PSICOPATOLOGIA DE LA MUJER

PARTE II PSICOPATOLOGIA DE LA MUJER ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Ya hemos abordado en la entrega anterior los aspectos referentes a la diferenciación sexual y las principales alteraciones vinculadas a la vida reproductiva de la mujer. Ahora nos dedicaremos a las alteraciones detectables en etapa no reproductiva, es decir durante el climaterio. CLIMATERIO Siempre aclaramos que preferimos climaterio a menopausia que es como incorrectamente se denomina a esta etapa de la vida no reproductiva femenina. Menopausia proviene etimológicamente de la cesación del mes por lo cual involucra sólo una fecha. Se define como la falta de ciclos menstruales por el término de un año. Climaterio, en cambio, proviene de la palabra escalón; es decir, es el tránsito entre la etapa fértil de la mujer y... el resto de su vida activa. Depende de cómo lo transitemos el provecho, o no, que saquemos de ello. Sin embargo, en la inmensa bibliografía al respecto se continúa utilizando el término menopausia. La edad media de presentación se establece en 48,5 +/- 3,8 años, incidiendo el tabaquismo en su aparición más temprana. Ni el uso de ATC ni el número de embarazos tienen influencia. Las mujeres blancas tienen más edad que las negras cuando se presenta la menopausia, y en ambas razas, el nivel social influye favorablemente sobre la edad menopáusica. Sin embargo, hay que destacar que en todos los casos las diferencias son escasamente significativas y, a todos los efectos, la edad de 50 años puede ser considerada como la edad de la menopausia, la misma que Aecio de Amida describía hace más de 2400 años. Debemos mencionar que se considera precoz una menopausia ocurrida antes de los 40 años y como tardía cuando sucede después de los 55 años y que en este proceso intervienen diversos factores, entre ellos las cirugías. Recordemos que el climaterio en sí es un fenómeno de privación hormonal ovárica, y la menopausia (ausencia de sangrado menstrual) es una manifestación uterina de esa falta de secreción hormonal. Por consecuencia, una mujer con tejido ovárico secretante (no-climatérica), histerectomizada (sin útero), es una mujer "menopáusica" que no presenta síntomas climatéricos. A diferencia de ello, una mujer anexohisterectomizada (sin útero ni ovarios) es una mujer que pasa en forma brusca, tras esta cirugía, al "climaterio y a la menopausia" en forma simultánea. Con tratamiento 1

hormonal sólo puede mejorar sus síntomas climatéricos, pero no recuperar su sangrado. Por último una mujer sin ambos ovarios (ooforectomia bilateral), por una cirugía, es climatérica y menopáusica, pero como conserva el útero, con tratamiento hormonal sustitutivo puede recuperar su sangrado además de mejorar sus síntomas climatéricos. El significado psicológico de esta etapa depende de complejas influencias socioculturales. Obviamente, la valoración de la ancianidad no es la misma en Oriente que en Occidente. En nuestra sociedad occidental, existe una sobrevaloración de la juventud y la belleza del cuerpo, mientras que en las sociedades orientales la sabiduría del anciano es respetada. Tampoco el nivel cultural y de educación parece tener el mismo impacto en Oriente que en Occidente. Aristóteles fue el primero en dejar constancia sobre el fenómeno de la menopausia (a pesar del escaso número de mujeres afectadas por ese entonces) hace más de dos milenios en su Historia Animalium. La edad de presentación de la menopausia no ha variado significativamente pero si los años vividos luego de la misma, por lo que actualmente un tercio de la vida de la mujer ocurre bajo insuficiencia ovárica. La detención del funcionamiento ovárico es un evento biológico programado. Alrededor de los 50 años, el capital está agotado y la función reproductiva del ovario llega a su fin, acompañada de importantes cambios en la función endocrina. La perimenopausia comprende el tiempo de transición entre los ciclos menstruales normales y la completa cesación de la menstruación. Los cambios hormonales que ocurren durante esta etapa son la disminución de la función ovárica, el descenso estrogénico, demostrado por la disminución de la concentración plasmática de estradiol por debajo de 40 pg/ml, la elevación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), y modificaciones oscilantes en la pulsatilidad de GnRH. La perimenopausia es normo o hipergonadotrófica; hipo, normo o hiperestrogénica. La menopausia, segundo momento de este proceso, se diagnostica cuando se cumplen los doce meses consecutivos de amenorrea. Los cambios hormonales que se evidencian en este período se corresponden con una mayor afectación del eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-gonadal. Cesa completamente la síntesis ovárica de estrógenos, hormonas que de ahora en más se originan casi en forma exclusiva en la periferia desde la aromatización de la delta androstanediona por acción de la p450 aromatasa monoxigenasa (complejo enzimático de la aromatasa citocromo P450 y una flavoproteína NADPH citocromo P450 reductasa). La aromatización aparece, preferentemente, en el tejido graso y también en piel, músculos, cerebro, riñón e hígado. Se ha comprobado una mayor actividad de la aromatasa en el subcutáneo graso de muslos y nalgas, mayor cuanto más incremento de BMI y aumento de edad presenta la menopáusica. Revisamos esto en la entrega sobre tejido adiposo en la primera parte de este curso. También los andrógenos muestran significativos cambios ya que en la mujer premenopáusica, la testosterona, con niveles plasmáticos de 300 pg/ml, se origina en un 25% en el ovario, un 25% en la 2

