Ginecol. Obstet. Méx 1996; Volumen 64(9): 411-417 Virus del papiloma humano. Aspectos epidemiológicos, carcinogenéticos, diagósticos y terapéuticos. DR. VICTOR MANUEL VARGAS-HERNANDEZ Médico Adscrito a la División de Ginecología Hospital Juárez de México, SSA. Méx., D.F. RESUMEN El papiloma virus humano (HPV) es una de las infecciones más comunes en las mujeres. La historia natural del HPV ha cambiado, así como su diagnóstico y tratamiento. El cuadro clínico es variable, con remisiones y exacerbaciones. Con los avances de la biología molecular, su diagnóstico y tipificación han modificado su tratamiento. Existen diversos tratamientos que erradicación es imposible ya que nunca desaparece del aparato genital. SUMMARY Human Papillomavirus (HPV) is the most common infection among women. Natural History of HPV infection has changed as well as diagnosis and treatment. Clinical picture is variable even with spontaneous remission. Molecular Biology for diagnosis and typification of HPV has changed its treatment. The disease can be treated according to clinical experience. Sometimes can not eradicated since just it is impossible make to disappear it from genital tract. El virus del papiloma humano (HPV) tiene importancia por se de una de las infecciones más frecuentes a nivel mundial, estar asociada con cáncer anogenital, de tratamiento complejo, no existe antiviral especifíco y todas las modalidades terapéuticas tienen alto índice de recidivas y muy probablemente no se erradica; lo mejor es la prevención, con el uso de condón, mejores hábitos higiénicos y controles citológicos semestrales o anuales dependiendo de los factores de riesgo.1-4, 25, 26 Este tipo de infecciones se clasifican en: a) Latentes (asintomáticas): no tienen lesiones visibles y son detectadas por técnicas moleculares. b) Subclínicas: se identifican por medio de colposcopía. c) Clínicas: se manifiestan como condilomas acuminados. Las manifestaciones clínicas del virus varían dependiendo del sitio, huésped y tipo de virus. La infección más de un sitio.4,25 HISTORIA La primera descripción de las verrugas se encuentra en los escritos de Celso (25 DC); en 1793, Bell reconoció que no estaban relacionadas con sífilis; el origen viral de las verrugas lo postuló Ciuffo en 1907 y Strauss en 1949 identificó al virus. La transmisión sexual de las verrugas fue afirmada en 1954 por Barret. En 1956, Hoss y Durfee acuñaron el término "atipia coilocítica". Papanicolaou fue el primero es descubrir células originadas a partir de las verrugas, con el término de "halo perinuclear" en 1960. En 1969 Almeida señaló la heterogeneidad de los tipos de HPV y Meisels postuló al coilocito en la citología exfoliativa como patognomónico de infección de HPV en 1976; en ese año se estableció la heterogeneidad genética de los papilomas, lo que condujo a Gissman, Pfiter y Zur Hausen a identificar cuatro tipos de HPV diferentes en 1977. En 1983 ocurrió un suceso importante que relacionó al HPV con cáncer, cuando Durst identificó ácido desoxirribonucleico (DNA) de HPV en cánceres cervicales, sin embargo, la primera descripción de
esta asociación fue descrita por Lewandowski y Luzt en 1922 en un paciente con epidermodisplasia.1-4 25 EPIDEMIOLOGIA La infección por HPV es la más frecuente de las transmitidas sexualmente, debido quizá a los cambios en la conducta sexual. Se considera que 2% de todas las mujeres en edad fértil tienen HPV y 30% de ellas con actividad sexual están infectadas, alrededor de 25 a 65% de las personas que han tenido contacto sexual con personas infectadas la adquieren y sólo de 60 a 80% de los infectados a nivel anal informan una relación anogenital. La transmisión es generalmente de tipo sexual aunque se sugieren otros como la autoinoculación, fomites, iatrogénica durante la misma exploración ginecológica y anal con el mismo guante, instrumental mal esterilizado y en mujeres núbiles, esto ha sido confirmado por medio de técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).1-6, 25-27 La edad más frecuente en que se presentan los condilomas es entre los 16 y 25 años, con predominio en mujeres blancas en relación con negras de 2:1; en hombres no hay diferencias. Se desconoce su historia natural y establecer la forma de transmisión es difícil, sin embargo, el intervalo entre la exposición y la detección de condilomas varía de tres semanas a ocho meses con una media de tres meses, lo cual tiene importancia al buscar los contactos, un compañero sexual