DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA ESFUNO EUTM 2016 Hemostasis y coagulación
HEMOSTASIS Definición: Conjunto de respuestas que llevan a la detención de la pérdida de sangre cuando las paredes de los vasos han sido lesionadas Características: Respuesta rápida Localizada Altamente regulada
HEMOSTASIS Etapas del proceso hemostático: 1. Vasoconstricción. Disminución del calibre vascular y flujo sanguíneo 2. Formación del tapón plaquetario laxo. Hemostasis primaria 3. Activación de la coagulación. Formación de coágulo estable Estabilización: Hemostasis secundaria 4. Fibrinolisis. Retracción y degradación del coágulo luego que la lesión fue reparada - Etapas íntimamente relacionadas, se separan solo para esquematizar el proceso
Lesión Vasoconstricción Adhesión plaquetaria Formación del coágulo de fibrina
HEMOSTASIS Principales componentes: 1. ENDOTELIO 2. PLAQUETAS 3. PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Los tres componentes del sistema hemostático se encuentran íntimanente relacionados e interactuan unos con otros
HEMOSTASIS Estructura de los vasos sanguíneos: Arteria Vena
HEMOSTASIS
ENDOTELIO Principales componentes: 1- ENDOTELIO El endotelio normal promueve la fluidez de la sangre teniendo propiedades Anti-coagulantes (PGI 2, Óxido Nítrico) En condiciones donde existe una lesión, el endotelio promueve la coagulación en el sitio afectado (Pro-coagulante) manteniendo la respuesta localizada en el sitio lesionado
ENDOTELIO Factores anti-coagulantes Endotelio normal Factores Pro-coagulantes Endotelio lesionado Endotelio Factor VW
PLAQUETAS 2- PLAQUETAS -Producción en la médula ósea a partir de la escisión de fragmentos citoplasmáticos de los Megacariocitos -Cada megacariocito produce de 2000 a 4000 plaquetas. Se forman aprox. 30.000.000 Plaquetas/día/mililitro de sangre -Vida media en sangre 7-10 días -Conteo normal: 150.000-300.000 Plaquetas/microlitro de sangre
PLAQUETAS Forma discoide 2-3 μm activación Forma estrellada
PLAQUETAS Contienen en su interior: - Actina y miosina - Sistema tubular denso (almacenamiento de Ca 2+ ) - Mitocondrias (síntesis de ATP y ADP) - Sistemas enzimáticos para la síntesis de prostaglandinas - Gránulos de almacenamiento (alfa y densos) - Membrana rica en glicoproteínas, fosfolípidos
PLAQUETAS Gránulos de Almacenamiento: Se liberan en respuesta a la presencia de agonistas plaquetarios (colágeno, trombina, ADP) 1. Gránulos densos: - Serotonina 2. Gránulos alfa: - Calcio (2,2 M) - ADP, ATP (pool secretable) - Proteínas plaquetarias específicas (factor IV, tromboglobulina) - Proteínas catiónicas (factores quimiotácticos, factor de crecimiento PDGF) - Proteínas adhesivas (factor de von Willebrand, trombospondina, fibronectina) - Factores de la coagulación (Factor V, fibrinógeno)
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Proteínas presentes en la sangre que participan de la formación del coagulo Son trece factores y todos requieren de co-factores para su activación (ej: calcio, fosfolípidos etc)
Proceso Hemostático ETAPAS: 1.Vasoconstricción 2.Formación del tapón plaquetario laxo 3.Activación de la coagulación 4.Fibrinolisis
1. VASOCONSTRICCIÓN Causado por: - Impulsos nerviosos debido al dolor - Factores locales liberados por el tejido traumatizado - Liberación de sustancias vasoconstrictoras (TxA 2 ) por plaquetas - Duración: Entre minutos y horas hasta que ocurre la formación de tapón plaquetario
2. FORMACIÓN TAPON PLAQUETARIO LAXO HEMOSTASIS PRIMARIA 1- Adhesión Plaquetaria 2- Activación Plaquetaria 3- Agregación Plaquetaria TAPÓN PLAQUETARIO LAXO Coagulación - Fibrina TAPÓN PLAQUETARIO CONSOLIDADO
Adhesión Plaquetaria Interacción plaqueta-endotelio - La exposición de colágeno en la zona lesionada provoca la unión del factor de von Willebrand (VWF) plasmático. A su vez, el vwf es liberado de la célula endotelial. - Las plaquetas se unen al vwf por la presencia de receptores de membrana específicos. Glicoprteínas denominadas: GpIb/IX/V en presencia de Ca 2+ -El endotelio es el mayor responsable de la síntesis y almacenamiento del factor vwf. Es una proteína multimérica de alto peso molecular que permite la union inicial plaqueta-plaqueta y la unión con el subendotelio.