adrenal, y los restantes 50% a partir de la conversión periférica de la 4 delta androstenodiona (4DA). La producción ovárica de androstenodiona disminuye alrededor de un 40% luego de la menopausia, mientras que la producción adrenal no muestra cambios significativos hasta varios años de transcurrida ésta. También hay disminución de GH y IGF1 y tendencia al aumento de TRH y TSH sin cambios en la T3 y la T4 basales, aunque puede haber pérdida de su ritmicidad, fenómeno que se detalla en el capítulo de envejecimiento. Los niveles de la prolactina no se modifican durante la perimenopausia y mantienen además su carácter pulsátil, con significativos valores máximos durante la noche. La sintomatología clínica, varía en intensidad según la edad de aparición y las características socioculturales de cada mujer, entre otras variables. La misma se compone de: Alteraciones vasomotoras Atrofia urogenital Osteoporosis Pérdida de estatura Disminución del tono muscular Alteraciones metabólicas Cambios cutáneos y subcutáneos Aumento de riesgo cardiovascular Síntomas de origen neuropsiquiátrico como: depresión, ansiedad, irritabilidad, falta de concentración, pérdida de memoria, hiperorexia o anorexia, incremento del tabaquismo, trastornos del sueño y pérdida de libido, entre otros. Alteraciones vasomotoras El síntoma cardinal, clásico y que más consultas origina son las alteraciones vasomotoras. La tuforada o sofoco o bochorno ocurre entre el 60% y el 90%, con diferencias en cuanto a intensidad y frecuencia. Su duración es cercana al año pero en el 20% pueden persistir por más de cinco años. Generalmente ocurren por la noche y se asocian a sudoración profusa y frío, provocando una fragmentación acentuada del sueño. El origen de los mismos se relaciona con la depleción estrogénica, la disminución en la producción de catecolestrógenos y la consecuente desregulación en la síntesis de noradrenalina. La liberación del sistema noradrenérgico lleva a un aumento de la hormona liberadora de gonadotrofinas (LHRH), que provocaría una alteración en el centro termorregulador hipotalámico y la disminución de la temperatura de referencia. Los sofocos son una manera de ajustar por vía humoral y neurogénica la temperatura 3

corporal a la registrada a nivel central. Estos datos han sido avalados por la observación de un incremento plasmático significativo de MOPEG previo y durante el sofoco. Es decir, que el aumento de temperatura corporal que precede a los sofocos no estaría dado por vasoconstricción periférico ni por aumento del metabolismo, sino por un mecanismo central noradrenérgico independiente. Es interesante también que la administración continua de GnRH reproduce el sofoco (experiencias en técnicas de fertilización) lo cual no sucede cuando la administración es pulsátil. Se propone una nueva teoría sobre la génesis del sofoco, basada en la termorregulación. De acuerdo con su hipótesis, la temperatura central del organismo es regulada entre dos umbrales de temperatura. Al exceder el valor superior, se produciría la pérdida de calor y al descender del valor inferior se gatillarían mecanismos de conservación de temperatura; entre ambas zonas existiría una zona termoneutral donde pequeñas variaciones de temperatura no producirían respuestas termorregulatorias. En la mujer posmenopáusica, una zona termoneutral anormalmente estrecha podría disparar sofocos y escalofríos más fácilmente. Esto coincidiría con incrementos en la NA del SNC. También se reportan niveles plasmáticos incrementados antes y durante los sofocos de CGRP (péptido relacionado con el gen de calcitonina), neuropéptidoy y neuroquinina A. Las alteraciones vasomotoras ceden con la administración de estrogenoterapia sistémica o en parches (terapia de reemplazo hormonal o TRH), con tibolona, con fitoestrógenos o con medidas higiénicodietéticas que se describen al final del apartado. Los síntomas vasomotores nocturnos generan un sueño fragmentado con múltiples despertares de breve duración, más la característica somnolencia e irritabilidad diurna que genera dormir mal. Recordemos, que independiente de la menopausia, las alteraciones del sueño aumentan con el progreso de los años y pueden ser halladas en el 30-40% de las mujeres mayores de 65 años. Durante el climaterio es posible observar un período de latencia REM mayor y una menor eficiencia del sueño en mujeres que padecen síntomas vasomotores, situación que revierte con la administración de TRH. Atrofia urogenital y síntomas sexuales Cuando la concentración de estrógenos disminuye, se produce progresivamente una atrofia tisular a nivel vaginal, vulvar, uretral y del trígono vesical, pero no todas las mujeres van a presentar síntomas. Cuando lo hacen, hay síntomas vaginales (sequedad, prurito, dispareunia, sangrado postcoital), incontinencia urinaria e infecciones urinarias del tracto inferior de repetición. Estas condiciones aumentan la posibilidad de traumatismos, infecciones y dolor durante el coito, disminuyendo el placer sexual. La menopausia se asocia a una menor presión de cierre máximo de la uretra y, en muchas ocasiones, el meato uretral cambia su dirección dando un giro de 90 a 180 grados. Con la apertura de la uretra hacia el 4

