PERFIL DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES Control biológico de los nuevos anticoagulantes DABIGATRAN RIVAROXABAN

Transcripción

1 PERFIL DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES Control biológico de los nuevos anticoagulantes Prof. V. Vicente Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Universitario Morales Meseguer DABIGATRAN Murcia RIVAROXABAN

2 TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ( ) PENTASACARIDO Anti-Vitaminas K ATIII Xa 1950 LMWH * INHIBIDORES HEPARINA Figura modificada de F. Velasco DIRECTOS DE F IIa * INHIBIDORES DIRECTOS F Xa

3 Tratamiento Anticoagulante * Fármacos de gran utilidad terapéutica * Malas características farmacológicas - HNF (parenteral, respuesta no predecible, necesidad de control biológico estricto, complicaciones, etc) - HBPM (parenteral, complicaciones, no antídoto, etc) -Anti-vitaminas K ( respuesta heterogénea, interacción con fármacos y dieta, regulación genética, acción lenta, necesidad de control biológico periódico, etc) - Inhibición indirecta de la coagulación con múltiples dianas

4 ANTICOAGULANTE IDEAL Oral (dosis única/día) Dosis/respuesta lineal Acción rápida Antídoto eficaz No control biológico No interacciones Dieta Fármacos No reacciones adversas Amplio rango de indicaciones No control genético Eliminación no renal Seguro en embarazo, infancia y vejez Coste asumible

5 Razones que justifican el control biológico de un fármaco * Optimizar la dosis para mejorar su eficacia y/o seguridad Tipos de Control * * * - Monitorización : implica adaptación de dosis - Medida puntual : Aporta información valiosa en situaciones especiales (insuficiencia renal, embarazo, Pediatría, etc)

6 Mecanismo de acción n de las Heparinas y Pentasacárido

7 Control biológico de la terapia con HNF - El peso de la tradición vs. la luz de la evidencia - HNF.- Mala biodisponibilidad >>> Efecto anticoagulante poco predecible. Actividad anti FIIa > FXa. Prolonga TTPA * * * Monitorización de la HNF por TTPA basada en evidencia débil (Basu et al, N Engl J Med 1972;287: ) Sin embargo, su uso está soportado por recomendaciones fuertes Debilidades * * * ( Hirsh J et al, Chest 2008;133:141S-159S) - TTPA: - Prueba influenciable por numerosas variables pre-analíticas - Prueba sensible a diferentes tromboplastinas - Sensibilidad al fármaco: Amplia variabilidad individual La dosis empleada de HNF predice su eficacia mejor que el TTPA

8 Control biológico de la terapia con HBPM - El peso de la tradición vs. la luz de la evidencia - * HBPM.- Mejor biodisponibilidad >>> Efecto anticoagulante más predecible. Actividad anti FXa > FIIa. No prolonga TTPA como la HNF. Dosis se relaciona con actividad anti-fxa * * * * Actividad anti-xa se correlaciona pobremente con eficacia y seguridad * No ha sido definido el rango terapéutico (anti-fxa) para la HBPM (Harenberg J et al, J Thromb Haemost 2004;2: ) * * * Debilidades: - Variabilidad del método de determinación - Importancia del momento de extracción - Diferente patrón farmacodinámico de las distintas HBPM

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10 Razones que NO justifican la monitorización de la HBPM La dosis de HBPM ajustada a peso tiene una actividad anticoagulante predecible El efecto antitrombótico (extensión y recurrencia del trombo) y el riesgo hemorrágico no correlaciona con la actividad anti FXa La seguridad de las HBPM se ha demostrado en millares de pacientes estudiados en ensayos clínicos La actividad anti-fxa no es un parámetro robusto en cuanto a su significado clínico IRÓNICAMENTE, LA ÚNICA RECOMENDACIÓN UNÁNIME CON EL USO DE HEPARINAS ES EL RECUENTO PLAQUETARIO

