ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Dr. Roberto Álvarez Lafuente Investigador principal Grupo de Investigación de Esclerosis Múltiple Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos (IdISSC) Madrid

La etiología de la esclerosis múltiple es todavía desconocida Image by J.Oksenberg/UCSF

Distintos hallazgos sugieren la implicación de los factores ambientales La prevalencia de la esclerosis múltiple varía alrededor del mundo Image by www.thelancet.com

Distintos hallazgos sugieren la implicación de los factores ambientales La susceptibilidad puede modificarse por la emigración en edades críticas (p.e., en torno a la pubertad) La susceptibilidad en la descendencia de los emigrantes difiere de la de sus progenitores Image by Compston A, et al.lancet 2008;372:25-31

Distintos hallazgos sugieren la implicación de las infecciones en la etiopatogenia de la EM La incidencia ha cambiado en periodos cortos de tiempo Se han descrito focos y epidemias.

Coronavirus HTLV-1 HERVs (H,K,W) HERVs (Fc,H,K,W) Virus del sarampión Virus de la parotiditis Virus parainfluenza tipo I JCV HSV VZV EBV HHV-6

Virus de la familia Herpesviridae - Miembros: HSV-1, HSV-2, CMV, VZV, EBV, HHV-6, -7, -8. - Se trata de microorganismos ubicuos, con altas tasas de prevalencia a nivel mundial (> 90% en mayores de 2 años). - Infectan en los primeros años de vida, aunque la primo-infección suele ser asintomática. - Establecen latencia en un gran número de células. - Pueden reactivar periódicamente dando lugar a las infecciones recurrentes. - Están relacionados con un sinfín de patologías. Conclusiones aportadas por el autor de la presentación

Virus del Epstein-Barr (EBV) La infección por EBV es muy frecuente en la población general (>90%). Suele transmitirse a través de la saliva, pero puede transmitirse igualmente por vía sexual o sanguínea. Durante la primoinfección el virus se multiplica activamente en las células epiteliales de la orofaringe, infectando más tarde a los linfocitos B locales. Aunque la primoinfección es habitualmente asintomática, pueden producirse varios casos clínicos, siendo el más habitual la mononucleosis infecciosa. El EBV es un virus oncogénico que ha sido implicado en la etiopatogenia del linfoma de Burkitt y otros linfomas, en el carcinoma nasofaríngeo, linfoepiteliomas y en leiomiosarcomas en pacientes inmunodeprimidos. Conclusiones aportadas por el autor de la presentación

Epidemia de EM en Fjelso (Dinamarca) asociada a brote infeccioso por EBV

Elevada seropositividad de EBV en pacientes con EM vs. controles Almohmeed YH, et al. Plos One 2013;8:e61110

Elevado riesgo de desarrollar EM después de mononucleosis infecciosa Handel AE, et al. Plos One 2010;5:e12496

Incremento de anticuerpos anti-ebna1 al comienzo de la enfermedad (CIS) Lünemann JD, et al. Ann Neurol 2010;67:159-69

Títulos muy elevados de anticuerpos IgG frente a EBNA-1 en casos de EM pediátrica

Relación entre los niveles anticuerpos IgG frente a EBNA-1 y actividad medida en RMN

Relación entre respuesta humoral a EBV y atrofia cortical

Reducción de los niveles de anticuerpos IgG frente a EBNA-1 y VCA con Vitamina D3

Asociación entre los niveles de IgG anti-ebna1 y SNPs en región HLA Rubicz R, et al. Plos Genet 2013;9:e1003147

Reacción cruzada entre epítopos de la proteína básica de la mielina y antígenos de EBV Gabibov AG, et al. FASEB J 2011;25:4211-21

Reacción cruzada entre epítopos de proteínas de la mielina y antígenos de EBV

Herpesvirus humano 6 (HHV-6) Se adquiere normalmente a una edad muy temprana: se han descrito tasas de seroprevalencia que oscilan del 64-83% a los doce meses de edad, siendo del casi 100% a partir de los 3 años. Infecta un amplio espectro de células humanas, incluyendo neuronas y oligodendrocitos en el Sistema Nervioso Central. La primoinfección por la variante B puede dar lugar a exantema súbito. La primoinfección por la variante A suele ser asintomática, si bien pueden presentarse complicaciones neurológicas como meningitis y meningoencefalitis. El HHV-6, y en particular la variante A, se caracteriza por un fuerte neurotropismo. Además, se ha comprobado in vitro que es capaz de inducir desmielinización. Conclusiones aportadas por el autor de la presentación

Presencia de partículas virales de HHV-6 en lesiones de pacientes con EM Challoner PB, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:7440-4

