Órganos linfoides Órganos linfoides primarios Timo Bolsa de Fabricio aviar Órganos linfoides primarios Timo: órgano linfoepitelial, primario para los linfocitos-t Órgano par, encapsulado Presente en todos los vertebrados Gnatostomos Derivado de las bolsas faríngeas Peces mantiene la conexión con el epitelio faríngeo Tetrápodos se independiza y profundiza en el mesénquima Frecuentemente dividido en lóbulos o lobulillos Tiroides LÓBULILLOS TÍMICOS Bolsas faríngeas Traquea TIMO Mesénquima Esbozos tímicos 1
Componentes del timo - I Cápsula y trabéculas conjuntivas vasculares Separadas del parénquima tímico por membrana basal Componente linfoide Timocitos: Linfocitos pre-t llegan al timo desde la circulación Linfoblastos (timoblastos) en proliferación Linfocitos-T en diferenciación timocitos medianos y pequeños Células de origen monocítico Células interdigitantes dendríticas (APCs) Macrófagos con cuerpos tingibles fagocitan timocitos degenerados Otros tipos celulares no epiteliales Células mioides precursores de células musculares estriadas (función desconocida) Componentes del timo - II Estroma epitelial Células retículo-epiteliales Con uniones intercelulares (demosomas...) Algunas secretoras de citoquinas y hormonas con acción en los linfocitos Expresan en su membrana complejos MHC-péptidos propios»llevan a cabo procesos iniciales de educación y selección clonal Otros tipos de células epiteliales Quistes tímicos uni- y pluricelulares Corpúsculos de Hassall (tetrápodos) Vascularización barrera hemato-tímica Vasos sanguíneos recubiertos por células retículo-epiteliales y su membrana basal Vascularización linfática Inervación: fibras del SNA 2
Componentes del timo Cápsula conjuntiva y membrana basal Parénquima Trabéculas conjuntivas desde la cápsula con vasos sanguíneos y nervios Componente linfoide timocitos Células dendríticas interdigitantes Macrófagos Estroma células retículo-epiteliales Otros tipos de células epiteliales Quistes tímicos uni- y pluricelulares Corpúsculos de Hassall (en tetrápodos) Vascularización Sanguínea con barrera hemato-tímica Esquema de la sección de un lobulillo tímico Timo de peces Mantiene la conexión con el epitelio faríngeo Timo intraepitelial, continuo con el epitelio faríngeo de la cámara branquial Infiltrado por trabéculas conjuntivas con vasos desde la cápsula Parénquima regionalizado: zonas subcapsular, interna y externa Limitado externamente por el epitelio faríngeo Lámina propia Cápsula PARÉNQUIMA TÍMICO Z. subcapsular Z. interna Z. externa Trabéculas conjuntivas Epitelio faríngeo Cámara branquial 3
Timo de peces - organización Células mioides Células retículo-epiteliales Lámina propia Cápsula Z. SUBCAPS. Z. INTERNA Timoblastos Quiste pluricelular Trabécula conjuntiva Timocitos Z. EXTERNA Epitelio faríngeo Macrófago Cámara branquial Timo de peces regionalización Cápsula conjuntiva Trabéculas vasculares Membrana basal Zona subcapsular Timoblastos Células mioides Células retículo-epiteliales secretoras Zona interna Numerosos timocitos Células dendríticas interdigitantes Macrófagos con cuerpos tingibles Fagocitan timocitos picnóticos Células retículo-epiteliales estrelladas Quistes uni- y pluricelulares Zona externa Algunos timocitos Células retículo-epiteliales aplanadas Epitelio faríngeo 4
Timo de tetrápodos Encapsulado y generalmente lobulado total o parcialmente Situado en la región cervical o torácica Anfibios posición lateral de ambos timos Amniotas posición medial con tendencia a la fusión de los timos derecho e izquierdo en la línea media LOBULILLOS TÍMICOS (lobulación parcial) TIMO Sección histológica Timo de tetrápodos Lóbulo (lobulillo) tímico Unidad estructural del timo Rodeado total (lóbulo) o parcialmente (lobulillo) por la cápsula conjuntiva Parénquima regionalizado: Corteza Externa, próxima a la cápsula con abundantes linfocitos, incluye:»zona subcapsular timoblastos»zona profunda timocitos Unión cortico-medular Con trabéculas ramificadas en T Médula Zona central de lóbulo (lobulillo) con pocos linfocitos y abundante estroma epitelial 5
Lóbulo (lobulillo) tímico - organización Cápsula conjuntiva Trabéculas vasculares Membrana basal Corteza Células retículo-epiteliales limitantes Zona subcapsular - timoblastos Zona profunda - timocitos Células retículo-epiteliales corticales Células dendríticas interdigitantes Macrófagos con cuerpos tingibles Unión cortico-medular Vénulas postcapilares Capilares linfáticos Médula Células retículo-epiteliales medulares Corpúsculos de Hassall Quistes uni- y pluricelulares Lóbulo (lobulillo) tímico - organización Cápsula conjuntiva y trabéculas conjuntivas vasculares Limitadas por membrana basal y una capa de células retículo-epiteliales limitantes Corteza: zona subcapsular Timoblastos (proliferación linfoide) Células retículo-epiteliales subcapsulares: thymic nurse cells (TNCs) M. basal Timoblastos Cél. retículo-epitelial subcapsular Cél. retículo-epiteliales limitantes Cápsula M. basal ZONA SUBCAPS. CORTEZA Trabécula vascular 6