introito, se predispone a su irritación y a infecciones del tracto urinario inferior. Por otro lado, la ausencia de estrógenos en la uretra disminuye la proliferación del plexo vascular submucoso "tipo esponja", que es un componente importante de la continencia urinaria. Los estrógenos tanto por vía oral como intravaginal, solos o asociados a progestágenos, han demostrado ser eficaces en el tratamiento de los síntomas urovaginales. La mayor eficacia del tratamiento por vía vaginal y las bajas dosis de estrógenos administradas por esta vía, tanto en tabletas, cremas, óvulos o anillos vaginales aconsejan su utilización frente a la terapia sistémica (demostrado por una revisión Cochrane). La Tibolona es eficaz en la mejoría de los síntomas vaginales, no existiendo diferencias significativas cuando se compara con estrógenos No se encontraron ensayos clínicos que evalúen la eficacia de los fitoestrógenos en los síntomas vaginales, la incontinencia urinaria o la ITU de repetición. Un interesante estudio reciente cuestionó la relación entre multiparidad e incontinencia urinaria. Estudiaron 149 monjas nulíparas en menopausia. Hallaron 29,7% de incontinencia de esfuerzo, 24,3% de urgencia y 35,1% de incontinencia mixta. Fue estadísticamente significativa la relación entre la incontinencia y el BMI, las infecciones urinarias, la hipertensión, la artritis, la depresión y las cirugías ginecológicas. Al estratificar a las mujeres por décadas, el porcentaje de incontinencia urinaria aumentó, pero no llegó a ser significativo. Llamativamente, la incontinencia de esfuerzo no presentó cifras inferiores a las de la población multípara. Recalquemos que la capacidad sexual no se pierde con la edad, sólo disminuye de intensidad en el mismo modo que otras funciones vitales. El concepto de que la sexualidad acabará en la edad madura, definido por los sexólogos como la "profecía del autoacabamiento" priva a muchas personas de la satisfacción que brinda el ejercicio de la sexualidad a esa edad. La realidad es que no hay un cese definitivo y brusco de la sexualidad en algún momento de la vida, si no media un impedimento físico real, la actividad sexual continúa y solo se acaba a edad muy adulta o con la muerte. Osteoporosis Durante la menopausia se acelera la pérdida ósea al 1-2 % anual que lleva a la osteopenia. La disminución se hace más evidente en los primeros 5 años de menopausia, en los cuales puede llegar a una disminución del 3 al 5% anual. En su génesis intervienen muchos otros factores, incluyendo la dieta, el nivel de actividad, el tabaquismo y otros factores ambientales que actuarían sobre factores genéticos de vulnerabilidad. 5

Recordemos someramente que hay dos tipos de osteoporosis con patogenia diferente. El tipo I se relaciona con la deficiencia de estrógenos, ocurriendo entre los 50 y los 70 años de edad y pudiendo llevar a fracturas y a aplastamientos de la columna. El tipo II, en cambio, ocurre a partir de los 70 años de edad y se asocia a fracturas de cadera y de columna; pero con desencadenante metabólico como baja Vitamina D y disminución de la absorción de Calcio con una leve disminución de hormona paratiroidea. Repitamos que en la menopausia, el descenso del nivel de estradiol plasmático es la causa principal de la pérdida de masa ósea. Se expresa fundamentalmente en los sectores de hueso trabecular (columna vertebral, radio dista)l y en menor medida en el hueso cortical. Es el resultado de un aumento muy marcado en la resorción, que no es compensado por la formación ósea. La TRH tradicional sistémica, los SERMS (especialmente raloxifeno) y tibolona contrarrestan este fenómeno y son un importante indicador de la necesidad de sustitución. Otros tratamientos (no excluyentes) son alendronatos, bifosfonatos, calcio, vitamina D, calcitonina y paratohormonas con diferentes vías de administración y accesibilidad económica. Alteraciones cardiovasculares En la posmenopausia se observa un aumento en la incidencia de enfermedades cardíacas. Recordemos que la isquemia cardíaca es el resultado final de una serie de factores genéticos, constitucionales, ambientales y de estilo de vida, que actúan en conjunto y en forma progresiva causando daño cardíaco. Los factores de riesgo para precipitar el evento isquémico incluyen obesidad, perfil lipoproteico anormal, hipertensión, diabetes e insulinorresistencia, tabaquismo, estilo de vida sedentario, aumento de la viscosidad sanguínea, historia familiar de eventos cardíacos prematuros, edad y menopausia. Algunos de estos riesgos tienen un impacto mayor en la prevalencia de la enfermedad y se consideran factores independientes en la génesis de la ECV. Sin embargo, muchos de ellos están asociados y es difícil aislar una causa única. En la posmenopausia se observa un aumento en la incidencia de enfermedades cardíacas, ya que además de constituir per se un factor de riesgo, constituye un factor precipitante de varios de los otros riesgos consignados. La acción de la estrogenoterapia sobre el riesgo cardiovascular es uno de los temas que más se ha contrapuesto en los últimos años. Estudios aleatorizados de cohorte internacional han aprobado o denostado su uso. Los más importantes de ellos, el PEPI, el HERS, el WHI y otros se detallan más adelante. 6

