ACERCA DE LAS PRUEBAS

ACERCA DE LA EMPRESA ACERCA DE LAS PRUEBAS Sequenom Laboratories, filial 100% perteneciente a Sequenom Inc., es un laboratorio de diagnóstico molecular, certificado por CLIA (enmiendas para mejorar el nivel de los laboratorios clínicos) y acreditado por el Colegio Estadounidense de Patólogos (CAP) cuyo objetivo es ofrecer los mejores resultados mediante la oferta de pruebas analíticas para una amplia variedad de trastornos prenatales, desarrolladas en sus laboratorios. Sequenom Laboratories es pionero en los TPNI (Test Prenatales No Invasivos), con el lanzamiento de la prueba MaterniT21 PLUS para anomalías fetales, y ofrece una amplia oferta de pruebas prenatales. SEQUENOM, MaterniT, MaterniT21 y Sequenom Laboratories son marcas registradas de Sequenom, Inc. Todas las demás marcas registradas son propiedad de sus respectivos dueños. 201 Sequenom Laboratories. Reservados todos los derechos. La prueba MaterniT GENOME es una prueba desarrollada en el laboratorio que ha sido desarrollada, validada y efectuada exclusivamente por Sequenom Laboratories. Esta prueba no ha sido aprobada ni autorizada por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de EE. UU. Aunque las pruebas desarrolladas en laboratorio aún no han sido reguladas por la FDA de EE. UU., se requiere la certificación del laboratorio para mejorar la calidad y la validez de la prueba, de acuerdo con las enmiendas para mejorar el nivel de los laboratorios clínicos (CLIA). Sequenom Laboratories tiene la certificación CLIA que lo autoriza para realizar pruebas de laboratorio clínico de alta complejidad y está acreditado por el Colegio Estadounidense de Patólogos. No hay ninguna prueba perfecta. Aunque los resultados de la prueba MaterniT GENOME son muy precisos, pueden darse resultados discordantes, incluida la predicción errónea del sexo del feto debido a: neoplasia o mosaicismo placentario, materno o fetal; síndrome del gemelo evanescente; trasplante de órganos materno previo; u otras causas. Una prueba de ADN libre (cfdna) no sustituye la exactitud y la precisión del diagnóstico prenatal de un muestreo de vellosidades coriónicas o de una amniocentesis. Una paciente con un resultado positivo en la prueba MaterniT GENOME deberá derivarse a asesoramiento genético y se deberá ofrecer la opción de una prueba diagnóstica prenatal invasiva para la confirmación de los resultados de la prueba. Un resultado negativo de la prueba MaterniT GENOME no garantiza un embarazo libre de afecciones. Puede registrarse un resultado poco informativo, cuyas causas pueden incluir, entre otras, una cobertura insuficiente de la secuenciación, ruido o manchas en la región, sesgo en la secuenciación o amplificación o fracción fetal insuficiente. La prueba MaterniT GENOME no está indicada para identificar embarazos de riesgo por defectos del tubo neural o defectos de la pared ventral. La prueba cfdna para anomalías cromosómicas completas (incluyendo los cromosomas sexuales) y para anomalías subcromosómicas puede llevar a un potencial descubrimiento de anomalías genómicas tanto fetales como maternas que pueden tener una importancia clínica menor o nula. Evaluar la importancia de un resultado de la prueba positivo o no informativo puede implicar tanto pruebas prenatales invasivas como estudios adicionales a la madre. Dichas investigaciones pueden llevar a la detección de anomalías cromosómicas o subcromosómicas maternas, que en ocasiones pueden estar asociadas con neoplasias maternas benignas o malignas. La prueba cfdna puede no identificar con precisión la triploidía fetal, reorganizaciones equilibradas o la ubicación precisa de las deleciones o duplicaciones subcromosómicas; estas pueden detectarse mediante diagnóstico prenatal con muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis. La capacidad de informar de resultados puede estar influida por el índice de masa corporal (IBM) materno, el peso materno y/o el lupus eritematoso sistémico (SLE) de la madre. Los resultados de esta prueba, incluidas las ventajas y las limitaciones, deberán discutirse con un profesional sanitario cualificado. Las decisiones sobre la gestión del embarazo, incluyendo su interrupción, no deben basarse únicamente en los resultados de esta prueba. REFERENCIAS Tel: 001 (21) 73-737 prenataltest@milenialabs.com 1. Di Gregorio E, et al. Large cryptic genomic rearrangements with apparently normal karyotypes detected by array-cgh. Mol Cytogenet. 201;7(82). 2. Zhao C, et al. Detection of fetal subchromosomal abnormalities by sequencing circulating cell-free DNA from maternal plasma. Clin Chem. 201 Abr;1():08-1. 3-2009R2.27 111

