FACTORES PRONÓSTICOS DEL CÁNCER DE MAMA. Dra. M Julia Giménez Climent

FACTORES PRONÓSTICOS DEL CÁNCER DE MAMA Dra. M Julia Giménez Climent

CONCEPTOS -Factor pronóstico: Medida biológica o clínica asociada a resultados en términos de SG y/o SLE, en ausencia de un tratamiento específico. -Factor predictivo: Medida asociada a la respuesta a un tratamiento en particular. Informa de la probabilidad de respuesta o resistencia tumoral a un tratamiento.

CONDICIONES QUE DEBE CUMPLIR UN FACTOR PRONÓSTICO Tener un valor predictivo significativo o independiente, validado en ensayos clínicos. Poder ser determinado de forma sencilla, reproducible y asequible en la mayoría de los pacientes y disponer de controles de calidad que garanticen su valor. Tener fácil interpretación clínica y representar implicaciones terapéuticas.

FACTORES PRONÓSTICOS EN CM -FP de utilidad clínica demostrada: -Dependientes del tumor. -Dependientes de la paciente. -Otros FP reconocidos y bien estudiados clínica y biológicamente. -Herramientas con valor pronóstico y predictivo.

FACTORES PRONÓSTICOS EN CM FP DEPENDIENTES DEL TUMOR

SG a 5 años FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: TAMAÑO DE T 100 90 80 70 60 50 40 30 20 N0 N1 N2 N3 10 0 <2cm 2-5 cm > 5 cm Tamaño T

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: TAMAÑO DE T La supervivencia de tumores hasta 1 cm sin Tto sistémico adyuvante es superior al 80% Fisher B er al Journal of the National Cancer Institute 2001; 93 (2): 112-120

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: TAMAÑO DE T

El Álamo III recoge datos demográficos, terapéuticos y evolutivos de 10.675 pacientes diagnosticados de cáncer de mama en 35 hospitales del grupo GEICAM en el periodo antes mencionado.

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: TAMAÑO DE T

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: AFECTACIÓN GANGLIONAR RECIDIVA A 10 AÑOS 80 60 40 20 0 N0 N+ RECAÍDAS LIBRES LIBRES RECAÍDAS Hayes et al. J Natl Cancer Inst. 1996

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: AFECTACIÓN GANGLIONAR

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: AFECTACIÓN GANGLIONAR

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: SUBTIPO HISTOLÓGICO - SUBTIPO HISTOLÓGICO SUBTIPO INCIDENCIA (%) 5 y OS (%) Ca. Ductal Infiltrante 70 80 Ca. Lobulillar Infiltrante 10 85 Ca. Mixto ducto-lobulillar 13 80 Ca. Medular 3 85 Ca. Mucinoso (coloide) 2 95 Ca Papilar 1 95 Ca Tubular 1 95

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: SUBTIPO HISTOLÓGICO 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 NOS LOBULAR MEDULAR MUCINOSO PAPILAR TUBULAR N0 SG-5 Berg et al. Cancer 1995

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: SUBTIPO HISTOLÓGICO

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: GRADO DE NOTTINGHAM Rakha EA, Et al. Prognostic significance of Nottingham histologic grade in invasive breast carcinoma. J Clin Oncol. 2008 ;26(19):3153-8.

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: GRADO DE NOTTINGHAM La transición de GI a GII y desde G II a GIII fue acompañada por una serie de características comunes: aumento global en tamaño, mayor número de tumores> 2,0 cm, disminución en las concentraciones de ácido hialurónico de la membrana, el aumento de la proliferación celular (fase S> 7% ) y mayor aneuploidía. Otros eventos observados durante la transición de GII a GIII fueron una disminución en ER, PR, t-pa y ácido hialurónico citosólico. Estos resultados nos llevaron a considerar que G se asocia con ciertos cambios clínico-biológicos que pueden ayudar a explicar su valor como factor pronóstico en CM. Ruibal A et al. Histological grade in breast cancer: association with clinical and biological features in a series of 229 patients. Int J Biol Markers. 2001;16(1):56-61.

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: GRADO DE NOTTINGHAM SIN TTO. CON TTO (IPN Y RH).