Lóbulo (lobulillo) tímico - organización Corteza: zona cortical profunda Numerosos timocitos pequeños Muchos de ellos picnóticos Células dendríticas interdigitantes Macrófagos con cuerpos tingibles Fagocitan timocitos picnóticos Diversos tipos de células retículo-epiteliales Corticales estrelladas»expresan complejos MHC-péptidos Glandulares hipertróficas»secretoras Limitantes peritrabeculares»rodeando a las trabéculas Trabécula vascular Lóbulo (lobulillo) tímico - organización Zona de unión cortico-medular Las trabéculas vasculares se ramifican en T Zona rica en vascularización: Numerosas vénulas post-capilares Capilares linfáticos Área de alta migración celular Monocitos Células dendríticas Linfocitos»Migración facilitada en las vénulas postcapilares y capilares linfáticos 7
Lóbulo (lobulillo) tímico - organización Médula Pocos timocitos Células dendríticas interdigitantes Monocitos y macrófagos Células retículo-epiteliales medulares Grandes y pleomóficas Corpúsculos de Hassall Células epiteliales cornificadas»dispuestas en espiral»cornificación hacia el centro del corpúsculo Corpúsculo de Hassall Lóbulo (lobulillo) tímico Vascularización sanguínea: Desde la cápsula, discurre por las trabéculas Arterias: Cápsula trabéculas unión corticomedular (ramificación en T) Lazos capilares: capilares continuos Unión cortico-medular corteza Unión cortico-medular médula Vénulas postcapilares: En la unión cortico-medular Migración celular a y desde la sangre Vénulas: trabéculas cápsula Circulación linfática Capilares linfáticos en la unión corticomedular trabéculas cápsula MÉDULA Trabéculas 8
Lóbulo (lobulillo) tímico - barrera hemato-tímica La corteza tímica está relativamente aislada de la circulación sanguinea: macromoléculas grandes (>10kD) no pasan desde el plasma al parénquima cortical Dos tipos de barreras 1) Morfológica, formada por: La capa de células retículoepiteliales limitantes (a manera de epitelio simple perivascular) Su lámina basal El endotelio continuo Su lámina basal 2) Fisiológica, formada por: Las uniones intercelulares herméticas del endotelio continuo de los capilares tímicos Células reticulo-epiteliales limitantes Endotelio Luz vascular Circulación linfoide en el timo Células pre-t: sangre unión cortico-medular zona subcapsular Proliferación timocitos indiferenciados Timocitos: corteza profunda médula Selección clonal y educación de los timocitos Linfocitos-T: médula unión cortico-medular sangre Mitosis Zona subcapsular Selección Educación Cél. retículo-epitelial cortical Pre-T Vénula postcapilar Timocitos Cél. retículo-epitelial medular Macrófago Célula dendrítica 9
Histofisiología del timo 1) Atracción y expansión de linfocitos pre-t Células retículo-epiteliales secretoras factores quimiotácticos Zona subcapsular blastogénesis de linfocitos pre-t 2) Selección clonal y educación de los linfocitos-t Más del 90% de los timocitos mueren dentro del timo Células retículo-epiteliales corticales selección positiva Células dendríticas selección negativa / educación 3) Regulación de la activación de timocitos y de linfocitos-t Secreción de hormonas y de citoquinas tímicas Células retículo-epiteliales medulares secretoras»timosinas»timopoyetina»factor tímico sérico (FTS) Involución del timo El timo alcanza su máximo desarrollo antes de la pubertad Disminuye en tamaño y su parénquima se desorganiza en relación con ciclos sexuales y/o tras la pubertad y/o senescencia Anamniotas y reptiles Fases de involución y regeneración estacionales Involución por envejecimiento lenta Aves y mamíferos Involución tímica muy marcada después de la pubertad Involución por envejecimiento rápida inmunodesrregulación? 10
Involución del timo Mamíferos Involución tímica después de la pubertad Disminuye el tejido linfoide Aumenta la cantidad de tejido adiposo Órganos linfoides Órganos linfoides primarios Bolsa de Fabricio aviar 11
Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Bolsa de Fabricio aviar: órgano linfoepitelial, primario para los linfocitos-b Órgano exclusivo de las Aves Actúa como órgano linfoide primario durante las etapas fetal y postnatal»en los adultos degenera o se convierte en un órgano linfoide secundario Tejido linfoepitelial Estroma epitelial Células retículo-epiteliales»origen en la interfase ectodermo endodermo del epitelio cloacal Células linfoides Bursocitos: linfocitos-b en diferenciación Vascularización barrera hemato-bursal (epitelio no vascularizado) Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Bolsa de Fabricio Órgano impar, encapsulado, situado en la parte dorsal de la cloaca de Aves Formada por una invaginación de la mucosa cloacal, que contiene: Folículos linfoepiteliales Situados en la lámina propia del epitelio cloacal Separados del conjuntivo por membrana basal Epitelio folicular Zonas especializadas del epitelio cloacal Luz cloacal Timo Ano Cloaca Intestino 12
Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Componentes de la bolsa de Fabricio - I Mucosa cloacal replegada pliegues (plicae) bursales Epitelio interfolicular epitelio de revestimiento simple mucoso Epitelio folicular epitelio especializado asociado a los folículos: simple seudoestratificado mucoso, endocítico Membrana basal Lámina propia tejido conjuntivo laxo Folículos linfoepiteliales Componente linfoide bursocitos Linfocitos pre-b, linfoblastos y linfocitos-b en diferenciación Células de origen monocítico Células dendríticas (APCs) completan el proceso de la selección clonal de los bursocitos Macrófagos con cuerpos tingibles fagocitan bursocitos picnóticos Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Componentes de la bolsa de Fabricio - II Folículos linfoepiteliales (cont.) Estroma epitelial (en la médula) Células retículo-epiteliales Células epiteliales ramificadas Con uniones intercelulares típicas (demosomas) y tonofilamentos Algunas secretoras de citoquinas y hormonas con acción en los linfocitos-b Expresan en su membrana complejos MHC-péptidos propios»llevan a cabo procesos iniciales de selección clonal Vascularización Vasos sanguíneos en la lámina propia No penetran en los folículos: barrera hemato-bursal Inervación: fibras del SNA 13
Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Bolsa de Fabricio - componentes Mucosa cloacal Plicae bursales Epitelio cloacal interfolicular Epitelio folicular En contacto con los folículos Folículos linfoepiteliales En la lámina propia Parénquima regionalizado: Corteza: estroma conjuntivo Zona de la lámina propia poblada por numerosos leucocitos Médula: linfoepitelial Zona interna con estroma epitelial Con bursocitos Continua con el epitelio folicular Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Bolsa de Fabricio - componentes Folículos linfo-epiteliales Epitelio folicular Médula: estroma epitelial Células retículo-epiteliales Membrana basal»continua con la membrana basal del epitelio cloacal interfolicular Bursocitos Células APCs dendríticas Corteza: estroma conjuntivo Leucocitos en la lámina propia linfocitos y macrófagos Vascularización sanguínea y linfática 14
Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Bolsa de Fabricio - componentes Folículos linfo-epiteliales Epitelio folicular Médula: estroma epitelial Células retículo-epiteliales Limitantes Medulares Células APCs dendríticas Membrana basal Corteza: estroma conjuntivo Leucocitos en la lámina propia Macrófagos con cuerpos tingibles Fibroblastos Vascularización sanguínea y linfática Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Bolsa de Fabricio - componentes Epitelio folicular Seudoestratificado cilíndrico, endocítico Células epiteliales irregulares con microvellosidades Transporta sustancias desde la luz hacia la base del epitelio Parte basal invadida por macrófagos / células APC dendríticas Continuo con el estroma epitelial de la médula del folículo MÉDULA 15
Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Bolsa de Fabricio - componentes Médula de los folículos linfoepiteliales Células retículo-epiteliales»positivas para citoqueratinas Medulares Expresan proteínas del MHC-I y -II»Selección positiva de células-b Limitantes Separan la médula (M) de la corteza (C) Células APC dendríticas Selección negativa de células-b autoreactivas Células dendríticas Bolsa de Fabricio Inmunomarcaje para citoqueratinas (verde) y vimentina (rojo) Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Histofisiología de la bolsa de Fabricio 1) Atracción y expansión de linfocitos pre-b Células retículo-epiteliales secretoras factores quimiotácticos Inducción de blastogénesis de linfocitos pre-b 2) Selección clonal y educación de los linfocitos-b Células retículo-epiteliales medulares selección positiva Células dendríticas selección negativa Más del 90% de los bursocitos mueren dentro de la bolsa 3) Secreción de hormonas y de citoquinas con actividad en los linfocitos-b Células retículo-epiteliales medulares secretoras Bursopoyetina Bursina (tripéptido: lysil-histidil-glycil-amida) 16
Órganos linfoides primarios: bolsa de Fabricio Desarrollo e involución de la bolsa de Fabricio Alcanza su máximo desarrollo en el momento de la eclosión Después, disminuye en tamaño y su estroma epitelial se desorganiza antes de la pubertad Involución rápida bajo efecto de hormonas esteroides Bursectomía química En los adultos permanece como tejido linfoide 2io asociado a la mucosa cloacal Órganos linfoides primarios Equivalentes de la bolsa de Fabricio en Aves adultas y el resto de los Vertebrados Gnatostomos Tejidos hematopoyéticos con microambiente linfoide primario B no definido anatómicamente: Peces riñón (pronefros) Tetrápodos hígado fetal, médula ósea adulta 17