogesterona indica que el hiperandrogenismo no se debe a HSC. La DHEA-S y la testosterona pueden presentar concentraciones normales o elevadas. 17-OH-progesterona (en la fase folicular del ciclo, por la mañana) < 200 ng/dl 200-800 ng/dl >1800 ng/dl No HSC Prueba de estimulación rápida con ACTH sintética HSC 17-OH-progesterona después de 60 minutos incremento entre 330 y 726 ng/ml 17-OH-progesterona después de 60 minutos incremento menor de 330 ng/ml 17-OH-progesterona después de 60 minutos incremento mayor de 726 ng/ml Prueba de frenación nocturna con dexametasona No HSC HSC tardía Ausencia de frenación No HSC Figura 1: Diagnóstico de Hiperplasia suprarrenal congénita tardía HSC: Hiperplasia suprarrenal congénita 287
5. Síndrome del ovario poliquístico o síndrome de Stein- Leventhal Es un síndrome heterogéneo que desde el punto de vista clínico se caracteriza por amenorrea u oligomenorrea, infertilidad, virilización, hirsutismo (70%, es la causa más común de hirsutismo), obesidad, resistencia a la insulina, acné, depresión y ansiedad. La menarquia ocurre en el momento esperado, pero después de un tiempo variable ocurre la oligomenorrea. Poco después de la menarquia se manifiestan los signos de hiperandrogenismo. Anatomía patológica: presencia de ovarios poliquísticos y aumentados de tamaño; el estroma puede estar agrandado también. Normalmente el ovario es blanco, liso y esclerosado, con una cápsula engrosada, quistes foliculares múltiples en diferentes fases de atresia, hiperplasia de la teca y del estroma, ausencia o escasez de cuerpos blancos. A veces el ovario presenta hipertecosis con hiperplasia del estroma y con células luteínicas cargadas de lípidos. Etiología: es aún desconocida; se cree que puede tener múltiples causas y además un factor hereditario ya que en el 50% las madres de las pacientes también lo padecieron. La hipótesis más aceptada señala un exceso de andrógenos suprarrenales o la obesidad como el inicio del la anovulación crónica y su perpetuación en el SOP. Este aumento de estrógenos extraglandulares estimulan la síntesis de la LH e inhiben la síntesis de folitropina (hormona folículo estimulante, FSH) por lo que la concentración sanguínea de LH es mayor que la de FSH. El aumento de la LH puede producir hiperplasia de las células del estroma y tecas ováricas y aumento de andrógenos, así hay grandes cantidades de sustrato para la aromatización periférica, lo que perpetúa la anovulación crónica. En el estado avanzado de este trastorno el ovario es el principal productor de andrógenos, aunque la corteza suprarrenal puede seguir sintetizando andrógenos. La insulina estimula la síntesis de andrógenos ováricos a través de la LH, disminuye la síntesis hepática de SHBG y estimula el crecimiento del folículo piloso; además contribuye a la ausencia de ovulación, infertilidad y pérdida precoz del embarazo. La obesidad también disminuye la 288
síntesis de SHBG. De este modo habrá mayor cantidad de andrógenos biológicamente activos, y esta es la razón por la que las mujeres obesas hiperinsulínicas con SOP son propensas a desarrollar hirsutismo (consecuencia del aumento de la síntesis de andrógenos y su biodisponibilidad). (15) Diagnóstico: la historia clínica y la exploración, se complementan con un estudio hormonal y ecografía de ovarios. Estudio hormonal (Figura 2): aumento de LH (3 veces superior al rango de referencia) y FSH normal o disminuida. Si el cociente LH/FSH es igual o mayor de 2 es sugestivo de SOP, si es mayor de 3 es diagnóstico de SOP. La concentración de la testosterona es igual o menor a 200 ng/dl (si es mayor es indicativo de tumor), la DHEA-S también está elevada y los 17-cetoesteroides