Adhesión Plaquetaria - Factor de Von Wilebrand (vwf) - Deficiencia: causa mas común de alteración en la hemostasis - Sintetizado en megacariocitos y células endoteliales - Unión a plaquetas en presencia de Ca 2+ - Interacción con colágeno cambio de conformación Glicoproteínas de membrana GpIa: unión a colágeno y promueve cambio de forma plaquetas GpIb: une al factor FvW y sufre un cambio conformacional que genera exposición de GpIIb y GpIIIa, receptores para fibrinógeno y FvW
Activación y agregación Plaquetaria Tampon hemostatico estable Activación plaquetaria: cambio de forma y activación del metabolismo del ácido araquidónico Agregación: uniones plaquetaplaqueta Liberación del contenido de los gránulos densos (ADP, Ca 2+ agonistas y plaquetarios) reclutamiento de más plaquetas Liberación del contenido de los gránulos alfa: consolidación del tapón plaquetario
Formación del cóagulo de fibrina FIBRINÓGENO: Proteína presente en plasma y gránulos. Forma la malla de fibrina del coagulo luego de ser clivada por la TROMBINA
Activación y agregación Plaquetaria Tampon hemostatico estable Coagulación Activación y Agregación Adhesión Lesión
Metabolismo del acido araquidónico ENDOTELIO (PGI 2 ) ANTIAGREGANTE PLAQUETAS SECRECIÓN Y AGREGACIÓN
2. FORMACIÓN TAPON PLAQUETARIO LAXO HEMOSTASIS PRIMARIA 1- Adhesión Plaquetaria 2- Activación Plaquetaria 3- Agregación Plaquetaria TAPÓN PLAQUETARIO LAXO Coagulación - Fibrina TAPÓN PLAQUETARIO CONSOLIDADO
Factores de la Coagulación - Activación por proteólisis (irreversible) Los factores de coagulación son serin proteasas: hidrolizan la siguiente proenzima de la cascada
Factores de la Coagulación Dependientes de Vitamina K Los factores de coagulación tienen residuos de γ-carboxiglutamatos (Glu Gla) lo que permite su unión a Ca 2+ y activación La formación de γ-carboxiglutamatos tiene lugar en el hígado antes de la liberación de las proteínas Se necesita vitamina K, en forma reducida (KH 2 ), cofactor de las enzimas que agregan grupos carboxilos a los residuos de glutamato
Anticuagulantes: WARFARINA La Warfarina deriva de la micotoxina anticoagulante natural dicumarol presente en el trébol putrefacto. Causa la muerte de los animales que lo ingieren por sangrado excesivo. Se utiliza también como rodenticida
Activación de la Cascada de la Coagulación 2 vías: Intrínseca y Extrínseca dependiendo de los factores que activen a La cascada de la coagulación - Activación en segundos - Factor tisular (FT): liberado por tejidos dañados (orígen extravascular) - Retroalimentación positiva: activación de FVII por trombina
VIA INTRÍNSECA - Más compleja: minutos - Intervienen exclusivamente factores intra-vasculares (intrínsecos) - Activación por: Alteración endotelio, exposición de colágeno o vwf, plaquetas agregadas, por contacto FXII
Ambas vías llevan a la generación de trombina Vía Común
Fibrinólisis Funciones - Degradación del coágulo de fibrina - Reparación y modelación tisular El activador del plasminógeno se activa en presencia de fibrina llevando a la formación de la plasmina y a la degradación del coágulo. En ausencia de fibrina es prácticamente inactivo
Fibrinólisis Activadores Origen intra- o extravascular: - Factor XIIa (intrínseco) - Activador plasminógeno tisular (t-pa) (extrínseco) - Estreptokinasa (extrínseco)
REGULACIÓN -Anticoagulantes endógenos : localizan el coágulo en el sitio del daño vascular 2 tipos : i) inhibidores de proteasas: ATIII ii) inhibidores de cofactores: Proteína C i) Inhibidores de serin proteasas: - Actividad anti-trombina (4 tipos I-IV). Síntesis en hígado y células endoteliales. Se potencia con heparina (se une a ATII y acelera la unión a trombina). - ATIII: Principal anticoagulante en condiciones fisiológicas Inhibe FXIIa, FXIa y Trombina
Factor V de Leiden El factor V de Leiden es una variante (mutante puntual) del factor V de la coagulación. No puede ser inactivado por la PCA lo que ocasiona trastorno de hipercoagulabilidad Es el trastorno de hipercoagulabilidad hereditario más común entre euroasiáticos, suele ser la causa de dicha patología en el 20-50% de los pacientes. El nombre se dio por la ciudad de Leiden (Países Bajos) donde se identifico por primera vez por R.Bertina en 1994
Hemofilia Es un grupo de trastornos hemorrágicos por los cuales la sangre tarda mucho tiempo en coagular. Hemofilia A (hemofilia clásica, o deficiencia de factor VIII) Hemofilia B (enfermedad de Christmas, o deficiencia de factor IX)
Enfermedad de von Willebrand - Trastorno hemorrágico hereditario más común - La característica central de todos los tipos es la presencia de cantidades reducidas de FVW o de formas anormales del FVW en el torrente sanguíneo. - Los pacientes afectados pueden tener además de deficiencia en la Hemostasis prrimaria defectos en la Hemostasis secundaria porque se produce un descenso del factor VIII activado
Trombosis - En dosis bajas, el acido acetilsalicílico inhibe la vasoconstricción y la agregación plaquetaria al bloquear la síntesis de tromboxano A2.