1 18 18 9 LA CIENCIA DE LA INFORMACION MÁS COMPLETA SIN PRECEDENTE x y 1 19 20 21 22 2 3 17 1 1 13 12 7 11 8 10 x y 1 19 20 21 22 2 3 17 1 1 El test prenatal no invasivo para anomalías cromosómicas fetales del genoma completo 1 Laboratories 13 QUALITY OF SCIENCE 12 7

17 3 NUESTRO OBJETIVO COMÚN: PROPORCIONAR LOS CUIDADOS MÁS AVANZADOS A CADA PACIENTE Para ayudarle a cumplir este objetivo: Presentamos MaterniT GENOME, el nuevo test prenatal no invasivo (TPNI) que analiza el genoma de todos los cromosomas. Ahora, por primera vez, un TPNI proporciona un nivel de información sin precedente, que aporta una nueva dimensión en el cuidado del paciente. El test MaterniT Genome es el único TPNI que estudia todos los cromosomas a nivel genómico. 21 22 X Y 1 19 20 2 18 1 MaterniT GENOME analiza todos los cromosomas 1 1 Máximo de regiones cromosómicas analizadas por otras NIPT 13 12 11 7 10 9 8

OBTENGA MÁS INFORMACIÓN QUE CON CUALQUIER OTRO TPNI La prueba MaterniT GENOME comienza con una simple extracción de sangre, en una fase tan temprana como a partir de 10 semanas de gestación. Aunque no se trata de un cariotipo fetal, se trata del único TPNI en la actualidad que ofrece un nivel de información del que antes solo podía disponerse mediante un análisis de cariotipo. Proporciona información sobre ganancias o pérdidas de material cromosómico 7 Mb en todo el genoma. La prueba también analiza siete regiones de microdeleción clínicamente significativas. La prueba MaterniT GENOME proporciona un nivel de cobertura no alcanzado por ningún otro TPNI hasta la fecha, fruto de la profundidad de secuenciación y del gran conocimiento y experiencia de Sequenom en este campo. CIENCIA COMPLICADA. INFORMES SENCILLOS. La prueba MaterniT GENOME proporciona unos sofisticados análisis de ADN en el sentido más estricto. El sencillo estilo de generación de informes está diseñado para facilitar la comunicación entre usted y el paciente. Cada cromosoma objetivo recibe un resultado distintivo de Positivo o CONTENIDO RESULTADO CONTENIDO RESULTADO ANEUPLOIDÍAS AUTOSÓMICAS MICRODELECIONES SELECTAS Trisomía 21 (síndrome de Down) Trisomía 18 (síndrome de Edwards) Deleción 22q11 (asociada con el síndrome DiGeorge) Trisomía 13 (síndrome de Patau) Otras aneuploidías autosómicas Deleción 1q11 (asociada con el síndrome Prader-Willi/Angelman) ANEUPLOIDÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES Sexo fetal Monosomía X (síndrome de Turner) XYY (síndrome de Jacobs) XXY (síndrome de Klinefelter) XXX (síndrome triple X) Congruente con femenino VARIANTES EN EL NÚMERO DE COPIAS DEL GENOMA COMPLETO 7 Mb Ganancias/Pérdidas 7 Mb Positivo Deleción 11q23 (asociada con el síndrome Jacobsen) Deleción 8q2 (asociada con el síndrome Langer-Giedion) Deleción p1 (asociada con el síndrome del maullido del gato) Deleción p1 (asociada con el síndrome de Wolf-Hirschhorn) ndrome de deleción 1p3 CHR 1 Duplicación El informe incluye un ideograma cromosómico, que ilustra los resultados anormales para facilitar su comprensión p3.2 p3 p3.2 p33 p32.2 p31.3 p31.1 p3.3 p22.2 p3.1 p21 p3.3 p13.2 p12 p3.1 q11 p32.3 q21 p32.1 q23.1 q23.3 p31.2 q2.1 q2.3 p22.3 q32.1 q32.3 p22.1 q2.1 p13.3 p13.1 p11 q2.3 q12 q22 q23.2 q2 q2.2 q31 q32.2 q1 q2.2 q q3 Descripción: Se ha observado una ganancia de material del cromosoma 1 de aproximadamente 1,3 Mb, lo que sugiere una duplicación en la región p3.3-p3.1.