previo y no el actual puede haber sido el origen del contagio, dejando a la persona sin explicación. Al parecer, los condilomas acuminados afectan a ambos sexos, en tanto que el papiloma plano rara vez da origen al condiloma florido en el hombre, la piel del pene parece menos susceptible a la aparición de la neoplasia intraepitelial, a diferencia de la zona de transformación (ZT) cervical que puede llegar a evolucionar a un carcinoma.4, 7, 25,27 No todas las personas con verrugas genitales o infecciones subclínicas presentan neoplasia intraepitelial cervical (NIC) o cáncer, pueden persistir, crecer o involucionar espontáneamente, la regresión espontánea depende de la inmunidad celular. El aumento de anticuerpos virales que coincide con la regresión de las verrugas probablemente refleje la destrucción de las células tumorales y la correspondiente liberación de antígenos virales intracelulares; los anticuerpos específicos de HPV probablemente tengan mayor importancia como defensa contra la diseminación que como factor para la curación. El ritmo de regresión espontánea en la mujer ocurre, 30% en tres a seis meses, una verruga raramente dura más de 5 años; por lo que se puede considerar que la historia natural de la enfermedad y el poder oncogénico del HPV son impredecibles.2,3,8,25,27 Es importante recordar que la eliminación del condiloma acuminado no significa desaparición del HPV. Cada colonia de virus tiene su propio ciclo reproductor.1-4, 25, 27 VIROLOGIA Los HPV son estructuras icosaédricas de 55 micras de diámetro con un núcleo central denso de DNA, una cápsula proteínica que le rodea y un peso molecular de aproximadamente 5X 106 daltons. El DNA del HPV es de doble banda y se presenta en forma de círculo cerrado, con 800 pares de bases.1-4,25,27 Son virus epiteliotrópicos, infectan los núcleos de las células epiteliales. Dentro del núcleo, el DNA del HPV se encuentra como episoma, o sea una estructura próxima no integrada al DNA de la célula huésped. Se necesitan de 107 a 108 partículas intactas de virus para obtener el crecimiento del HPV en cultivo de tejido. La clasificación de los HPV se basa en el análisis serológico de determinantes antigénicas u homología de nucleótidos. Los genomas del HPV se dividen en regiones tempranas (E) y tardía (L), de las que esta última codifica proteínas estructurales, y los genes de la primera codifican proteínas requeridas para la replicación.2,4,25-27 Más de 70 tipos de HPV han sido identificados y más de 20 se han asociado con infecciones anogenitales y se han subclasificado de acuerdo con su relación con la NIC y cáncer como de bajo riesgo,6,11,42,43,53-55 de riesgo intermedio30,31,33,35,39,52,58,66 y alto riesgo.16,18,45,56. Esta relación se establece sobre todo en el HPV-16 y HPV-18 como factores de expresión de las oncoproteínas E6 y E7 de los virus respectivamente. La E6 se une a la proteína tumoral supresora P53, provocando
pérdida de su función, la E7 se une al gene Rb del retinoblastoma (figura 1). La E5 del HPV- 16 puede incrementar el número de keratinocitos en el epitelio, incrementar la actividad del receptor de éste e inhibir el factor de crecimiento.10,11, 25, 26, 27 Figura 1. ONCOGENESIS HPV Los HPV oncogénicos tienen tendencia a transformarse de monoméricos a variantes multiméricas. Cuando el DNA viral se incorpora en el genoma humano puede iniciarse la evolución hacia una neoplasia, que es activa cuando el contenido de DNA diploide cambia a poliploide y por último se transforma en aneuploide.25, 27 Tabla I. Tabla I. CARCINOGENESIS CERVICAL DIAGNOSTICO Citológicamente se puede diagnosticar al encontrar coilocitos y atipias nucleares con halo perinuclear, (figuras 2 y 3), y en el Sistema Bethesda se clasifican como lesiones escamosas intraepiteliales (SIL) de bajo grado, que comprenden al HPV más NIC I. Hay una amplia expresión clínica, cuando hay evidencia de poseer HPV en un sitio hay muchas posibilidades de encontrarlo en otros sitios, por lo que debe explorarse todo el tracto genital y perianal, con colposcopía y biopsia dirigida para descartar una neoplasia, (figura 4). En Colposcopía la neoplasia intraepitelial vulvar (NIV), que incluye displasias, papulosis y carcinoma, aparece típicamente como lesiones múltiples y variadas en formas y tamaños con márgenes irregulares, 70% son acetoblancas y el resto rojas o pigmentadas, 70% son multicéntricas. En la vagina, se debe tomar biopsia de las zonas acetoblancas en busca de HPV o neoplasia