INTERVENCION DEL SERVICIO DE FARMACIA EN EL USO RACIONAL DE ERITROPOYETINA

ORIGINALES Farm Hosp 1996; 20 (6): 381-386 INTERVENCION DEL SERVICIO DE FARMACIA EN EL USO RACIONAL DE ERITROPOYETINA. VALORACION ECONOMICA Y CLINICA DE SU DISPENSACION Y ADMINISTRACION A PACIENTES HEMODIALIZADOS Soler Company, E.*, Especialista en Farmacia Hospitalaria, Jefe del Servicio, Profesor Asociado; Faus Soler, M. T.**, Especialista en Farmacia Hospitalaria; Olivas Ferrandis, J. L.***, Nefrólogo, Jefe Clínico; Cuenca Soria, A.**, Especialista en Farmacia Hospitalaria, Adjunto; Giner Seguí, R.***, Nefrólogo, Director Médico; Sarrió Quiles, L.***, DUE, Supervisor. *Departamento de Farmacología. Universidad de Valencia. **Servicio de Farmacia. Hospital Francesc de Borja. Gandía (Valencia). ***Centro de Diálisis Hemogán. Gandía (Valencia). Palabras clave: rhu-epo. Hierro i.v. Optimización posología. Atención farmacéutica. Racionalización terapéutica. Anemia. Insuficiencia renal crónica. Resumen: La eritropoyetina humana recombinante rhu-epo ha supuesto un importante avance terapéutico en el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica. Tras su registro en agosto de 1990 se pusieron en marcha los protocolos de utilización de rhu-epo para optimizar y controlar la dispensación y utilización de la misma, siendo necesario para ello la colaboración de los distintos especialistas involucrados. En el presente estudio exponemos la evolución de la dispensación de rhu-epo por el servicio de farmacia al centro de diálisis dependiente durante cuatro años de seguimiento, observándose una reducción progresiva de la dosis media semanal, que alcanzó el 46,5% en 1995 con respecto a la dosis media semanal de 1991 sin cambios en los parámetros hematológicos (hierro, hematócrito, hemoglobina, ferritina, índice de saturación de transferrina), así como un ahorro económico en la dispensación derivado de la optimización e individualización de la pauta posológica de rhu-epo. El ahorro económico acumulado durante los cuatro años de seguimiento ha sido de 22.388.552 pesetas sobre un consumo real durante los mismos de 48.632.571 pesetas. Key words: rhu-epo. Intravenous iron. Dosage optimization. Pharmaceutical care. Therapeutic rationalization. Anemia. Chronic. Renal failure. Summary: Recombinant human erythropoietin (rhu-epo) has been an important therapeutic advance in the treatment of anemia associated with chronic renal failure. After its registration in August 1990, the cooperation of all specialists involved in the prescription of this drug was requested to develop protocols for the administration of rhu-epo in order to control and optimize the use of this substance. Changes in the drug dispensed by the Hospital Pharmacy Service to the Unit of Dialysis over a 4-year period have been evaluated. There was a progressive reduction in the mean weekly dose (46.5% in 1995 as compared with the mean weekly dose in 1991) without changes in the hematological parameters (iron, hematocrit, hemoglobin, ferritin, transferrin saturation index), as well as important savings derived from optimization and individualization of rhu-epo therapeutic regimens. During the 4-years study period, cumulative savings were 22,388,552 Spanish pesetas in relation to an actual consumption of 48,632,571 pesetas. Farm Hosp 1996; 20: 381-386 Correspondencia: E. Soler Company. Servicio de Farmacia. Hospital Francesc de Borja. Paseo Germanias, 71. 46700 Gandía (Valencia). Fecha de recepción: 29-4-1996. INTRODUCCION La anemia renal es un hecho prácticamente constante en la insuficiencia renal, observado y descrito por primera vez hace más de ciento cincuenta años por R. Bright (1).