Alteraciones metabólicas y subcutáneas Las mujeres tienden a ganar peso en la mediana edad, como resultado de cambios en la composición corporal (aumento de la masa grasa y disminución del contenido hídrico), del menor gasto energético y del envejecimiento. Recordemos que la distribución de la grasa clásicamente ginoide y de bajo riesgo cardiovascular cambia en la menopausia a la conformación androide, con predominio abdominal y mayor riesgo cardíaco (cambio atribuido a la deficiencia estrogénica y al aumento relativo de andrógenos). La obesidad también tendría una acción sobre el desarrollo y mantenimiento de probable hipertensión arterial, agravante de ECV, a través del aumento de la biodisponibilidad de péptidos circulantes natriuréticos, que estimularían la retención de sodio. Se produce una alteración negativa en las lipoproteínas plasmáticas, con aumento del colesterol total y de la fracción LDL total y oxidada, disminución de la HDL y mayor concentración de lipoproteínas con triglicéridos con incremento de aterogenicidad La secreción de insulina disminuye con la hipoestrogenemia de la menopausia pero se compensa con el aumento de la vida de la insulina, lo que mantiene sin cambios tanto la glucemia como la insulinemia. En los años de posmenopausia alejada se instala paulatinamente la resistencia a la insulina. Alteraciones psiquiátricas La sintomatología de la serie depresiva (ansiedad, tensión, irritabilidad, cambios de humor, disminución de la energía y de la voluntad) es también característica del proceso climatérico, ocurriendo en distintos grados en el 65% de la población menopáusica. Estos síntomas en la mayoría de las mujeres pueden llegar a constituir estados depresivos leves a moderados, que requieren distintos abordajes terapéuticos, que se detallan al final de este apartado. Síntomas a nivel cognitivo, tales como la disminución en la concentración y las fallas en la memoria y síntomas a nivel somático, tales como mareos, fatiga, cefalea, dolor articular y parestesias pueden también aparecer durante esta etapa. Los factores de riesgo que pueden funcionar como predictores de un trastorno depresivo mayor están relacionados con la historia anímica de la mujer durante la etapa reproductiva, con la intensidad de la sintomatología vinculada a la menopausia y con factores ambientales. La historia previa de depresión aumenta entre 4 y 9 veces el riesgo de padecer depresión climatérica, tanto en la perimenopausia como en la menopausia. La relación es mayor cuando la depresión estuvo asociada a cambios hormonales como depresión premenstrual o postparto y la depresión asociada al uso de anticonceptivos orales. La menopausia precoz es también considerada como un factor que incrementa el riesgo de patología 7

depresiva. Así, Harlow efectuó un estudio en mujeres con menopausia natural clasificándolas según la edad de menopausia en menores de 40 años, entre 40 y 46 años y tomando como grupo control a las mayores de 47 años. Encontró una asociación de depresión tratada médicamente con menopausia temprana más importante en las menores de 40 años y en mujeres que tenían antecedente de depresiones que requirieron más de tres años de tratamiento Hay diferentes hipótesis sobre el trastorno del ánimo en la menopausia: - La hipótesis neurobiológica se basa en los cambios neuroendocrinos provocados por la depleción estrogénica sostenida en el SNC. La importante acción antidepresiva de los estrógenos fue descripta en el apartado del eje gonadal. Consecuentemente hay una disminución de la inhibición de la MAO, disminuyen los niveles de triptofano libre, y de la trasmisión serotoninérgica en general. - La hipótesis de la cascada sintomática se inicia también con la depleción estrogénica, pero vincula el riesgo de depresión a la intensidad, frecuencia y duración de las tuforadas que comprometen el sueño. La sintomatología climatérica, especialmente vasomotora, más florida se asocia a mayores despertares nocturnos y al agravamiento de los síntomas depresivos. - La hipótesis psicosocial plantea como relevantes a los factores psicoambientales como la nueva realidad corporal y psicológica, la rigidez de los roles sociales, la exigencia de mantener los parámetros de juventud, los cambios en la vivencia de la sexualidad y la supuesta pérdida de la identidad femenina y el "síndrome del nido vacío". La sintomatología física marcada también aumenta la posibilidad de un trastorno depresivo en 4,6 veces. Avis, en un estudio en el que analiza los efectos de la menopausia sobre la depresión, encontró que la perimenopausia prolongada se asociaba más a depresión que la menopausia misma, por el aumento de los síntomas idiosincráticos. La hipótesis de cascada sintomática desarrollada por Campbell y Whiterhead en la génesis de depresión mayor se apoya en este aumento del riesgo vinculado esencialmente a los sofocos y el insomnio. Las depresiones climatéricas pueden ir de leves a severas. La depresión mayor asociada al climaterio constituyó una categoría diagnóstica dentro del DSM I y del DSM II y se perdió a partir del DSM III. El diagnóstico actualmente se basa en la aparición de una depresión mayor asociada a la menopausia. En esta entidad el tratamiento de elección es una sustancia modificadora del tono aminérgico. La elección del antidepresivo depende como en otras depresiones de los antecedentes terapéuticos de la paciente (si los tuviera), del perfil terapéutico buscado, de los efectos adversos, etc. Un aspecto particular que se debe tener en cuenta en este grupo de pacientes son las modificaciones farmacocinéticas que se asocian al proceso climatérico y a la edad. Detallamos algunas diferencias: a) la absorción y la biodisponibilidad aumenta del 23-40% b) hay mayor velocidad de vaciado gástrico; c) 8