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: GRADO DE NOTTINGHAM

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: INDICE PRONÓSTICO DE NOTTINGHAM (NPI) NPI = 0,2 X TAMAÑO DE T (cm) + ESTADIO GANGLIONAR (1,2,3) + GRADO HISTOLÓGICO (1,2,3). (Estadio ganglionar: N0 = 1, N+ 1-3 = 2, N 3 = > 3 ganglios.) Validación 402 ptes 15 a. GRUPO ÍNDICE SUP. 10 a. FAVORABLE <3,4 83% INTERMEDIO 3,5 a 5,4 77% DESFAVORABLE > 5,4 40%

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: INDICE PRONÓSTICO DE NOTTINGHAM (NPI)

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: ESTADIO

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: ESTADIO

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: INVASIÓN LINFO-VASCULAR

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: RECEPTORES DE ESTROGENOS Miller W R et al. BMJ 1994; 309: 1573-76

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: RECEPTORES DE PROGESTERONA

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: RECEPTORES HORMONALES

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: ONCOGEN HER2

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: ONCOGEN HER2 N0 N1

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: ONCOGEN HER2

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: ÍNDICE DE PROLIFERACIÓN CELULAR: Ki 67 ILE SG

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR: ÍNDICE DE PROLIFERACIÓN CELULAR: Ki 67

FACTORES PRONÓSTICOS EN CM FP DEPENDIENTES DE LA PACIENTE

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DE LA ENFERMA: EDAD

Cáncer Total 0-14 15-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75 + Crudo ASR (W) Cum. [0-74] ICD-10 Todos los cánceres excl. cáncer de 86984 11.0 72.8 227.1 330.4 446,0 545,3 639,5 756.4 894,71206.3 367.7198.2 19.1 C00-97 / C44 piel no melanoma Vejiga 2205-0,5 2.3 4.2 6.4 8.1 10.9 16.5 25.3 49.8 9.3 3.7 0.4 C67 Cerebro, sistema nervioso 1661 1.8 1.8 2.8 4.4 6.6 9.9 13.6 16.9 19.0 21.1 7.0 4.2 0.4 C70-72 Mama 25215-32.7 113.7 153.0 185.3 194.8 196.1 199.7 203.1 211.2 106.6 67.3 6.8 C50 Cuello uterino 2511 0,1 6.1 15.8 18.7 19.4 18.6 17.1 15.8 14.5 11.7 10.6 7.8 0.8 C53 Colon y recto 12979 0,1 2.6 15.9 28.6 45.4 65.5 91.1 127.8 167,6 240.0 54.9 24.2 2.7 C18-21 Cuerpo del útero 5121-0,7 7.2 16.5 30.3 46.1 56.8 61.4 64.8 56.6 21.6 11.6 1.4 C54 GLOBOCAN 2012 Tasas de incidencia estandarizadas por edad La vesícula biliar 1055-0,1 0,5 0.9 1.8 3.2 5.0 8.2 13.3 26.4 4.5 1.6 0,2 C23-24 El linfoma de Hodgkin 534 0,7 3.9 1.8 1.0 1.0 1.4 1.8 2.2 2.3 2.3 2.3 2.2 0,2 C81 Sarcoma de Kaposi 73-0,1 0.3 0,2 0,2 0,2 0.3 0.3 0,6 1.4 0.3 0,2 por 100.000 en mujeres españolas. 0.0 C46 Riñón 2128 1.4 0,7 3.5 6.4 9.7 13.3 17.3 21.3 24.9 31.5 9,0 4.8 0,5 C64-66 Laringe 268-0,1 0,6 1.6 2.3 2.9 2.9 2.9 2.3 1.9 1.1 0,7 0,1 C32 Leucemia 2162 3.1 1.9 2.9 4.1 5.8 8.5 12.3 17.2 23.5 39.2 9.1 5.0 0,5 C91-95 Labio, cavidad oral 1219 0,1 0.4 1.9 2.6 4.1 6.2 8.4 11.0 14.8 22.7 5.2 2.3 0.3 C00-08 Hígado 1516 0,1 0.3 0.8 1.6 2.9 4.9 8.1 12.7 20.0 35.3 6.4 2.4 0.3 C22 Pulmón 4935-1.3 10.5 21.0 34.4 44.2 47.8 48.0 50.1 56.8 20.9 11.3 1.3 C33-34 El melanoma de la 2718 piel 0,2 5.4 10.2 12.3 14.6 16.8 19.1 21.2 23.5 27.7 11.5 7.2 0,7 C43 El mieloma múltiple 1109-0.0 0,2 1.2 2.5 4.4 7.3 11.0 16.1 24.0 4.7 1.8 0,2 C88 + C90 Nasofaringe 97 0.0 0,2 0,2 0,6 0.4 0,5 0.4 0.8 1.0 1.2 0.4 0,2 0.0 C11 Linfoma no Hodgkin 2751 0,6 2.3 4.7 6.4 9.6 13.8 19.9 26.5 32.8 44.5 11.6 5.9 0,6 C82-85, C96 Esófago 334-0,1 0,2 0.9 1.7 2.4 2.8 3.1 3.7 5,7 1.4 0,7 0,1 C15 Para un tumor y población específica, una tasa bruta se calcula dividiendo el número de nuevos casos de cáncer o muertes por cáncer observadas durante un período de tiempo determinado por el correspondiente número de persona-años en la población en riesgo. Para el cáncer, el resultado se expresa como una tasa anual por cada 100.000 personas en situación de riesgo. Otros faringe 157-0,1 0,6 1.3 1.8 1.6 1.4 0.9 1.0 1.2 0,7 0.4 0.0 C09-10, C12-14 Ovario 3236 0.3 2.4 8.8 13.8 19.2 23.9 28.0 31.7 34.5 36.7 13.7 7.7 0.9 C56 Páncreas 3032-0.4 1.6 3.6 6.9 11.5 18.4 28.1 39.6 67.1 12.8 5.0 0,6 C25 Estómago 2944-1.0 3.7 5.5 8.1 11.7 16.7 23.7 34.6 62.9 12.4 5.1 0,5 C16 Tiroides 1361 0,1 3.6 6.5 7.7 8.8 9.5 10.0 10.1 9.9 8.3 5.8 4.1 0.4 C73