382 Farm Hosp 1996; 20 (6) Su causa es compleja y multifactorial, siendo, no obstante, evidente que la razón fundamental para su desarrollo es el déficit de producción de eritropoyetina por parte del riñón enfermo (2). Hasta disponer de la hormona, actualmente obtenida por tecnología de ADN recombinante, el tratamiento de la anemia renal estuvo basado en la prescripción de hematínicos, transfusiones sanguíneas y esteroides androgénicos. Dado que muchos de los síntomas referidos por los pacientes urémicos están, al menos en parte, relacionados con la anemia (3, 4) y que independientemente de otras circunstancias ésta ha sido reconocida como un indicador pronóstico adverso en relación con la mortalidad de pacientes en diálisis, su tratamiento activo con rhu-epo es clínicamente deseable. Desde su incuestionable eficacia y seguridad es ineludible, dado su coste y el incremento progresivo de la población en diálisis subsidiaria de tratamiento con eritropoyetina (EPO), optimizar la relación dosis-respuesta y consecuentemente el coste-eficacia. OBJETIVO Evaluación de los resultados obtenidos tras cuatro años de estrecha colaboración entre el servicio de farmacia del hospital y el Centro de Diálisis Hemogán, en lo que se refiere al seguimiento y monitorización de los tratamientos con EPO, así como cuantificar el ahorro resultante de dicha colaboración y la consiguiente optimización en la utilización de la rhu-epo. METODO Todos los pacientes incorporados a los programas de hemodiálisis eran subsidiarios de inclusión en protocolo de tratamiento con rhu-epo, siendo los criterios de inclusión y exclusión los aceptados por el Grupo de Asesores Técnicos de Nefrología del Servicio Valenciano de Salud: Criterios de inclusión: 1. Hemoglobina (Hb) < 9 g/dl y/o hematócrito (Hto) < 25%. 2. Hb y Hto superiores si se acompañan de síntomas dependientes de anemia renal. Criterios de exclusión: 1. Déficit de hierro absoluto o funcional, déficit de ácido fólico. 2. Pérdidas hemáticas por procesos secundarios. En nuestro caso se consideraba como objetivo cifras de Hb y Hto superiores a 10 g/dl y 30%, respectivamente. En todos los casos el tratamiento dialítico se ajustaba a un esquema de tres sesiones semanales con tiempo de diálisis, flujo sanguíneo y características del dializador individualizadas para cada paciente con el fin de obtener un KT/V (índice de optimización de la hemodiálisis), estimado desde el modelo cinético de urea igual o superior a 1,2. La dosis inicial de rhu-epo fue en todos los casos de 25 u/kg vía i.v., administrada con una frecuencia de tres veces por semana y suministrada a través del negociado de medicamentos extranjeros directamente al centro de diálisis. Durante la fase de estabilización la dosis se modificó en base a los parámetros analíticos en aquellos casos donde no hubo respuesta óptima. En agosto de 1990 la Dirección General de Farmacia registra aquellas especialidades que contenían como principio activo eritropoyetina como especialidades farmacéuticas de «uso hospitalario», al mismo tiempo que establece el procedimiento a seguir para la autorización de tratamientos y dispensación en el ámbito hospitalario de dichas especialidades farmacéuticas y que incluye las siguientes consideraciones: a) Cumplimiento del protocolo por las unidades de diálisis del hospital y centros dependientes. b) Creación del Comité Técnico de Eritropoyetina en los hospitales de referencia. Este comité se encarga