intraepitelial vaginal (NlVa), en algunos casos puede ser tan extensa que cubra toda la mucosa.12, 13,25,27 Por medio de técnicas moleculares el DNA del HPV se identifica utilizando pruebas de ácido ribonucleico (RNA). En esta técnica los ácidos nucleicos son hibridizados a RNA o DNA con las células en estudio y evidencia a los HPV. Existe hibridación in situ y por filtración. Todas estas técnicas deben realizarse en tejidos frescos. La PCR es más sensible.1-4, 25, 27 Su importancia radica en determinar las células infectadas por HPV, el tipo de HPV, si el HPV está presente cuando hay duda clínica y saber el origen de las metástasis del adenocarcinoma cervical. Figura 2. Citología con coilocito típico que muestra la binucleación Figura 3. Coilocito, halo perinuclear en citología Figura 4. Corte histológico que muestra un coilocito (flecha) célula binucleada. HPV Y CANCER El HPV se asocia con NIC 10 veces más que en grupos control. La citología negativa pero positiva a DNA de HPV demostró 11 veces más riesgo de desarrollar NIC II-III en los próximos dos a tres años, y las mujeres con HPV-16 y HPV-18 tienen aún más riesgo que aquellas con virus de bajo o intermedio riesgo. Las técnicas moleculares para HPV positivas también se asocian al desarrollo futuro de NIC II o NIC III.1-4,14,15,25,27 Más de 75% de las SIL de alto grado fueron positivas para HPV de riesgo intermedio y alto. Las mujeres con cáncer cervical y pruebas negativas para HPV tienen la mayor mortalidad que las HPV positivas.5,25 El HPV-16 se asocia más a los cánceres epidermoides y el HPV-18 a los adenocarcinomas y de células pequeñas,1-4,25, 27 lo que indica que el HPV-18 tiene mayor riesgo de neoplasia invasora que los otros tipos.25-27 Los HPV-6 y HPV-11 se asocian con los condilomas y ambos están en relación con el carcinoma verrugoso y la coinfección del HPV-16 con el HPV-6 se asocia al carcinoma epidermoide.16,25,27 La NIV está en relación 80 a 90% con el HPV-16,17,25,27 y los cánceres invasores en 20 a 50%
dependiendo del tipo histológico, edad, tipo y morfología de la lesión; sugiriendo que el cáncer tiene dos orígenes, uno relacionado con el HPV y otro independiente; las que se asocian con el HPV son jóvenes con NIV de tipo epidermoide, son positivas al HPV-16 y de este la proteína E6 inactivan la P53 y en las mujeres de edad avanzada surge de mutaciones espontáneas o inactivación de la P53.16-20, 25, 27 ENFERMEDADES RELACIONADAS CON HPV Las papilas vestibulares de vulva semejan condilomas, raramente se asocian con el HPV, sólo en 7%,1-4,25 La vestibulitis vulvar es la inflamación del vestíbulo acompañada de dolor y dispareunia, la detección de HPV es variable, así como los informes histológicos, lo que sugiere que el HPV no es el primer agente etiológico.21,25,27 HPV Y EMBARAZO Los condilomas aparecen o surgen durante el embarazo como resultado de los cambios hormonales, mayor vascularidad y cambios inmunológicos (disminuye la inmunidad celular).1-4, 25-27 No se requiere tratamiento en lesiones pequeñas asintomáticas y en las extensas se utiliza ácido bio tricloroacético; las grandes se extirpan después del primer trimestre. Una vez descartado el cáncer se pueden observar hasta el final del embarazo y tratamiento post-parto. El riesgo de infección fetal o neonatal como la papilomatosis laríngea juvenil se presenta a los cinco años de vida, es causada por HPV-6 y HPV-11, posiblemente la transmisión sea por líquido amniótico o el canal del parto, sin embargo, el riesgo de presentarla es de 2 a 5%, por lo que este riesgo no es suficiente para recomendar la cesárea rutinariamente, y sólo se indica en casos de obstrucción del canal del parto.1-4,22, 25 TRATAMIENTO Existe una amplia variedad de tratamientos, mecánicos o químicos para tratar las verrugas, sin embargo, se pueden retirar las lesiones visibles pero la eliminación viral no se garantiza, no existen aún una vacuna o antivirales específicos. El tratamiento se enfoca en la destrucción de las lesiones y esperar que el sistema inmune detenga la replicación viral.24 Tabla II, tabla III. Tabla II PRINCIPIOS TERAPÉUTICOS HPV + Primero no hacer daño + Establecer el diagnóstico + Precisar la extensión + Mejorar enfermedades concomitantes + Tratar a su pareja(s) + Elegir el tratamiento adecuado - Efectivo - Disponible - Fácil de aplicar - Tolerable - Sin riesgo a largo plazo - No teratogénico - Para uso local - Bajo costo Tabla III TRATAMIENTO IDEAL HPV