pueden estar un poco aumentados. Si la testosterona es mayor de 200 ng/dl o el DHEA-S es mayor de 7000 µg/dl hay que descartar un tumor ovárico o suprarrenal. En la obesidad simple, hipertiroidismo y hepatopatías puede encontrarse un aumento de LH con nivel normal o disminuido de FSH. No hay que olvidar que el SOP pueden padecerlo mujeres que no presentan características ni clínicas ni de laboratorio. T DHEA-S FSH, LH ANDROSTENDIONA LH/FSH<2 LH/FSH ( 2 3) ) LH/FSH>3 ANDROSTENDIONA No excluye SOP Prueba de frenación SOP T DHEA-S No frenación de SOP Tumor ovárico o Probable HSC Figura 2: Algoritmo diagnóstico del síndrome del ovario poliquístico FSH: folitropina; LH: lutropina; SOP: Síndrome del ovario poliquístico;t: testosterona; DHEA-S: sulfato de dehidroepindrosterona 289
6. Pruebas diagnósticas del hirsutismo En la consulta de primaria se debería realizar la anamnesis: historia de su desarrollo (velocidad de comienzo, la intensidad del crecimiento piloso), localización, existencia de signos de virilización, historia menstrual, historia de fertilidad, acné, alopecia, cambios en el peso corporal, medicación actual. También deben investigarse posibles antecedentes familiares de hirsutismo, virilización u otros datos sugestivos de déficit de 21-hidroxilasa. (16, 17) Si es leve, de larga evolución, estable y sin alteraciones del ciclo menstrual pueden ser innecesarios estudios adicionales. Sin embargo, un desarrollo súbito de hirsutismo sugiere una patología más grave (síndrome de Cushing o un tumor secretor de andrógenos). Una progresión lenta hace sospechar una hiperplasia suprarrenal congénita o un ovario poliquístico. La existencia de galactorrea sugiere hiperprolactinemia. Cambios en la distribución del tejido adiposo, aparición de estrías o fragilidad capilar son sugestivos de hipercorticalismo Amenorrea primaria o infertilidad señalan un posible trastorno de la diferenciación sexual. Trastornos menstruales, obesidad, hipertensión e hiperglucemia pueden indicar un síndrome de ovario poliquístico. La exploración física definirá la intensidad del hirsutismo, la presencia de virilización o la existencia de masa abdominales. La determinación del grado de hirsutismo se realiza por la escala de Ferriman y Gallwey; cada zona tiene una puntuación de 0 a 4 (según la densidad del pelo terminal en cada zona), una puntuación entre 8 y 11 se considera hirsutismo leve, entre 11 y 19 moderado y mayor de 19 grave. Menor de 8 no se considera patológico. El estudio básico consiste en la determinación de testosterona, DHEAS, LH y FSH. (Figura 3) Las determinaciones hormonales en las mujeres deben realizarse en la fase folicular temprana (3º-5º día) del ciclo menstrual, y en aquellas que tengan alteraciones menstruales debe medirse la progesterona para saber en qué fase del ciclo se encuentran. 290
Si la testosterona, la DHEA-S y la androstendiona tienen niveles normales se trataría de un hirsutismo idiopático. Testosterona total y libre: en la mujer normal, la testosterona circulante procede del ovario y de la conversión periférica de andrógenos ováricos y suprarrenales; una muy escasa cantidad de testosterona procede directamente de la suprarrenal. Por lo tanto, está aumentada en la mayor parte de los casos de hirsutismo con independencia de su etiología, pero cuando su causa es ovárica predomina la elevación de testosterona sobre la de andrógenos de origen suprarrenal, como DHEA-S. Valores superiores a 200 ng/dl de testosterona son indicativos de neoplasia (ovárica o suprarrenal) (18) DHEA-S: el 99% de su concentración en sangre es de origen suprarrenal. Se sintetiza sincrónicamente con el cortisol bajo el estimulo