de autorizar o no previa revisión del protocolo la utilización de rhu-epo. c) La dispensación de rhu-epo se realizará por los servicios de farmacia. Los centros de diálisis dependientes recogerán la rhu-epo con periodicidad mensual. El servicio de farmacia está obligado a llevar a cabo un control de las dispensaciones por paciente, así como de las dispensaciones realizadas a los centros dependientes del mismo. La primera dispensación de rhu-epo por nuestro servicio de farmacia se realizó en agosto de 1990. La dispensación al centro de diálisis se realiza mensualmente, previa presentación del protocolo aprobado para la utilización de rhu-epo debidamente cumplimentado por el especialista. Dicho protocolo consta de cuatro apartados: 1. Identificación del paciente: Nombre y apellidos, edad, número de la Seguridad Social, dirección y teléfono. 2. Centro de diálisis: Médico responsable, dosis y pauta de administración recomendadas. 3. Datos hematológicos del paciente (Hto, Hb, hematíes), otras causas de anemia (ferropenia, hemorragia), necesidad de transfusión y fecha de inicio de la hemodiálisis. 4. Conclusiones: Se especifica si el paciente continúa con el tratamiento o los motivos por los que se interrumpe. Además del protocolo anterior el centro de diálisis remite al servicio de farmacia un resumen mensual de todos los pacientes incluidos en tratamiento con rhu- EPO, así como las dosis semanales administradas, permitiendo llevar a cabo tanto un control como una previsión de las unidades de rhu-epo dispensadas por mes. Paralelamente al tratamiento con rhu-epo se protocolizó la administración de hierro. Todos los pacientes recibían de forma sistemática una dosis de 62,5 mg de gluconato férrico (una ampolla de Ferlecit ) tres veces al mes, para completar una dosis total anual de, aproximadamente 2 g, tratando de compensar las pérdidas de sangre estimadas en relación al tratamiento dialítico mismo, salvo en el caso de que los niveles de ferritina sérica sean superiores a 1. ng/ml. El diagnóstico de

Farm Hosp 1996; 20 (6) 383 Tabla 1. Parámetros hematológicos y del metabolismo del hierro. Evaluación a lo largo del tiempo y según vía de administración Basal (antes de iniciar EPO) Junio-1991 Enero 1994 Diciembre-1995 (i.v., un año) (inicio s.c.) (s.c., dos años) Hto... 21,9 ± 2,34 33,21 ± 4,88 32,31 ± 4,56 31,95 ± 4,26 Hb... 7,41 ± 0,75 11,05 ± 1,51 10,66 ± 1,39 10,62 ± 1,40 Hierro... 76,75 ± 20,01 66,91 ± 18,50 73,91 ± 31,53 71,00 ± 29,0 IST (%)... 31,41 ± 8,21 31,08 ± 9,09 37,91 ± 14,72 30,83 ± 13,8 Ferritina... 427,41 ± 230,26 677,33 ± 249,62 1.019,41 ± 391, 08 944,58 ± 371,3 Dosis u/kg/semana... 95,2 ± 37,2 91,7 ± 38,7 67,1 ± 33,4 49,1 ± 20,3 Número de pacientes... 22 29 38 40 déficit de hierro absoluto o funcional se realizó en base a un índice de saturación de transferrina (IST) < 20% y/o una ferritina < 100 pg/ml y/o un volumen corpuscular medio (VCM) o hemoglobina corpuscular media (CHCM) por debajo del intervalo. En estos casos se administraba 1 g de gluconato férrico i.v. repartido en ocho dosis (dos ampollas de Ferlecit /dosis) cuando el diagnóstico es previo al inicio del tratamiento con rhu-epo o cuando el déficit de hierro se desarrolla a lo largo del tratamiento y supone descenso del Hto por debajo del objetivo. Si esto último no sucedía la cantidad a administrar venía determinada por la diferencia entre la Hb previa y la actual, considerando que por cada gramo de Hb a sintetizar se requieren 