Presencia de ADN de HHV-6 en tejido cerebral de pacientes con EM Goodman AD, et al. J Infect Dis 2003;187:1365-76 Cermelli C, et al. J Infect Dis 2003;187:1377-87

Presencia de ADN de HHV-6 en LCR de pacientes con EM Tejada-Simon MV, et al. J Virol 2002;76:6147-54

Presencia de ADN de HHV-6 en suero de pacientes con EM Pacientes de EM Controles Año Autores Pos. Casos % Pos. Casos % 1994 Wilborn et al. 51 0 / 21 0,0% 0 / 16 0,0% 1997 Martin et al. 73 0 / 20 0,0% 0 / 20 0,0% 1997 Soldan et al. 56 15 / 50 30,0% 0 / 47 0,0% 1998 Fillet et al. 54 2 / 32 6,3% 1 / 34 2,9% 1999 Goldberg et al. 74 1 / 24 4,2% 0 / 30 0,0% 1999 Mirandola et al. 75 0 / 32 0,0% 0 / 12 0,0% 2000 Akhyani et al. 48 8 / 34 23,5% 0 / 19 0,0% 2001 Tomsone et al. 60 14 / 38 36,8% 0 / 43 0,0% 2002 Tejada-Simon et al. 63 22 / 33 66,7% 7 / 21 33,3% 2003 Al-Shammari et al. 76 0 / 24 0,0% 1 / 33 3,0% 2004 Alvarez-Lafuente et al. 77 17 / 105 16,2% 0 / 49 0,0% 2005 Fögdell-Hahn et al. 78 4 / 42 9,5% 0 / 123 0,0% 2006 Alvarez-Lafuente et al. 79 16 / 63 25,4% 0 / 63 0,0% 2007 Martinez et al. 70 22 / 99 22,2% - / - - 2008 Kuusisto et al. 61 0 / 34 0,0% - / - - 2009 Ahram M, et al. 80 8 / 30 26,7% 8 / 33 24,2% 2009 Franciotta D et al. 81 0 / 54 0,0% 0 / 25 0,0% 2011 Nora-Krukle et al. 82 8 / 17 32,0% - / - - 2011 Garcia-Montojo et al. 64 18 / 35 33,9% - / - - 2013 Ben Fredj et al. 62 4 / 56 6,7% 2 / 61 3,2% TOTAL 159 / 843 18.9% 19 / 629 3.0% P<0.000001. O.R.=11.71 Conclusiones aportadas por el autor de la presentación

Homología entre secuencias de la proteína básica de la mielina y antígenos del HHV-6 Tejada-Simon MV, et al. Ann Neurol 2003;8:189-197

Presencia de anticuerpos IgG frente a HHV-6 en bandas oligoclonales de pacientes con EM

Presencia de anticuerpos IgG frente a HHV-6 en bandas oligoclonales de pacientes con EM SERIE 1 HSV1 HHV-6 EBV 150 kd 75 50 37 25 20

Presencia de anticuerpos IgG frente a HHV-6 en bandas oligoclonales de pacientes con EM

Asociación entre la replicación activa del HHV-6 y genes de susceptibilidad a EM Bronson PG, et al. Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, No. 11 2331 2340

Asociación entre la replicación activa del HHV-6 y genes de susceptibilidad a EM

Relación entre evolución de la prevalencia / carga viral del HHV-6 y respuesta a IFN-beta

Relación entre evolución de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 y brotes y progresión

Relación entre evolución de anticuerpos IgG frente a HHV-6 y progresión

Relación entre evolución de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 y brotes

Relación entre otros herpesvirus y brotes

VIRUS Seroprevalencia EBV Reactivación HHV-6 Mimetismo molecular Posible reacción cruzada con péptidos de la MBP (EBV, HHV-6) Posible reacción cruzada con otras proteínas del SNC (EBV, HHV-6, HSV-1) SNPs-GWAS: GENÉTICA - Respuesta a infecciones vía IFN - Producción de anticuerpos - Maduración de células B - Activación del sistema inmune - Modificación niveles IL HLA-I y HLA-II Correlación con la progresión de la EM (EBV, HHV-6) Correlación con la respuesta a clínica a tratamientos (EBV, HHV-6) Prevalencia en brotes (EBV, HHV-6, HSV-1, VZV)