existen importantes cambios en el volumen de secreción gástrica y la estimulación ácida entre la cuarta y quinta década; d) la distribución y la unión a proteínas se modifican; e) hay disminución de la albúmina sérica asociada con la edad; f) hay disminución del volumen de distribución de drogas hidrosolubles.; g) se presenta disminución del flujo hepático con atenuación de la actividad enzimática hepática (conjugación, hidroxilación) h) se constata disminución de la excreción y eliminación renal. Es importante tener en cuenta que este tipo de modificaciones puede aumentar la vida media y los niveles sanguíneos de las drogas usadas más comúnmente y traducirse en un incremento del riesgo de toxicidad. Se recomienda el uso inicial del 50% de la dosis media y el incremento paulatino posterior Si la mujer recibe THR, los estrógenos conjugados no afectan al citocromo P450, pero la adición de progestágenos (en altas dosis) interfiere en los sistemas enzimáticos in vitro. A, su vez la progesterona aumenta un 15% la tasa de filtrado glomerular. Así como es de elección el THR en los síntomas depresivos y vasomotores asociados al climaterio. Stahl demostró la eficiencia de la administración de estrógenos como coadyuvantes del tratamiento antidepresivo en las pacientes con trastorno depresivo La utilización del tratamiento psicológico se fundamenta en la participación de los factores psicosociales en el desarrollo de la sintomatología depresiva. Los tratamientos grupales con enfoques socioculturales pueden ser de gran ayuda. Recordemos que el maestro Gregorio Marañon nos enseñaba que "el mejor remedio para la menopausia es saber que es". Del análisis de los múltiples factores que intervienen en el proceso climatérico y en la génesis de patología depresiva se desprende la necesidad de efectuar un abordaje terapéutico integral para obtener los mayores alcances terapéuticos. TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO (TRH) La terapia de reemplazo hormonal ha atravesado un largo camino de triunfos y fracasos, pasando por épocas de indicación excesiva hasta épocas de cuestionamientos infructuosos. Recordemos que lo correcto, como en el resto de la terapeútica, es basarse en la ecuación riesgo-beneficio, respetar el principio hipócrático de "no dañar" sin dejar de lado que la negligencia es tan culpable de malos tratamientos como la impericia. No ahondaremos en todas las variables de esta terapia sustitutiva pero haremos una breve síntesis de los estudios controlados más importantes a favor y en contra. El estudio PEPI.(Progestin and Estrogen Iniciative) incluyó a 875 mujeres estudiadas entre 1983 a 1986 con estrógenos solos o estrógenos combinados con diferentes regímenes de progestágenos. Resultó que todas las pacientes disminuyeron sus lípidos, y aumentaron su HDL. También disminuyó el fibrinógeno, 9

observándose una menor incidencia de enfermedad cardiovascular. No se expidió sobre valoraciones de incidencia de Cáncer de mama. El HERS I es un estudio aleatorizado, realizado para determinar los efectos de estrógenos más progesterona comparados con placebo en 2.763 pacientes ancianas posmenopáusicas con enfermedad coronaria previa y útero intacto. Los hallazgos no mostraron efectos en la cardiopatía con un riesgo aparente similar al encontrado en otros estudios observacionales. Luego de la publicación del HERS se reanalizaron sus datos y detectó una elevación temprana del riesgo cardiovascular entre mujeres con enfermedad previa. Se continuó la vigilancia de la afección en el estudio HERS II por 2,7 años adicionales. De la muestra inicial, 1.156 y 1.165 mujeres en cada grupo se enrolaron en el HERS II, cifra que representaba el 93% de las 2.485 mujeres supervivientes. El estado de salud se conoció en el 99,8 % de las pacientes al final del HERS II y el promedio de duración de la vigilancia fue de 6,8 años. Se presentaron 261 muertes en el grupo de terapia hormonal y 239 en el de placebo; el 61% por enfermedad cardiovascular, el 19% por cáncer y el 20% por otras causas. Los análisis de este estudio permiten concluir que el tratamiento con estrógenos más progesterona en mujeres adultas con enfermedad coronaria incrementa las tasas de tromboembolismo venoso, por lo que la conclusión más importante es que la THR no debe utilizarse para la prevención de enfermedad cardiovascular. El estudio WHI es tal vez, el estudio que más hojas mereció de prensa no médica. Enroló 161.809 mujeres postmenopáusicas entre los 50 y 79 años (entre 1993 y 1998 ) pertenecientes a 40 centros clínicos en los Estados Unidos. El principal objetivo era determinar los efectos del tratamiento con estrógenos equinos naturales conjugados a la dosis de 0,625 mg más acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg frente a placebo, sobre la enfermedad cardiovascular. El estudio se limitó a las 16.608 mujeres con útero intacto, aleatorizadas en dos grupos, uno de 8.606 asignadas al grupo de hormonas y otro de 8.112 a placebo. El análisis final de los datos estaba programado para el año 2005 después de un seguimiento promedio de 8,5 años pero en la última evaluación se observó un incremento del riesgo para cáncer mamario y enfermedad cardiovascular, que sobrepasaba los beneficios evidenciados para fracturas y cáncer de colon luego de un período de 5,2 años de seguimiento, razones que indujeron a detener la investigación tempranamente. Otro brazo que estudia los efectos de los estrógenos sin progesterona frente a placebo continuó desarrollándose hasta marzo 2004, en que también fue suspendido. La evaluación de los resultados arrojó un incremento de cáncer de mama invasivo del 26% (38 versus 30 por 10.000 personas-año) en el grupo de estrógenos más progesterona. Las tasas de carcinoma colorrectal se redujeron en un 37% (10 versus 16 por 10.000 personas año). La incidencia del carcinoma endometrial y del carcinoma pulmonar no se vieron afectadas. Las mujeres que informaron uso de estrógenos y progesterona en la postmenopausia tenían un riesgo mayor que las que nunca habían usado la terapia (114 versus 110; HR 1,06; 95% IC 0,81-1,38; para mujeres con menos de cinco años de uso previo 32 versus 10