de la ACTH, y debido a su lenta metabolización sus concentraciones en plasma no muestran cambios circadianos. Su vida media es de 8 a 11 horas, por lo que se detecta esta hormona y no la DHEA (su vida media es de 25 minutos). Si es superior a 400 µg/dl indica secreción androgénica por las suprarrenales, como ocurre en el déficit de 21- hidroxilasa. Si es superior a 700 µg/dl se debe sospechar un tumor (19) 17 OH progesterona: es sintetizada en la corteza suprarrenal, testículo y ovario. Sus concentraciones en sangre siguen un ritmo circadiano, por lo que se recomienda medirla en la mañana. Debe medirse en la fase folicular temprana del ciclo menstrual (3º-5º día), y su concentración aumenta durante la fase lútea del ciclo (20). Si es superior a 800 ng/dl en principio se debe pensar en una hiperplasia suprarrenal congénita. Si la testosterona es menor de 200 ng/dl, la DHEA-S menor de 700 µg/dl y la 17 hidroxiprogesterona es menor de 200ng/dL se sospecha de un SOP o un hirsutismo idiopático (HI). Si la testosterona es menor de 200 ng/dl, la DHEA-S es menor de 700 µg/dl y la 17 hidroxiprogesterona está entre 200 y 800 ng/dl se sospecha SOP, HI, o HSC, y para diferenciarlos son necesarias pruebas de estimulación y supresión. (21) 291
Si LH/FSH es superior a 3 indica SOP. Menor de 2 no excluye diagnóstico de SOP. Cuando tenemos un cociente entre 2 y 3 hay que realizar una prueba de frenación de andrógenos. Esta frenación de la producción ovárica de andrógenos se logra mediante la administración de contraceptivos orales como los estrógenos y progestágenos; el grado de frenación puede variar con el contraceptivo utilizado. La prueba consiste en administrar de forma cíclica un contraceptivo oral y al cabo de 2-3 meses repetir las mediciones de testosterona libre y de androstenodiona. Con esta prueba las concentraciones de ambos esteroides sexuales se normalizan o reducen al 50% en pacientes con hiperandrogenismo LH-dependiente (por ejemplo el SOP). Si esto no sucede se tratará de una alteración o tumor suprarrenal, y habrá que realizar la prueba de frenación con dexametasona, que consiste en la administración oral de 0.5 mg/ 6 h durante 5-7 días de dexametasona, y toma a la mañana siguiente de muestras para la determinación de DHEA-S y de testosterona; si disminuyen por lo menos un 50% la DHEA-S (a valores indetectables o en el límite inferior del rango de referencia) y la testosterona es menor de 58 ng/dl indican una frenación suprarrenal; habrá que medir la 17-hidroxiprogesterona para descartar o diagnosticar una HSC. En cambio si no hay frenación de andrógenos se orienta hacia un tumor ovárico o suprarrenal (si disminuye DHEA-S y cortisol pero no testosterona indican origen ovárico). La androstendiona no se suele medir, ya que es producto de la 17- hidroxiprogesterona y la DHEA-S y es precursor inmediato de la testosterona, por lo que cambios en su concentración son reflejados en los niveles de testosterona. Además, no es el único esteroide elevado en mujeres hirsutas. Debido a esto hay controversia en si su determinación aporta información adicional. Procede del ovario y la suprarrenal. Prolactina: Se mide cuando hay una disfunción menstrual e hiperandrogenismo. La prolactina estimula en las suprarrenales la secreción de DHEA y en el ovario la síntesis de receptores de LH. Un valor mayor de 3200 mu/l es indicativo de un probable prolactinoma (22). 292