Los herpesvirus humanos son capaces de transactivar a los HERVs

VIRUS Seroprevalencia EBV Reactivación HHV-6 Mimetismo molecular Posible reacción cruzada con péptidos de la MBP (EBV, HHV-6) Posible reacción cruzada con otras proteínas del SNC (EBV, HHV-6, HSV-1) SNPs-GWAS: GENÉTICA - Respuesta a infecciones vía IFN - Producción de anticuerpos - Maduración de células B - Activación del sistema inmune - Modificación niveles IL HLA-I y HLA-II Correlación con la progresión de la EM (EBV, HHV-6) Correlación con la respuesta a clínica a tratamientos (EBV, HHV-6) Prevalencia en brotes (EBV, HHV-6, HSV-1, VZV) Incremento de la actividad transcriptasa inversa RETROVIRUS ENDÓGENOS HUMANOS (HERVs)

Los retrovirus endógenos humanos (HERVs) han sido denominados como virus fósiles - Evolutivamente se considera que entraron en nuestro genoma hace millones de años, representando las huellas de infecciones retrovirales previas: - A lo largo del tiempo se han transmitido verticalmente a través de la línea germinal, heredándose por las sucesivas generaciones de forma mendeliana. Conclusiones aportadas por el autor de la presentación

Las secuencias de los HERVs han sido consideradas como ADN basura 8% del Genoma ADN Basura?? Conclusiones aportadas por el autor de la presentación

Los HERVs están repartidos por todo el genoma humano - A lo largo del tiempo los HERVs han sido sometidos a amplificaciones repetidas y eventos de transposición, dando lugar a copias sencillas y múltiples de provirus que están integradas en el genoma de todas las células: Retrovirology 2004; 1: 32

- Los HERVs comparten la estructura LTR-gag-pol-env-LTR de los retrovirus exógenos infecciosos: - Algunos incluso incorporan transcriptasas inversas dentro de su ciclo replicativo y pueden codificar para partículas similares a los retrovirus, si bien generalmente no son infecciosas. - Sin embargo, la mayoría de las secuencias de los HERVs son defectivas debido a la acumulación de mutaciones sin sentido, cambios del marco de lectura y deleciones, a lo largo del tiempo, por lo que no podría completarse el ciclo replicativo de estos provirus. Conclusiones aportadas por el autor de la presentación

- Existen alrededor de 26 familias de HERVs que han sido identificadas durante las dos últimas décadas: Conclusiones aportadas por el autor de la presentación

MSRV: multiple sclerosis-associated retrovirus

Aumento de la carga proviral de MSRV (HERV-W) en pacientes con EM

Aumento de carga proviral de MSRV en pacientes con EM. Asociación con discapacidad

Presencia de SNPs en la secuencia de HERV-W se relacionan con susceptibilidad a EM

Presencia de SNPs en la secuencia de HERV-W se relacionan con susceptibilidad a EM Retrovirology 2014, 11:2

Transactivación de HERVs por herpesvirus

Interacción herpesvirus retrovirus endógenos humanos (HERVs)

Los herpesvirus humanos son capaces de transactivar a los HERVs

VIRUS HYDROXYUREA - 2010 GENÉTICA Seroprevalencia EBV Reactivación HHV-6 VALACICLOVIR - 2005 Mimetismo molecular Posible reacción cruzada con péptidos de la MBP (EBV, HHV-6) Posible reacción cruzada con otras proteínas del SNC (EBV, HHV-6, HSV-1) SNPs-GWAS: - Respuesta a infecciones vía IFN - Producción de anticuerpos - Maduración de células B - Activación del sistema inmune - Modificación niveles IL HLA-I y HLA-II Correlación con la progresión de la EM (EBV, HHV-6) Correlación con la respuesta a clínica a tratamientos (EBV, HHV-6) Prevalencia en brotes (EBV, HHV-6, HSV-1, VZV) RALTEGRAVIR - 2013 Incremento de la actividad transcriptasa inversa Interacción antígenos virales retrovirales Aumento producción citoquinas proinflamatorias Incremento de la respuesta inmune celular GNbAC1-2012 RETROVIRUS ENDÓGENOS HUMANOS (HERVs) Secuencias repetitivas no estudiadas en los GWAS Los HERVs están repartidos por todo el genoma Están sometidos a procesos de duplicación, transposición El número de copias provirales está incrementado en los pacientes con EM

CONCLUSIONES: - Aunque hasta el momento no existen evidencias definitivas que relacionen de forma inequívoca ninguno de los virus mencionados con la patogenia de la EM, los resultados acumulados en los últimos años parecen apoyar la posible implicación de uno o más de estos agentes infecciosos en la EM. - No conviene olvidar que, del mismo modo que es aceptado por todos que ésta es una enfermedad poligénica, en la que distintos genes contribuirían a la susceptibilidad de la enfermedad, es posible que también se trate de una enfermedad polivírica en la que más de uno de estos agentes infecciosos contribuya o interaccione con los otros para desencadenar el proceso autoinmune que da lugar a la EM.