15; HR 2, 13; 95% IC 1,15-3,94; para mujeres con cinco - diez años de uso previo 11 versus 2; HR, 4,61; 95% IC 1,01-21,02; y para mujeres con más de diez años de uso previo 9 versus 5; HR 1,81; 95% IC 0,60-5,43). No se observaron interacciones entre estrógenos más progesterona y edad, raza, historia familiar, paridad, edad del primer parto, índice de masa corporal, o el índice de Gail para cáncer invasivo. No hubo diferencias entre los dos grupos aleatorizados en relación con el carcinoma in situ de mama. Es decir, se notó aumento de incidencia de algunas patologías (incluidas parte de aquellas donde se quería demostrar efecto preventivo benéfico). Aún así, los resultados del WHI deben ser interpretados cautelosamente, ya que la tasa es de aumento de incidencia cada 10.000 mujeres. Dicho de otro modo, expresan cuántas mujeres más tuvieron patología tomando la droga activa que aquellas con placebo Así, cada 10.000 mujeres aumentó en 7 veces la aparición de enfermedad cardiovascular, 8 veces de stroke, 18 veces la de tromboembolismo pulmonar y 8 veces la de Cáncer de mama. En cambio, disminuyó 6 veces la incidencia de cáncer de colon y 5 veces la de fractura de cadera Parece ser que la THR estimula el crecimiento de los tumores receptores de estrógeno positivo, asociados con un mejor pronóstico y no los tumores receptores de estrógeno negativo. Algunos estudios han indicado que la THR no actúa como un carcinógeno en sí, sino como promotora de carcinomas mamarios ocultos preexistentes, modificando su historia biológica natural para que se manifiesten más pronto. Estos hallazgos explicarían el mejor pronóstico en pacientes con cáncer mamario que reciben THR. Sin embargo, un análisis más detallado del WHI publicado por Chlebowski muestra que en las pacientes que recibieron estrógenos más progesterona los carcinomas mamarios fueron ligeramente de mayor tamaño (1,7 frente a 1,5 cm) y presentaban estados más avanzados comparados con las que recibieron placebo; el 25,4% de las pacientes que tomaban hormonas tenían diseminación fuera de la mama o a los órganos cercanos o a ganglios linfáticos comparado con 16% en quienes tomaban placebo. Interrumpido el estudio con fórmula combinada se continuó con controles de estrógenos solos, para evaluar algunas otras patologías. Entre éstos, encontramos el WHIM (WHI Memory Study) que intentó mostrar sin éxito, mejoría cognitiva. Es de por sí llamativo que solo se incluyeron mujeres mayores de 65 años. Aclaremos que nuestra postura, de medicina basada en la experiencia es que el agregado de estrógenos tiene efectos benéficos sobre las funciones cognitivas pero si son administrados en la perimenopausia. Retornando al WHI, en marzo de 2004 el NIH (Instituto Nacional de Salud de los EEUU) paró el brazo del WHI que estudiaba el efecto de los estrógenos solos en cerca de 11.000 mujeres posmenopáusicas sanas con antecedente de histerectomía y luego de un promedio de 6,8 años de seguimiento no encontraron incremento del cáncer mamario en las usuarias de terapia con 0,625 mg de estrógenos naturales conjugados frente al grupo control y sí observó un efecto protector con un THR de 0,77 (0,59-1,01) para las mujeres tratadas, con 7 casos menos por 10.000 personas por año. Aunque estos datos no 11

