TOS FERINA EN UN ADULTO. CASO 384 Varón de 58 años, fumador y sin otros antecedentes de interés, que acude a urgencias por presentar episodios incontrolados de tos seca e improductiva desde hace aproximadamente 10 días, que han aumentado de intensidad en las últimas 48 h, llegando a provocarle el vómito y dificultad respiratoria. Refiere que hace unos 15 días tuvo malestar general, odinofagia y tos persistente, mejorando sólo ligeramente con fármacos anticatarrales. Después de varios días, la tos empeoró con episodios frecuentes por la noche que no mejoraban tras tratarse con un antitusígeno que contenía codeína. En la exploración el paciente tenía una temperatura de 38,5ºC. En la analítica realizada se constató un recuento leucocitario de 15.400/mm3 con desviación a la izquierda y alteración de la gasometría basal (po2: 50 mm Hg). En la radiografía de tórax se observó un infiltrado intersticial de predominio basal en el pulmón derecho. Ante la sospecha de neumonía extrahospitalaria, se procedió a su ingreso. Se tomaron muestras de esputo para cultivo, de sangre para cultivo y para serología de Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, y de orina para detección de antígenos de neumococo y Legionella. Se instauró terapia antibiótica con levofloxacino, 500 mg/24 h. A las 48 h había desaparecido la fiebre y había mejorado la función respiratoria, pero persistían los episodios de tos paroxística siendo éstos frecuentes e intensos, acompañados de vómitos y cianosis. Se realizó aspirado nasofaríngeo que se envió a Microbiología para investigación de Bordetella pertussis y virus respiratorios, y se cambió el tratamiento antibiótico, asociando cefotaxima 2 g/8 h con azitromicina 500 mg/24 h. Pasadas 48 h la tos empezó a remitir, dándosele el alta a los cinco días del ingreso. Los resultados de las pruebas microbiológicas fueron: la investigación de antígenos de neumococo y Legionella en orina negativa, los hemocultivos y la serología de M. pneumoniae y C. pneumoniae negativos, y en el cultivo del esputo se aisló Haemophilus influenzae sensible a quinolonas. En el aspirado nasofaríngeo el cultivo de virus respiratorios y el cultivo en agar Charcoal fueron negativos, mientras que la PCR para B. pertussis fue positiva. El diagnóstico fue de tos ferina probablemente complicada con neumonía por H. influenzae. 1. Qué estudios microbiológicos se pueden realizar en una muestra de aspirado nasofaríngeo para diagnosticar tos ferina? Qué otras muestras pueden ser útiles? El agente causal de la tos ferina es B. pertussis. El diagnóstico en un aspirado nasofaríngeo se puede realizar mediante tres métodos: inmunofluorescencia directa (IFD), cultivo, y reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La IFD es una técnica rápida y fácil de realizar en la que se han utilizado diversos anticuerpos policlonales y monoclonales; sin embargo, se utiliza poco en la actualidad debido a que su especificidad se ve limitada por falsos positivos provocados por reacciones cruzadas con otros microorganismos integrantes de la flora nasofaríngea, y por tener poco más del 50% de sensibilidad con respecto al cultivo.