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DE LA ENFERMA: EDAD

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DE LA ENFERMA: EDAD

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DE LA ENFERMA: EDAD

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DE LA ENFERMA: RAZA

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DE LA ENFERMA: RAZA N = 704 pacientes con estadios I-III TN tratados con cirugía conservadora ± radioterapia adyuvante y quimioterapia. La raza negra fue factor pronóstico de aumento del riesgo de LRR (hazard ratio [HR] = 3,17, intervalo de confianza del 95%: 1.7 a 5.8; P = 0,0002). El riesgo a 5 años de recaída regional fue mayor en las mujeres negras (10 frente a 2%, P <0,0001), pero los fallos locales fueron similares entre los grupos (3,0 vs 5,3%, P = 0,15).

FACTORES PRONÓSTICOS EN CM OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS CLÍNICA Y BIOLÓGICAMENTE.

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS CLINICA Y BIOLOGICAMENTE: P53 P53 es un gen supresor localizado en el cromosoma 17. Su misión es actuar como freno para el crecimiento celular de las células que han sufrido un daño en el DNA (guardián del genoma). La mutación de este gen significa la pérdida de estas funciones.

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS CLINICA Y BIOLOGICAMENTE: P53 CONCLUSIONS: 1 Immunohistochemically detected p53 overexpression is an independent marker for shortened 6-year relapse-free and overall survival in node-negative patients with resectable breast cancers. 2 Expression of mutant p53 protein was associated with high tumor proliferation rate, early disease recurrence, and early death in nodenegative breast cancer. 1 Silvestrini R. et al p53 as an independent prognostic marker in lymph node-negative breast cancer patients. J Natl Cancer Inst. 1993;85(12):965-70. 2 Allred DC et al. Association of p53 protein expression with tumor cell proliferation rate and clinical outcome in node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1993;85(3):200-6.

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS CLINICA Y BIOLOGICAMENTE: P53

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS CLINICA Y BIOLOGICAMENTE: ANGIOGÉNESIS La neoangiogénesis está regulada por el factor del endotelio vascular (VEGF-A), cuya presencia se asocia a un peor pronóstico.