Algoritmo diagnóstico etiológico del hirsutismo T DHEA-S Normales Elevadas Androstendiona normal T T >2000pg/ml DHEA-S> 700µg/dl FSH, LH, LAndrostendiona Hirsutismo idiopático Tumor ovárico LH/FSH > 2 LH/FSH (2-3) LH/FSH>3 Androstendiona No excluye el SOP Prueba de frenación de andrógenos SOP T DHEA-S No frenación de andrógenos SOP Prueba de frenación con dexametasona No frenación de andrógenos Frenación de andrógenos Tumor ovárico o suprarrenal Probable HSC Figura 3: Algoritmo diagnóstico etiológico del hirsutismo T: testosterona; DHEA-S: sulfato de dehidroepindrosterona ; TT: testosterona total; LH: lutropina; FSH: folitropina; SOP: síndrome del ovario poliquístico; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita 293
Bibliografía 1. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev. 2000;21:363 392 2. Casals G., Castelo-Branco C. Evaluación clínica y terapéutica del hirsutismo. Piel 2002; 17(9):428-436. 3. Goodman N., Bledsoe M., Cobin R., Futterweit W., Goldzieher JW., Petak S, et al. AACE Medical Guidelines for clinical practique. Hiperandrogenic Disorders TasK Force. Endocr Pract. 2001;7(2):120-34 4. Ehrmann D. Hirsutismo y virilización. En Farreras-Rozman. Medicina Interna 15ª Edición. España: Elsevier; 2004. p. 311-314 5. Bulun S., Hadáis E. The physiology and pathology of the female reproductive axis. En Williams textbook of endocrinology. 10ª ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2003. p. 587-664 6. Navarro MA. Fisiopatología y protocolos diagnósticos. En Martínez MJ, Potau N, Berlanga E. Estudio de la función corticosuprarrenal en el laboratorio clínico. Barcelona: Comité Publicaciones de la SEQC; 2002. p. 103-150 7. Gómez JM; Soler J. Manual de pruebas funcionales de endocrinología. 1ª ed. Oviedo: Septem Ediciones; 2002. 8. McKenna T J. Hirsutism: Investigation and Management. Endocrinologist. 2007; 17(6):335-340 9. Williams G., Dluhy R. Enfermedades de la corteza suprarrenal. En Farreras- Rozman. Medicina Interna 15ª Edición. España: Elsevier; 2004. p. 2340-2360. 294
10. Potau N. Hiperplasia suprarrenal congénita. En Martínez MJ, Potau N, Berlanga E. Estudio de la función corticosuprarrenal en el laboratorio clínico. Barcelona: Comité Publicaciones de la SEQC; 2002. p. 74-75 11. Labata J, Bello, E, Fernández A,Mayayo E. Hiperplasia suprarrenal congénita: diagnóstico, tratamiento y evolución a largo plazo. Endocrinol Nutr 2004; 51(6): 359-373 12. White PC., Spieser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21- hydroxylase deficiency. Endocr Rev 2000; 21:245-291 13. Bennet A. Hirsutism and hypertricosis in adults: investigation and treatment. Ann Demartol Venereal 2002; 129:804-812. 14. Carr B., Bradshaw D. Enfermedades del ovario y del aparato reproductor femenino. En Farreras-Rozman. Medicina Interna 15ª Edición. España: Elsevier; 2004. p. 2418-2430 15. Azziz R. The Evaluation and Management of Hirsutism. Obstet Gynecol. May 2003; 101(5, Part 1):995-1007 16. Rittmaster, RS. Medical Treatment of androgen-dependent hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2559-2004 17. Martin K., Chang R J., Ehrmann D.; Ibañez L., Lobo R., Rosenfield R., et al. Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal Clin Endocrinol Metab. April 2008,93(4):1105-1120 18. Claman P. Hirsutism: evaluation and treatment. SOGC Clinical Practice Guidelines. January 2002, nº 110 295
19. Dewily D. Neoclassic 21-hidroxilase deficiency. Semen Report Med 2002; 20:243-248. 20. Moran C, Assize R. 21-hidroxylase-deficient neoclassic adrenal hyperplasia: the great pretender. Semen Report Med 2003; 21:295-300 21. López A. Evaluación del hirsutismo en atención primaria. Jano 2004; 67: 99-102 22. Gaya J. Exploración bioquímica del eje hipotálamo-hipofisario-cortico suprarrenal. En Martínez MJ, Pota N, Berlanga E. Estudio de la función corticosuprarrenal en el laboratorio clínico. Barcelona: Comité Publicaciones de la SEQC; 2002. p. 51-99 296