150 mg de hierro elemento. A todos los pacientes se les prescribió de forma sistemática otros substratos hematínicos como ácido fólico y complejo vitamínico B, así como calcitriol oral o intravenoso a aquellos que presentan niveles séricos elevados de parathormona (PTH-i). La intercurrencia de problemas clínicos que pudieran suponer disminución de la eficacia de la rhu-epo no nos indujo a modificar dosis, esperando a la resolución de los mismos. Bimestralmente se determinaban los parámetros hematológicos y del metabolismo férrico correspondientes. A raíz de la bibliografía consultada y del estudio realizado por nuestro equipo (10) referente a la validación de la vía de administración subcutánea dos veces por semana se produjo, a partir de septiembre de 1993, un cambio paulatino a esta vía y pauta de administración, de tal forma que en abril de 1994 a todos los pacientes se les administraba rhu-epo dos veces por semana vía s.c. En todos los casos se aprecia incremento de las cifras de Hb y Hto en relación a los valores basales, hasta alcanzar valores medios de 33,21 ± 4,88% para el Hto y de 11,05 ± 1,51 g/dl para la Hb, considerados éstos en la fase de mantenimiento y cuando la vía de administración de la rhu-epo era i.v. El cambio generalizado de la vía i.v. a la s.c. supuso una reducción inicial de la dosis semanal del 30% (95,2 ± 37,2 vs 67,1 ± 33,4 u/kg/semana). Esta reducción en la dosis es mayor si se comparan las dosis de mantenimiento por vía i.v. respecto de la vía s.c. reduciéndose en un 46,5% (91,7 ± 38,7 vs 49,1 ± 20,3 u/kg/semana). La dosis media en la fase de mantenimiento, cuando la vía de administración era exclusivamente s.c., fue de 49,1 ± 20,3 u/kg/semana sin cambios significativos en las cifras de Hto y Hb (31,95 ± 4,26% y 10,62 ± 1,40 g/dl), manteniéndose, por tanto, la eficacia. Los parámetros hematológicos y del metabolismo de hierro se recogen en la Tabla 1. En la figura 1 se representa la evolución de la dosis media de rhu-epo u/kg/semana a lo largo del período de estudio. Como puede observarse en la misma hay una primera pendiente ascendente de marzo (dosis inicial i.v.) a agosto del mismo año (comienza el control de la dispensación por el servicio de farmacia y se pone en marcha el protocolo de utilización de rhu-epo); una segunda pendiente ligeramente negativa (diciembre de 1990 a octubre de 1993) en la que se produce una reducción en la dosis semanal de, aproximadamente, 10 u/kg/semana, hecho que pone de manifiesto el buen funcionamiento del protocolo de utilización de rhu- EPO gracias a la colaboración e interrelación entre los servicios implicados en la dispensación y administración de rhu-epo, y una tercera pendiente negativa con reducción brusca de la dosis a partir del último trimestre de 1993 que se corresponde con el paso de la vía i.v. tres veces por semana a la s.c. dos veces por semana y se mantiene estable una vez validada la vía s.c. En la Tabla 2 se detalla la eritropoyetina dispensada por año en unidades totales y por paciente/mes/año, así RESULTADOS Figura 1. Dosis media de rhu-epo (u/kg/semana).