Además presenta el inconveniente de la subjetividad en la interpretación de los resultados. El método de referencia sigue siendo el aislamiento en cultivo. Para ello, la muestra debe enviarse al laboratorio y procesarse lo más rápidamente posible ya que B. pertussis es un microorganismo muy lábil. El momento recomendado para la toma de muestras para cultivo es durante la fase catarral de la enfermedad y al comienzo de la fase de tos convulsiva, y siempre antes de instaurar el tratamiento antibiótico. Los medios de cultivo habitualmente empleados son el agar Bordet-Gengou y el agar Charcoal, ambos suplementados con cefalexina (40 mg/l) para inhibir la flora comensal. En estos medios B. pertussis crece formando colonias pequeñas de aspecto mercurial o perlado. Es un cocobacilo gramnegativo, pequeño e inmóvil, aerobio estricto que no crece en agar sangre ni en agar MacConkey, que da positivas las pruebas de oxidasa, catalasa y citrato y negativa la de nitratos. No obstante, la sensibilidad del cultivo es limitada, debido en gran parte a que las muestras se toman durante la fase paroxística de la enfermedad y a la labilidad del microorganismo. Otro inconveniente es la falta de inmediatez en los resultados, ya que un cultivo debe mantenerse al menos 7 días antes de considerarlo negativo. La reciente introducción de técnicas de PCR en tiempo real ha supuesto un diagnóstico mucho más rápido, con una buena especificidad y con una sensibilidad respecto al cultivo superior al 200%; por ello, la PCR está sustituyendo al cultivo en muchos laboratorios de Microbiología. Se han utilizado diversas dianas para PCR, como el gen que codifica para la toxina pertusis o secuencias de inserción IS481. Se han publicado algunos protocolos de PCR múltiple que permiten diferenciar varias especies de Bordetella. Además, la PCR tiene dos ventajas adicionales con respecto al cultivo: no requiere microorganismos viables para que sea positiva y puede utilizarse durante la fase paroxística de la enfermedad, en la cual no se recomienda el cultivo. En muchos laboratorios se dispone de métodos de extracción automática de los ácidos nucleicos que facilitan enormemente el procedimiento de detección mediante PCR. En ocasiones, cuando no es posible obtener un aspirado, se estudia el frotis nasofaríngeo, aunque la sensibilidad a partir de esta muestra es menor. Se recomienda que el escobillón sea de dacrón o rayón, útiles para cultivo y PCR (los de algodón inhiben el crecimiento del microorganismo y los de alginato pueden inhibir la PCR). El frotis faríngeo no es una buena muestra, ya que en la faringe no hay epitelio ciliado respiratorio, por el que B. pertussis muestra un especial tropismo. La detección en suero de anticuerpos frente a B. pertussis puede ser utilizada para el diagnóstico de la enfermedad en sus fases más avanzadas, mediante demostración de seroconversión; no obstante, se suele restringir a estudios epidemiológicos. 2. Cuál es el diagnóstico microbiológico diferencial de la tos
ferina? El diagnóstico diferencial de la tos ferina debería incluir la investigación de microorganismos que pueden causar un síndrome pertusoide. Entre estos microorganismos están algunos virus (adenovirus, VRS, virus coxsackie y virus parainfluenza), C. pneumoniae y M. pneumoniae. Bordetella parapertussis puede también causar un síndrome similar, aunque más leve y con mucha menor frecuencia. Hasta hace unos años los virus respiratorios sólo se diagnosticaban mediante serología; pero su utilidad en el contexto de una enfermedad clínica es muy limitada, ya que se requieren sueros pareados para demostrar seroconversión. Por ello, actualmente se recomiendan otras alternativas diagnósticas. La detección de antígenos mediante IFD u otras técnicas recientes inmunocromatográficas e inmunoópticas ofrece una buena sensibilidad para la detección de antígenos, especialmente del VRS. Los otros virus se detectan bien mediante PCR o cultivo celular. Este último método tiene el inconveniente de ser algo más lento, aunque métodos rápidos como el shell-vial han permitido acortar el tiempo de detección de casi todos los virus mencionados en 48 horas. El diagnóstico de C. pneumoniae y M. pneumoniae se suele realizar por técnicas serológicas, principalmente mediante determinación de IgM específica. 3. Cuáles son las manifestaciones clínicas? B. pertussis produce cuadros de tos ferina en niños, pero también en adolescentes y adultos, si bien en estos últimos la mayoría de las veces la infección puede ser subclínica. El periodo de incubación de la enfermedad es variable (1-3 semanas), iniciándose con una fase catarral que puede durar 1-2 semanas en la que se va desarrollando una tos irritativa que poco a poco se vuelve paroxística: accesos repetidos y violentos, con estridor inspitatorio, que pueden provocar vómitos y cianosis. La fase paroxística de la enfermedad puede durar 1-2 meses. La tos paroxística típica puede estar ausente en lactantes menores de 6 meses, adolescentes y adultos. Los casos de mayor gravedad aparecen en lactantes, pudiendo ser letales sobre todo en recién nacidos. Pueden aparecer complicaciones como neumonía, otitis media, encefalitis y algunas secuelas físicas como consecuencia de los paroxismos: hemorragias subconjuntivales, petequias faciales y en el tronco, hernias, etc. En niños menores de 6 meses pueden aparecer convulsiones y encefalopatía. Se trata de una enfermedad endémica con ciclos epidémicos que suelen aparecer cada 3-5 años. La mayoría de los casos se presentan a finales del invierno y en primavera. La Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica considera como caso de tos ferina a cualquier enfermedad catarral con tos de dos semanas de duración en ausencia de otras causas aparentes, y con uno de los siguientes síntomas: paroxismos de tos, estridor inspiratorio y convulsivo, vómitos postusígenos. En un brote se define como toda enfermedad catarral de al menos dos semanas de duración.