VEA MÁS ALLÁ DEL CARIOTIPO PRENATAL La resolución del cariotipo prenatal es, a menudo, más pobre que el cariotipo de sangre periférica. Las deleciones crípticas o las duplicaciones mayores de 7 Mb pueden no detectarse por un cariotipo prenatal de rutina¹, pudiendo tener consecuencias letales o conducir a anomalías fetales graves. La prueba MaterniT GENOME ofrece una nueva prueba no invasiva de capacidad, identificando > 9% de las deleciones o duplicaciones 7 Mb del genoma completo. Esto la hace la prueba cromosómica fetal más completa que haya actualmente disponible en el mercado y que no sea invasiva. Prueba de cariotipo fetal Prueba MaterniT GENOME Analiza todos los cromosomas Requiere de un procedimiento invasivo No Detecta translocaciones grandes desequilibradas Entendemos que la generación de informes en genética avanzada puede suponer desafíos a la hora de asesorar al paciente, sobre todo cuando se necesita más contexto para un resultado en particular. Puede ayudarse de las consultas de colega-a-colega a nuestros asesores expertos en genética, para conseguir el nivel de información lo más detallado que necesite. Para consultas sobre la prueba MaterniT GENOME o para hablar con un asesor en genética sobre los resultados, póngase en contacto con genome@sequenom.com. Detecta cromosomas marcadores Detecta translocaciones o inversiones equilibradas Detecta ganancias o pérdidas cromosómicas tan pequeñas como 7 Mb Detecta microdeleciones selectas Detecta triploidía No Diagnóstico considerado No No No No

LA INNOVACIÓN EN SU CAMPO El test MaterniT GENOME combina una tecnología líder con una información científica al más alto nivel. Este nuevo test, junto con su experiencia y conocimiento, le permitirá ofrecer la mejor calidad y el más avanzado servicio a sus pacientes.

HISTORIA DE SEQUENOM LABORATORIES EN INNOVACIÓN RESPONSABLE EN NIPT Primera NIPT Trisomía 21 Trisomía 18 Trisomía 13 Sexo fetal Gestación múltiple Aneuploidías de los cromosomas sexuales Microdeleciones: 22q, 1q, p, 1p3 Trisomía 22 Trisomía 1 Microdeleciones adicionales: 11q, 8q, p Anomalías cromosómicas del genoma completo 2011 2012 2013 201 201 UN RENDIMIENTO EN EL QUE PUEDE CONFIAR Sequenom Laboratories tiene una historia de innovación responsable con cada nuevo avance en la NIPT que se caracteriza por resultados fiables, con base en estudios de validación extensivos. Los ensayos de validación de la prueba MaterniT GENOME construyen esta historia, acrecentando los trabajos iniciales en análisis del genoma completo, para asegurar unos resultados de gran precisión. RENDIMIENTO DEL GENOMA COMPLETO EVALUACIÓN DEL RENDIMIENTO Rendimiento SENSIBILIDAD ESPECIFIDAD 100% > 99,9% > 99,9% 99,% > 99,9% 98,1% 92,9% 80% 0% 0% 20% 0% 7-10 Mb 11-1 Mb 1+ Mb EVENTOS SUBCROMOSÓMICOS DEL GENOMA COMPLETO Estudio inicial de genoma completo El trabajo anterior 2 fue la primera incursión en análisis de genoma completo Se utilizaron mezclas de plasma materno y ADN genómico Serie de titulación para la distribución mímica de fracción fetal Modelado extensivo con datos ISCA Se utilizó la base de datos ISCA como fuente para > 2000 eventos Modelado in silico de estos eventos en >1000 secuencias de plasma materno Se habilitaron más de 2 millones de análisis Se ayudó a la comprensión del rendimiento algorítmico Validación analítica x muestras más de ADNg analizadas respecto al trabajo anterior Muestras con eventos confirmados de micromatriz o cariotipo Serie de titulación para la distribución mímica de fracción fetal Rendimiento medido confirmado en modelado in silico Dimensión del evento TRISOMÍAS, 21, 18, 13, SCA Y SEXO DEL FETO Estudio de equivalencia Estudio de 8 pruebas clínicas 2x profundidad de secuenciación que con MaterniT21 PLUS Los resultados comparados de MaterniT21 PLUS con MaterniT GENOME para las trisomías 21, 18, 13, aneuploidías de los cromosomas sexuales, clasificación del sexo del feto 100% de concordancia entre las dos pruebas