El ácido tricloroacético (TCA) al 50 a 85% o el bicloroacético son ácidos disecantes que son útiles en las verrugas, no son tóxicos y se usan en vagina y cérvix incluso durante el embarazo.1-4 La podofilina al 10 a 25%, se usa tópicamente en condilomas de la vulva y perianales con respuesta variable, actualmente se dispone de una concentración al 0.5%,23,25 no se debe usar durante el embarazo, en cérvix o vagina por su toxicidad (teratogénica, mielotóxica y neurotóxica). El 5-Fluoracilo (5-FU) en embarazadas está contraindicado, es teratogénico, se emplea en condilomas de vulva y vagina. A una concentración de 1-2%, reduce los efectos secundarios, se debe aplicar por largo tiempo.25 La extirpación de las lesiones se utiliza cuando fallan los tratamientos tópicos. La criocirugía se limita a lesiones pequeñas, en las lesiones gruesas que no respondan a los tópicos se debe tomar biopsia para descartar cáncer.1-4,24, 27 Los condilomas que persisten después del tratamiento se deben tratar con interferón (IT),24,25 su aplicación es intralesional, hay efectos colaterales como fiebre, mialgias, cefalea, remiten después de su primera aplicación. Las lesiones por HPV del cérvix incluyen la ZT asociada a SIL de bajo riesgo, tienen 60 a 80% de regresión espontánea, sin embargo, deben vigilarse con colposcopía y citología, pero las SIL de alto riesgo deben tratarse, ya sea con criocirugía, electrocirugía o láser, la conización se reserva cuando no se pueda descartar cáncer invasor.1-4,24,25 Tabla IV. Tabla IV. PAPILOMA VIRUS HUMANO TRATAMIENTO SEGUN SU LOCALIZACION ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- REFERENCIAS 1. Giuseppe De Palo: Colposcopia y patología del tracto genital inferior. 1992, Edit. Panamericana. 2. Hans-B, Krebs, MD editor: Infección genital por papilomavirus humano. Clin Obst Ginec 1/1989. Edit Interamericana. 3. Gerard J Nuovo y Ralph M. Richart: Papilomavirus humano: una revisión. Year Book de Obstetricia y Ginecología. 1989. Edit. Panamericana. 4. Dr. Richard Reid, editor: Papilomavirus humanos. Clin Obstet Ginec Temas Actuales 2/1987, Edit. Interamericana. 5. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM: Human papillomavirus DNA in fomites on objects used for the management of patients with genital human papillomavirus infections. Obstet Gynecol 1989;74:950-954. 6. Schneider A, Kirchhoff T, Meinhardt G, Gissmann L: Repeated evaluation of human papillomavirus 16 status in cervical swabs of young, women with a history of normal Papanicolaou smears. Obstet Gynecol 1992; 79: 683-688. 7. MJ Campion, DG Ferns, FB Guijon, FM di Paola, R Reid y MD Miller: Colposcopia Moderna un enfoque práctico. 1995 A.S.C.C.P. 8. Krebs H-B, Helmkamp BF: Treatment failure of genital condylomata accuminata in women: role of the male sexual partner: Am J Obstet Gynecol 1991;165: 337-340. 9. Krebs H-B, Helmkampa BF. Does the treatment of genital condylomata in men decrease the treatment failure rate of cervical dysplasia in the female sexual partner? Obstet Gynecol 1990; 76: 660-663. 10. Lorincz AT, Reid R, Jenson AB, Greenberg MD, Lancaster W, Kurman RJ: Human papillomavirus infection of the cervix: relative risk associations of 15 common anogenital types. Obstet Gynecol 1992; 79: 328-337. 11. Werness BA, Levine Al, Howley PM: Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with P53. Science 1990; 248: 76-79. 12. Tabbara S, Saleh ADM, Andersen WA, Barber SR, Taylor PT, Crum CP: The Bethesda classification for squamous intraepithelial lesions. Histologic, cytologic, and viral correlates. Obstet Gynecol 1992; 79: 338-346. 13. Ward BE, Burkett B, Petersen C, Nuckols ML, Brennan C, Birch LM y col: Cytologic correlates of cervical papillomavirus infection. Int J Gynecol Pathol 1990; 9: 297-305. 14. Koutsky LA, Holmes KK, Critchlow CW, Stevens CE, Paavonen J, Beckmann AM, y col: A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 relation to papillomavirus infection. N Engl J Med 1992; 327: 1272-1278. 15. DeBritton RC, Hildesheim A, De Lao SL, Briton LA, Sathya P, Reeves WC: Human papillomaviruses an other influences on survival from cervical cancer in Panamá. Obstet Gynecol 1993; 81: 19-24. 16. Blos JD, Liao S-Y, Wilczynski SP, Macri C, Walker J, Peake M, y col: Clinical and histologic features of vulvar carcinomass analyzed for human papillomavirus status: evidence that squamous cell carcinoma of the vulva has more than one etiology. Human Pathol 1991; 22: 711-718.
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