4. Cuál es la frecuencia de aparición de tos ferina en adolescentes y adultos? En adolescentes y adultos se estima una incidencia aproximada de infección por B. pertussis del 1% al año. La mayoría de las veces es asintomática o se presenta como un cuadro clínico leve de tos persistente, siendo responsable del 30% de estos cuadros en adolescentes y adultos. Por cada caso que responde a la presentación clínica de una tos ferina, hay cinco de infección asintomática o sin relevancia clínica. No obstante, estas infecciones asintomáticas o leves tienen trascendencia, ya que son una importante fuente de transmisión a la comunidad, con principal riesgo para niños pequeños, especialmente lactantes menores de 6 meses que son los que sufren las más graves complicaciones. El mayor riesgo de transmisión se produce durante la fase catarral de la enfermedad, con lo que la infección de individuos susceptibles ocurre antes de que exista un diagnóstico de tos ferina. Se estima que la tasa de ataque oscila entre el 50% y el 90%, en función de la naturaleza de la exposición. Los recién nacidos son altamente susceptibles a la tos ferina. Aunque se ha demostrado que adquieren pasivamente anticuerpos maternos, no parecen estar protegidos frente a la enfermedad durante los primeros meses, antes de la vacunación. Esto puede ser debido a que la cobertura de la vacunación se va perdiendo con el paso del tiempo, con lo que el número de embarazadas con inmunidad protectora frente a B. pertussis es escaso en la actualidad, y por lo tanto no pueden transmitir los anticuerpos a los recién nacidos. Actualmente existen algunos estudios que recomiendan hacer inmunización de refuerzo a adolescentes y adultos para prevenir la infección. 5. Fue adecuado el tratamiento antibiótico inicial del paciente? B. pertussis parece tener buena sensibilidad in vitro a levofloxacino, aunque el tratamiento de elección son los macrólidos (eritromicina, azitromicina y claritromicina). En nuestro caso, el tratamiento con levofloxacino durante 48 h no fue eficaz para mejorar la tos paroxística, aunque sí el resto de síntomas respiratorios, que probablemente eran debidos a una infección respiratoria por H. influenzae (sensible a quinolonas). Ante la sospecha de tos ferina se cambió el tratamiento antibiótico a las 48 h, administrando azitromicina junto con cefotaxima; por lo tanto, no sabemos si levofloxacino habría sido eficaz para erradicar la infección en caso de que se hubiera prolongado el tratamiento. Bibliografía 1. Ward JI, Cherry JD, Chang SJ, et al. Bordetella pertussis infections in vaccinated and unvaccinated adolescents and adults, as assessed in a national prospective randomized acellular pertussis vaccine trial (APERT). Clin Infect Dis 2006; 43: 151-7. 2. Grupo de trabajo de tos ferina. Tos ferina en España: aproximación a la incidencia de la enfermedad y a los efectos de la vacunación en adolescentes y adultos. 2001. Disponible en:
http://cne.isciii.es/htdocs/vacunab/gt-tosfe-espana-final.pdf. Caso descrito y discutido por: María Dolores Rojo Martín y Mercedes Pérez Ruiz Servicio de Microbiología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada Correo electrónico: mercedes.perez.ruiz.sspa@ juntadeandalucia.es Palabras Clave: tos ferina, Bordetella pertussis.