alcanzan a representar una diferencia estadísticamente significativa, la información es muy alentadora. Este mismo estudio no encontró afectación del aparato cardiovascular con los estrógenos, pero sí se documentó un incremento de los accidentes cerebro-vasculares con doce casos más por 10.000 personasaño y una disminución del riesgo de fractura con seis casos menos por 10.000 personas por año. Son varios estudios entre observacionales, de cohorte, prospectivos y aleatorizados, en los cuales se evidencia que las progesteronas sintéticas conllevan un mayor riesgo para carcinoma mamario en las usuarias de terapia combinada, riesgo que se incrementa con el tiempo prolongado de exposición. Consignemos finalmente que los resultados del WHI que alarmaron a la grey científica y por sobre todo a la población general fueron realizados con altas dosis de estrógenos conjugados y medrixiprogesterona. Casi todos los compuestos de suplementación hormonal actuales tienen dosis muy inferiores a aquellas del estudio. Incluso el laboratorio farmaceútico que financió el WHI, retiró de la vente esa cuestionada formulación pero la relanzó tiempo después, con nuevo nombre a menor dosis. El " Million Women Study" (MWS), investigación de cohorte realizado en Inglaterra, con 1.084.110 mujeres que representan la cuarta parte de las mujeres británicas entre 50 y 64 años, reportó resultados similares a los del WHI con un incremento para usuarias de THR (TE /TEP) en la incidencia de cáncer mamario: RR 1,66; y un aumento de la mortalidad por este cáncer: RR 1,22. El riesgo fue mayor para las mujeres que usaron la terapia combinada con estrógenos más progesterona: 1,30, (1,21-1,45) en mujeres que tomaron únicamente estrógenos y 2,00 (1,88-2,12) para usuarias de estrógenos más progesterona. El seguimiento fue de 2,6 años para incidencia de cáncer y de 4,1 años para mortalidad y en general el riesgo absoluto de cáncer mamario con solo estrógenos no se considera alto. El MWS encontró muy pocas diferencias entre los diferentes tipos de estrógenos y de progestinas, las dosis y las vías de administración y el tipo de régimen continuo o cíclico. Se critica a este estudio observacional por incluir una amplia variedad de medicamentos y de esquemas al momento del ingreso sin precisarse si se presentaron o no cambios en el período de seguimiento. El estudio francés dirigido por Ligniéres, y publicado en Climateric, incluyó una cohorte de 3.175 mujeres posmenopáusicas con un seguimiento promedio de 8,9 años no mostró incremento del riesgo de cáncer con el uso de la THR: RR 1,005 (95%). El aspecto más importante en esta investigación es que el 83% de las usuarias de THR combinada recibían principal o exclusivamente un gel de estradiol transdérmico y el 58% tomaron progesterona micronizada, mientras que solo el 3% utilizaban acetato de medroxiprogesterona. Estos resultados, reforzados por los menores efectos secundarios en el aparato cardiovascular con la terapia transdérmica y la progesterona natural micronizada favorecen su utilización en la menopausia, esquema con el cual también se han reportado menores efectos mitogénicos en biopsias mamarias, según las investigaciones de Foidar publicadas en Fertil Steril en 1998. Agregamos que desde 12

el punto de vista psiquiátrico, la progesterona micronizada es la única fórmula, que no desencadena o agrava sintomatología depresiva. Actualmente se está llevando a cabo el LIBERATE. Es un estudio aleatorio controlado con placebo en al menos 2600 mujeres con antecedentes de cáncer de mama y serias molestias climatéricas en tratamiento con tibolona, esteroide sintético con función estrogénica, progestágena y androgénica pero tejido selectiva (sin acción en mama o útero). Su propósito principal es demostrar que la droga no aumenta las posibilidades de las mujeres de recurrencia de cáncer de mama. Se esperan los resultados para 2007 Tratamientos de TRH actuales. Sugerencias, pautas, riesgos y contraindicaciones. La FDA aconseja en primer lugar adoptar medidas higiénico-dietéticas para mejorar los sofocos como usar ropa fresca, tomar líquido, evitar el café y el alcohol y las comidas condimentadas y picantes y consumir fitoestrógenos en la dieta. Ha aprobado el uso para las tuforadas y los síntomas asociados (más allá de los psiquiátricos) de la venlafaxina, la fluoxetina, la paroxetina, la mirtazapina y el Gabapentin Aconseja el uso de SERMS (recordemos que no todos atraviesan la BHE y el tamoxifeno es depresógeno) y el uso de tibolona por tiempo vigilado. El consenso actual es la utilización de SERMS, STEARS o TRH por no más de tres años, cuando hay presencia de sintomatología que lo justifique. En psiquiatría consideramos que la sintomatología depresiva, con los graves riesgos implicados es indicación suficiente donde los beneficios exceden por mucho los riesgos. Abogamos por el uso de moléculas tejido-selectivas, con acción en SNC. Recordemos que el tabaco o la toma de algunas drogas como la cimetidina anula el efecto beneficioso de los estrógenos. Son contraindicación absoluta los antecedentes personales de cáncer de mama o de endometrio, la hemorragia uterina inexplicada, la enfermedad hepática activa, el síndrome de Dubin-Jhonson, el melanoma maligno, los antecedentes de tromboflebitis profunda y/o enfermedad tromboembólica. Son contraindicaciones relativas la HTA severa, los leiomionas uterinos, los antecedentes de tromboflebitis superficial, la hepatopatía crónica, los trastornos convulsivos y el tabaquismo. Las formulaciones farmaceúticas pueden consultarse en libros especializados. En alguna de nuestras obras también enumeramos los más utilizados dentro de los diferentes grupos y las diferentes vías de administración 13

