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La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisiológicos que mantienen la sangre circulante en estado fluido y que facilitan la reparación de lesiones vasculares. Cuando se produce una lesión vascular, las proteínas estructurales del subendoteliose exponen a la sangre circulante. Las plaquetas poseen receptores para detectar estas proteínas y establecer contactos con las mismas. Una vez reconocidas, las plaquetas se adhieren sobre estas proteínas, se activan, liberan el contenido de sus gránulos e interaccionan entre ellas para formar agregados que facilitarán la formación de lo que denominamos el tapón hemostático (hemostasia primaria). Durante el proceso de activación de las plaquetas por las proteínas estructurales del vaso, los fosfolípidos aniónicosde la membrana plaquetaria se exponen en el exterior. El factor tisular expuesto en las zonas vasculares dañadas (activación de la vía extrínseca de la coagulación) y los fosfolípidos expuestos en las plaquetas favorecerán los mecanismos de la coagulación que ayudarán a que se consolide el tapón hemostático (hemostasia secundaria). 2
Las plaquetas circulan en sangre como elementos discoides(a). La micrografía B muestra un corte transversal de una plaqueta. Están recubiertas por una membrana lipídica en la que se insertan múltiples glicoproteínas que actúan como receptores para estímulos externos. La forma de la plaqueta es debida a un haz de microtúbulosjusto debajo de la membrana y a cambios en las proteínas del citoesqueleto. Se pueden observar múltiples orgánulos intraplaquetarios, ribosomas y un sistema de canales denominado sistema canalicularabierto, conectado a la membrana, por el que las plaquetas liberan parte de su contenido cuando son activadas. 3
Las plaquetas inician su función cuando se produce un daño en el endotelio y se exponen las proteínas del subendotelio(colágeno y factor de von Willebrand(FVW)). En primer lugar, el complejo glicoproteicogp Ib-V-IX de la membrana plaquetaria reconoce el FVW del subendotelio. Tras este primer contacto, las plaquetas cambian de forma, se extienden sobre el subendoteliomediante la interacción de la GPIIb-IIIaplaquetaria y el FVW subendotelial, activándose y liberando parte del contenido de los orgánulos intraplaquetarios. Ello atraerá a otras plaquetas para formar agregados con las ya adheridas, mediante la interacción de la GPIIb-IIIay fibrinógeno plasmático. Estos procesos adhesivo y cohesivo son amplificados por la presencia de otros receptores, como son los receptores para el colágeno (GPIa-IIa, GPIV, GPVI), el receptor para el tromboxanoa2, los receptores para el adenosina-difosfato(adp) y los receptores para la trombina, entre otros. 4
Las plaquetas pueden activarse por distintas proteínas de la pared vascular (colágeno y FVW), por mediadores químicos (ADP, trombina, tromboxanoa2, epinefrina). La membrana de la plaqueta posee una serie de glicoproteínas (GP) que contienen receptores específicos. Los receptores más importantes son: las GPIa-IIIa, GPIV y GPVI; la GPIb, para el FVW; y la GPIIb-IIIa, para el fibrinógeno. En el interior del citoplasma plaquetarexitendos tipos de gránulos: los densos (ricos en calcio, ADP y serotonina) y los gránulos alfa que contienen factor plaquetar4, beta-tromboglobulina, FVW, fibrinógeno y otras proteínas que intervienen en la amplificación de los mecanismos de la hemostasia primaria, pero que también intervienen en la coagulación. La activación de las plaquetas pone en marcha mecanismos de ensamblaje de distintas proteínas del citoesqueletoplaquetario (actina y miosina) que facilitarán el cambio de forma y la contracción interna. La membrana de la plaqueta es rica en fosfolípidos que contienen ácido araquidónico, precursor del tromboxanoa2 y agonista de la función plaquetar. 5