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS CLINICA Y BIOLOGICAMENTE: ACTIVADOR /INHIBIDOR DEL PLASMINÓGENO (upa, PAI-1) N = 647 pacientes. Mediana seguimiento: 113 meses. Tasa de recaída a 10 años : -23% en pacientes con alto upa/pai -12,9% en pacientes con bajo upa/pa Harbeck N et al. Ten-year analysis of the prospective multicentre Chemo-N0 trial validates American Society of Clinical Oncology (ASCO)-recommended biomarkers upa and PAI-1 for therapy decision making in node-negative breast cancer patients. Eur J Cancer. 2013 ;49(8):1825-35.

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS FOXP3 + INFILTRADO LINFOCITARIO TUMORAL FOX P3 es un factor regulador de la transcripción, que participa directamente en la función de las células reguladoras T CD4 + humanas y murinas. FOXP3 ha sido definido por diversos autores como el gen maestro controlador del desarrollo y función de las células reguladoras y es considerado el principal marcador molecular, a la fecha, de esta subpoblación reguladora.

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS FOXP3 + INFILTRADO LINFOCITARIO TUMORAL N = 3992 ptes. British Columbia. Mediana de seguimiento 12,6 años.

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS FOXP3 + INFILTRADO LINFOCITARIO TUMORAL

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS FOXP3 + INFILTRADO LINFOCITARIO TUMORAL

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS CLINICA Y BIOLOGICAMENTE: SUBTIPOS MOLECULARES Perou, Nature 2000 Hugh, JCO 2009

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS CLINICA Y BIOLOGICAMENTE: SUBTIPOS MOLECULARES

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS CLINICA Y BIOLOGICAMENTE: SUBTIPOS MOLECULARES

HERRAMIENTAS CON VALOR PRONÓSTICO Y PREDICTIVO

HERRAMIENTAS CON VALOR PRONÓSTICO Y PREDICTIVO UTILIZADAS HASTA AHORA ADYUVANT ONLINE

HERRAMIENTAS CON VALOR PRONÓSTICO Y PREDICTIVO UTILIZADAS HASTA AHORA INDICE PRONÓSTICO DE NOTTINGHAM (NPI) NPI = 0,2 X TAMAÑO DE T (cm) + ESTADIO GANGLIONAR (1,2,3) + GRADO HISTOLÓGICO (1,2,3). (Estadio ganglionar: N0 = 1, N+ 1-3 = 2, N 3 = > 3 ganglios.) Validación 402 ptes 15 a. GRUPO ÍNDICE SUP. 10 a. FAVORABLE <3,4 83% INTERMEDIO 3,5 a 5,4 77% DESFAVORABLE > 5,4 40%

NUEVAS HERRAMIENTAS CON VALOR PRONÓSTICO Y PREDICTIVO

PERFILES DE EXPRESIÓN DE PROTEINAS (IHQ) Test Manufacturer Purpose Description Target population

PERFILES DE EXPRESIÓN DE GENÉTICA

Paik N Engl J Med 2004 ONCOTYPE Oncotype Freedom from distant recurrence (%of patients) RECURRENCE SCORE NSABP B-14 (Tam vs 0) NSABP B-20 (CMF + Tam vs Tam) Low risk Intermediate risk High risk Year 0 1 s 6

ONCOTYPE TODAS RS BAJO: < 18 RS MEDIO: 18-30 RS ALTO: 31

ONCOTYPE: VALIDACIÓN PROSPECTIVA TAYLOR X

MammaPrint Sporadic breast tumours Patients<55 years Tumour<5 cm Lymph node negative Distant metastases <5 years Distant metastases >5 years Van t Veer Nature 2002 Van t Veer N Engl J Med 2002

MammaPrint TIEMPO HASTA LA M+ SUPERVIVENCIA GLOBAL

MammaPrint ILE

MammaPrint : VALIDACIÓN MINDACT

2 ESTUDIOS DE VALIDACIÓN PENDIENTES QUE NOS DIRÁN SI LAS 2 FIRMAS GENÉTICAS SON SUPERIORES QUE LOS PARÁMETROS HASTA AHORA UTILIZADOS

Y UN MUNDO COMPLETO EN INVESTIGACIÓN EN EL ESPACIO EXTRACELULAR