384 Farm Hosp 1996; 20 (6) Tabla 2. Eritropoyetina dispensada y cálculo del ahorro económico Año 1991 1992 1993 1994 1995 Vía... i.v. i.v. i.v./s.c. s.c. s.c. Pacientes/mes/año... 342 380 432 534 470 UI/paciente/mes... 26.400 25. 21.500 13.800 14.100 UI dispensadas... 9.028.800 9.500. 9.289. 7.416. 6.608. UI constantes referidas a 1991... 26.400 26.400 26.400 26.400 26.400 UI teóricas... 9.28.800 10.032. 11.404.800 14.097.600 12.408. UI teóricas-ui dispensadas... 532. 2.115.800 6.681.600 5.800. Ahorro anual (PTA)... 784.400 3.131.384 9.888.768 8.584. Ahorro acumulado (PTA)... 784.400 3.915.784 13.804.552 22.388.552 UI disp.: UI de rhu-epo dispensadas al año. UI teóricas: UI de rhu-epo que se habrían dispensado si no se hubiera optimizado su utilización. Se calculan para cada año con respecto a 1991, manteniendo constante las UI/paciente/mes de 1991 y multiplicando éstas por el número de pacientes/mes/año. Ahorro anual: (UI teóricas- UI dispensadas)* 1,48 PTA/UI. Ahorro acumulado: Suma acumulada del ahorro de cada año. como el cálculo del ahorro económico por año y acumulado. Dicho ahorro se ha calculado tomando como referencia el consumo medio mensual de rhu-epo por paciente en el año 1991 (26.400 u/paciente/mes). Durante los cuatro años de seguimiento se ha producido un ahorro acumulado de 22.388.552 pesetas sobre un consumo real durante los mismos de 48.632.571 pesetas. El precio (PVL) de una unidad de rhu-epo se ha considerado de 1,48 pesetas constantes. En la figura 2 se representa el coste real (PVL) de rhu-epo por año y paralelamente el ahorro económico que ha supuesto tanto el individualizar la dosis de rhu- EPO como el cambiar a la vía s.c. Como puede observarse en la figura 3 el descenso de las unidades mensuales dispensadas por paciente por el servicio de farmacia se corresponde con el descenso paulatino de las u/kg/semana/paciente administradas. En cuanto a las complicaciones en ningún caso supusieron la retirada de la medicación. Tan sólo tres pacientes previamente hipertensos precisaron ajuste de la medicación antihipertensiva al iniciar la terapia con rhu-epo. No se ha evaluado la incidencia, en cualquier caso muy escasa, de otras complicaciones como la trombosis del acceso vascular. Al final del período de estudio sólo dos pacientes de un total de 40 no alcanzaron los 10 g/dl de Hb ni el 30% de Hto; no obstante, uno de ellos había iniciado recientemente la terapia con rhu-epo y por tanto se encontraba en fase de estabilización y el otro paciente presentaba patología concomitante (diabetes mellitus) con infección activa. No se encontró resistencia a rhu-epo a lo largo del estudio a diferencia de otros autores (5). DISCUSION Nuestro equipo ha sido partidario de utilizar dosis iniciales bajas y constantes no sólo por su eficacia constatada por otros autores (6), sino también por su seguridad, ya que la aparición de efectos secundarios y más concretamente la elevación de la tensión arterial está relacionada con las dosis de inicio y el menor tiempo de respuesta (7). Incluso en los posibles períodos de pérdida de eficacia en relación con procesos intercurrentes agudos una vez alcanzada la fase de mantenimiento, nuestra opción es no aumentar la dosis puesto que la respuesta, si existe, sería mínima. En cuanto a la vía de administración, la mayoría de los trabajos comparativos publicados, aunque no todos (8), indican que la vía s.c. precisa una menor dosis para mantener niveles de Hto y Hb similares (9, 10). Los resultados muestran que el cambio generalizado de la vía i.v. a la s.c. supuso un descenso de la dosis media inicial de rhu- EPO de un 30% y de un 46,5% en la dosis media de mantenimiento, valores dentro del intervalo expresado Figura 2. Coste anual de rhu-epo dispensada y ahorro económico. Figura 3. Dosis dispensada por paciente y mes.