CONCLUSIONES En el mundo entero se observa un aumento en el promedio de vida de la especie humana. La mujer supera al hombre en este aumento del promedio de vida. En los primeros años del siglo XXI se calcula que habrá más de 2,000 millones de personas mayores de 60 años. Dentro de ese universo las mujeres serán mayoría, todas "climatéricas" quienes requerirán una atención especial por parte del sector salud, con el fin de asegurarles un bienestar psíquico y físico a lo largo de esas tres décadas, o más, en que vivirán sin hormonas y con necesidades que seguramente no han cambiado mucho, comparadas con las actividades de la pre-menopausia. Este incremento en la expectativa de vida de la mujer ha aumentado los años en que se vive sin hormonas con función reproductiva. Es decir que una mujer pasa sólo un tercio de su vida con estrógenos, dos tercios con carencia de los mismos y sus efectos colaterales consecuentes. En esta etapa está a merced de presentar las enfermedades sobre las cuales los estrógenos tienen acción benéfica o protectora. Por lo tanto, pasa dos tercios de su vida con la misma causalidad de morbimortalidad que los hombres. Las exigencias crecientes adquiridas con la evolución sociocultural, han llevado a pocas modificaciones del rol masculino y a un sinfín de cambios en el rol femenino. La mujer debe desarrollar conductas y acciones atribuidas al hemisferio izquierdo (raciocinio, competitividad, discriminación analítica, espacialidad, etc.), antes considerado occidental o masculino, además de continuar desarrollando las del hemisferio derecho (creación, estética, protección, maternaje, etc.) antes considerado oriental o femenino. La pérdida de viejos roles y la adquisición cada vez más imperativa de otros nuevos, necesita de una especial estabilidad emocional difícil de mantener. Ser femenina, estar femenina y mostrarse femenina por un lado, y tener competitividad y desarrollar competencia masculina por el otro, es el mandato de estos tiempos. Lograr el equilibrio entre las demandas y las posibilidades dependen de factores psicodinámicos que sólo serán efectivos si asientan sobre los psiquismos y redes neuroendocrinas indemnes, plásticas y en permanente maduración. Se trata de lograr el equilibrio social, mantenido por el equilibrio personal, mantenido por el equilibrio hormonal. 14

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA Abdala E.N.: La Depresión en la Mujer. Cap.10. En: Abdala E.N.: Las Depresiones. Una Perspectiva Neurobiológica. (pp. 441-74). Ed. Salerno. Buenos Aires, Argentina. 2000. Arrighi A. Modificaciones endocrinas en el climaterio. En: de la Parra I, Cortelezzi M, Lombardi E. Diagnóstico y Terapeútica en Endocrinología Ginecológica. SAEGRE. Ed Ascune Hnos. Buenos Aires Argentina 2004. Hurtado de Mendoza Z MT. Climaterio citada en www.entornomedico.org/salud/saludyenfermedades/climaterio.html Leibenluft, E: Gender Differences in Mood and Anxiety Disorders. American Psychiatric Press. Washington DC, USA. 1999 López C, Sáenz G, Sauchelli L. Opciones terapéuticas no estrogénicas en climaterio. En: de la Parra I, Cortelezzi M, Lombardi E. Diagnóstico y terapeútica en endocrinología ginecológica. Saegre. ed Ascune Hnos. Buenos Aires 2004. Lopez Mato A.; Boullosa O.; Illa G.; Márquez C.; Vieitez A..: Trastorno Disfórico Premenstrual. Revista Chilena de Neuropsiquiatría, 2000. 38 (3) Lopez Mato A. Psicopatologia de la mujer: En Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología I. Editorial Polemos Buenos Aires. Argentina. 2002 Lopez Mato, A, Vieitez A, Bordalejo D. Climaterio. En: Lopez Mato A. et al Afrodita, Apolo y esculapio. diferencias de género en salud y enfermedad. Editorial Polemos Buenos Aires. Argentina. 2004 MacLennan A, Lester S, Moore V. Oral hormone replacement therapy for general menopausal symptons (Cochrane review). En: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: Nölting M, Onetto C, Straminsky V. Terapia hormonal de reemplazo. Opciones terapéuticas. En: de la Parra I, Cortelezzi M, Lombardi E. Diagnóstico y terapeútica en endocrinología ginecológica. Saegre. ed Ascune Hnos. Buenos Aires 2004 Panay N. Et al.: Estrogens and behavior. In: Genazzani A, Petraglia F and Purdy R. Brain: source and target of sex steroid hormones. Parthenon Publishing Group. London. 1996. Royer M, Sayegh F. Climaterio. Cambios, síntomas y problemas. Sexualidad. En: de la Parra I, Cortelezzi M, Lombardi E. Diagnóstico y terapeútica en endocrinología ginecológica. Saegre. ed Ascune Hnos. Buenos Aires 2004. 15

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