HuebschLB, Harker LA: Disorders of platelet function: mechanisms, diagnosis and management. West J Med 134:109-127, 1981. 5
Factores de la coagulación, indicados con la numeración latina (según el orden en el que fueron identificados). Se indica la función de algunos de los factores como serinproteasas, la dependencia funcional en relación a la vitamina K y aquéllos que son de síntesis hepática. Davie EW: A brief historical review of the waterfall/cascade of blood coagulation. J Biol.Chem. 278:50819-50832, 2003. 6
El concepto clásico de la activación de la coagulación en cascada a través de la vía intrínseca y extrínseca de la coagulación: La vía intrínseca se inicia por la activación de factores tras el contacto con superficies extrañas. La vía extrínseca se activa por la exposición de sangre al factor tisular en un vaso lesionado. Los fosfolípidos expuestos en las plaquetas activadas actúan como catalizadores gracias a los cuales se producen las reacciones de la coagulación con una eficiencia máxima. El calcio es imprescindible para la activación de factores en distintas fases. La vía intrínseca y extrínseca convergen en una vía común. En la fase final, la protrombina (factor II) se convierte en trombina (factor IIa) y la trombina polimerizará el fibrinógeno (factor I) en su forma insoluble fibrina (factor Ia). El esquema clásico de la coagulación en cascada ha sido superado por el modelo celular, aunque debe reconocerse que facilita la comprensión y la interpretación de las pruebas básicas de la coagulación. 7
Davie EW: A brief historical review of the waterfall/cascade of blood coagulation. J Biol.Chem. 278:50819-50832, 2003. 7
El tiempo de tromboplastina parcial activado (TPTa) o tiempo de cefalinaque evalúa principalmente la vía intrínseca. El tiempo de protrombina (TP) o tiempo de Quick que valora la vía extrínseca. El tiempo de trombina (TT) evalúa la fase final de la coagulación. Estas pruebas son útiles para el diagnóstico de defectos en distintos factores de la coagulación. 8
Modelo celular de la coagulación: Interacción entre mecanismos celulares y enzimáticos organizada en tres etapas diferenciadas: iniciación, amplificación y propagación. En el modelo celular, la coagulación se inicia por la formación del complejo factor tisular FT-FVIIaen la superficie de una célula que expresa FT. En la fase de amplificación, las plaquetas y los co-factores se activan para dar lugar a la generación de trombina. La fase de propagación se produce sobre la superficie de las plaquetas ya activadas, y da como resultado la generación de grandes cantidades de trombina que contribuirán a la conversión del fibrinógeno en fibrina. Hoffman M, Monroe DM: A cell-based model of hemostasis. Thromb.Haemost. 85 (6):958-965, 2001. 9
El esquema ofrece una visión fisiológica de la colaboración entre los mecanismos de la hemostasia primaria con los de la coagulación o hemostasia secundaria. Tras una lesión vascular se exponen componentes trombogénicosdel subendotelioa las plaquetas circulantes, a la vez que el FT presente en la lesión se expone al FVII del plasma. Mientras las plaquetas establecen interacciones con las proteínas adhesivas expuestas en el subendotelio(colágeno y FVW) y se activan, el FT forma complejos con el FVIIaque activarán a su vez los mecanismos de la coagulación. El complejo FT-FVIIainicia la activación del modelo celular de la coagulación activando al FX y al FIX que a su vez promueven la activación de otras proteasas mientras que los fosfolípidos aniónicosexpuestos en las plaquetas activadas catalizan estas reacciones para que finalmente se genere trombina que potenciará la activación de las plaquetas en el entorno del agregado y la formación de fibrina. 10