Farm Hosp 1996; 20 (6) 385 por otros autores (11), manteniéndose niveles de Hto y Hb similares (33,21 ± 4,88 vs 31,95 ± 4,26% y 11,05 ± 1,51 vs 10,62 ± 1,40 g/dl). La mejor respuesta a la vía s.c. sería debida a unos niveles de rhu-epo más mantenidos, aunque menos elevados, a diferencia de los picos y valles en los niveles de rhu-epo asociados a la vía i.v. (12). Tras una década de empleo más o menos generalizado queda todavía por dilucidar cuáles serían los valores «diana» de Hb y Hto más óptimos, sin olvidar las implicaciones financieras (13) que dicha elección conlleva. El análisis de la calidad de vida del estudio multicéntrico canadiense no encontró diferencias de grado de beneficio, en cuanto a la sensación de cansancio y fatiga ni en el perfil de impacto de enfermedad entre los dos grupos de pacientes considerados, vg Hb: 9,5 a 11,5 g/dl vs 11,5 a 13 g/dl (4). Por contra, Eschbach et al. (14) demuestran mejoría significativa en la calidad de vida, capacidad de ejercicio y función cardíaca al incrementar el Hto de un valor medio del 32,6 al 40% en 13 pacientes. Tal y como expusimos al principio, nosotros consideramos como óptimo, dado las características en cuanto a edad, actividad, estilo de vida, etc., de la población a tratar, un Hto y Hb del 30% y de 10 g/dl, respectivamente. Cualquier objeción que pudiera hacerse a esta actitud supondrá ajuste del objetivo, de acuerdo a estilos de vida y síntomas individuales. Del total de nuestros pacientes tan sólo cuatro requerían dosis superiores a la media al inicio de la terapia i. v., en dos de ellos (120 u/kg/semana) explicable en ambos casos por su patología asociada. En términos generales no parece existir verdadera resistencia al tratamiento con rhu-epo; más bien se trataría de factores que mitigan o bloquean la respuesta a la misma. De entre ellos destaca, por ser el más común y de fácil diagnóstico, el déficit absoluto o funcional de hierro. Es preciso, por tanto, asegurar unos depósitos adecuados de hierro, tanto previamente al inicio del tratamiento como a lo largo del mismo, con monitorización seriada del estatus férrico mediante la determinación conjunta de los niveles séricos de ferritina y el IST. Nosotros hemos optado por la vía i.v. de manera sistemática tanto para su administración de forma profiláctica (2 g/año), siempre y cuando la ferritina sea inferior a 1. pg/ml, como para el tratamiento del déficit establecido. Su régimen de administración puede variar dependiendo de las circunstancias; no obstante, cada vez existe más evidencia de que un uso liberal y agresivo del hierro (15-17) permite una reducción en las dosis de rhu-epo y por tanto del coste. Nuestra pauta de administración de h i e- rro se ajusta a este criterio y entendemos que nuestros resultados dependen en gran medida de esta política. Otros factores (18) que podrían reducir la respuesta a la rhu-epo y que igualmente merecen ser considerados ante una pérdida de efectividad lo constituyen los procesos infecciosos e inflamatorios, y con menos repercusión práctica el hiperparatiroidismo cuando asocia osteítis fibrosa, la intoxicación alumínica, hemoglobinopatías, etc. La estrecha colaboración entre el centro de diálisis y el servicio de farmacia ha permitido llevar a cabo un control de la utilización y dispensación de rhu-epo, administrándose a dosis bajas y constantes por vía s.c. y con una frecuencia de dos veces por semana, así como individualizar la posología en base a los parámetros hematológicos óptimos a alcanzar, sin olvidar el uso «liberal y agresivo» del hierro administrado por vía i.v. tanto para prevenir como tratar el déficit absoluto o funcional de hierro que pueda presentarse a lo largo del tratamiento. Esta monitorización conjunta se pone de manifiesto desde el primer momento y se refleja en la reducción progresiva de la dosis semanal de rhu-epo sin modificarse los parámetros hematológicos y un ahorro económico consecuencia de dicha reducción. A partir del último trimestre de 1993 la aceptación de la vía de administración s.c. produjo un incremento adicional del ahorro, siendo éste mayor para los años 1994 y 1995, en los cuales todos los pacientes recibieron rhu- EPO por dicha vía. BIBLIOGRAFIA 1. Bright R. Cases and observations illustrative of renal disease accompanied with the secretion of albumi - nons urine. Guy s Hosp Rep 1836; 1: 338-79. 2. Eschbach J W, Adamson J W. Modern aspects of the pathophysiogy of renal anemia. Contrib Nephrol 1988; 66: 63-70. 3. Winearls C G, Oliver D O, Pippard M J, et al. Effect of human erythropoietin derived from recombinat DNA on the anaemia of patient maintained by hae - modialysis. Lancet 1986; 2: 1175-7. 4. 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