Reguladores naturales de la coagulación y de la fibrinólisis. Los mecanismos de la coagulación están convenientemente regulados por una serie de inhibidores naturales presentes en la circulación. El inhibidor de la vía del factor tisular ( tissuefactor pathwayinhibitor o TFPI) regula la fase de iniciación de la coagulación inactivando los complejos FT-FVIIa. La AT neutraliza todos los factores con estructura serín-proteasa (ver figura 5). Las proteínas C y S neutralizan a los FV y FVIII activados. Nörstrom E, Escolar G: Natural anticoagulantsand thrombophilia. In PorwitA, McCulloughJ, ErberWN,.: (eds): "Bloodand BoneMarrow Pathology(e-book)." Elsevier, 2011, 569-581. 11
Resumen de proteínas y factores de la coagulación cuya deficiencia tiene mayor impacto en la hemostasia: La deficiencia congénita de FVW por su frecuencia, y las de los FVIII y FIX (hemofilias A y B) por su gravedad, son las que merecen una mayor atención. Las deficiencias graves de FVII, FXIII y fibrinógeno son mucho menos frecuentes. Las deficiencias adquiridas de varios factores (FII, FVII, FIX y FX) se pueden observar en los síndromes de malabsorción, en la insuficiencia hepática y en pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales clásicos (anti VitK). En los pacientes con hemorragia masiva, se pueden observar reducciones en los niveles de varios factores de la coagulación. La deficiencia combinada de factores que se puede producir es impredecible y dependerá de la gravedad de la hemorragia y del soporte transfusional. Se ha demostrado que el fibrinógeno es uno de los factores que más precozmente se afecta en la hemorragia masiva y distintas Guías Internacionales ponen énfasis en la importancia de su aportación transfusional para el control de la hemorragia. 12
Fenger-EriksenC, IngerslevJ, SorensenB: Fibrinogenconcentrate--a potential universal hemostatic agent. Expert.Opin.Biol.Ther. 9:1325-1333, 2009. Sorensen B, Bevan D: A critical evaluation of cryoprecipitate for replacement of fibrinogen. Br.J.Haematol. 149:834-843, 2010. 12
Componentes hemoterápicos: El plasma fresco es el componente hemoterápicoutilizado con mayor frecuencia. Contiene buena parte de los factores plasmáticos de la coagulación. La descongelación (entre 1 y 6ºC) del plasma fresco congelado da lugar a la precipitación de determinados factores (insolubles al frío o crioprecipitado), como son los FI, VIII, XIII y FVW. Existe la posibilidad de administrar factores de la coagulación total o parcialmente purificados. El plasma fresco congelado, los crioprecipitados, los concentrados de fibrinógeno, los complejos de protrombina no activados (CCP) o activados (CCPa) y el factor VII activado recombinante (rfviiar) son los que tienen un mayor interés en el tratamiento de la hemorragia masiva. Benjamin RJ, McLaughlin LS: Plasma components: properties, differences, and uses. Transfusion 52 Suppl 1:9S-19S, 2012. 13
Acción de los anticoagulantes clásicos y de los nuevos anticoagulantes: Los anticoagulantes clásicos pueden clasificarse en dos tipos de fármacos: las heparinas y los fármacos con acción anti Vitamina K. Las heparinas aumentan la afinidad de la AT por los factores de coagulación activados inhibiendo así la generación de trombina. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen una mayor capacidad inhibitoria sobre el FXa. Las heparinas no fraccionadas tienen un efecto inhibidor más intenso sobre la trombina (FIIa). Los anticoagulantes orales clásicos actúan interfiriendo con la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K (FII, FVII, FIX y FX). Los nuevos anticoagulantes orales tienen una acción inhibitoria directa sobre el FIIa(dabigatran) o sobre el FXa (rivaroxaban, apixaban y edoxaban). 14
Modelo celular de la coagulación: Los nuevos anticoagulantes orales con acción anti-iia(dabigatran) afectan las fases de amplificación y propagación del modelo celular. 15
Modelo celular de la coagulación: Los nuevos anticoagulantes orales con acción anti-xa(rivaroxaban, apixabany edoxaban) afectan las fases de iniciación y propagación del modelo celular. 16
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