11 Recomendaciones para medir las HBPM Nivel I*. (actividad anti-fxa) - Reducción aclaramiento de creatinina - Pesos extremos - Embarazo - Pacientes pediátricos *Nivel I: Avalado por estudios prospectivos bien diseñados Bounameaux H & De Moerloose P. J Thromb Haemost 2004;2:

12 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES * Efecto anti Factor Xa Rivaroxaban Apixaban AntiXa * Efecto anti Factor IIa Dabigatran

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14 Efecto de Rivaroxaban FXa Efecto Directo FXa en el complejo Protrombinasa

15 Efecto adititivo anti - Xa de Rivaroxaban + Enoxaparina 5 Actividad anti-factor Xa Rivaroxaban + enoxaparina Enoxaparina Rivaroxaban Time (hours) Kubitza et al., ISTH 2005

16 a) Correlación entre actividad anti-fxa y concentración plasmática de Rivaroxaban r = 0,950 b) Correlación entre Tiempo de protrombina (PT) y concentración de Rivaroxaban r = 0,958 Kubitza D et al., Eur J Clin Pharmacol 2005;61:

17 Control Biológico de Rivaroxaban - aproximación a la clínica - * Rivaroxaban prolonga TP y TTPA, pero las prolongaciones se ven afectadas por el tipo de coagulómetro y reactivos usados (ISItromboplastina). * Rivaroxaban no modifica el T. de Trombina, T. Reptilase, Niveles de fibrinógeno. * En el XXII Congreso de la ISTH (Boston, 2009) se presentaron diferentes ensayos específicos para medir la actividad anticoagulante de Rivaroxaban. Sin embargo, hasta la fecha, no se han publicado los detalles de la metodología, ni se ha hecho una validación clínica. Bounameaux H & Reber G. J Thromb Haemost 2010;8:

18 ANTICOAGULANTE IDEAL Oral (dosis única/día) Dosis/respuesta lineal Acción rápida Antídoto eficaz No control biológico No interacciones Dieta Fármacos No reacciones adversas Amplio rango de indicaciones No control genético Eliminación no renal Seguro en embarazo, infancia y vejez Coste asumible

19 Anti-vitaminas K * Fármacos que interfieren en el metabolismo de la vitamina K * Inicio de acción lento (3-5 días) * Múltiples interacciones: dieta, fármacos, etc. * Influencia genética * Necesidad frecuente de controles de laboratorio

20 Rango terapéutico de la anticoagulación Valor del INR en el momento del ictus o hemorragia intracraneal 20 en pacientes con FA Odds ratio Rango terapéutico de INR Ictus isquémico Hemorragia intracraneal International Normalized Ratio Hylek et al. 2005

21 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES * Efecto anti Factor Xa Rivaroxaban Apixaban AntiXa * Efecto anti Factor IIa Dabigatran

22 Representación esquemática de la Trombina

23 Acción de Dabigatran DABIGATRAN

24 Amplificación Explosión de Trombina X II VIIIa IX TF VIIa VIIa Xa Cel con FT TF IIa Va XIa IXa X II Plaqueta XIa IX IXa VIIIa Xa Va Plaqueta activada IIa

25 Activación Plaquetaria mediada por Trombina

26 Evolución del TTPA, INR, Tiempo de Coagulación de Ecarina (TCE) y Tiempo de Trombina (TT) a una dosis de 200mg de Dabigatran (N=7) TCE TTPA Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103;

27 Tiempo de Coagulación de Ecarina El TCE es una prueba específica de generación de trombina Ecarina (veneno de serpiente) DABIGATRAN (-) Fibrinógeno Protrombina Meizotrombina Precursor inestable de la Trombina Fibrina

28 Efecto de la concentración de Dabigatrán sobre T. de Ecarina (ECT), INR, T. de Trombina y TTPA. Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103;

29 Control Biológico de Dabigatran - aproximación a la clínica - * Dabigatran prolonga - Tiempo de Trombina (muy sensible), útil para detectar presencia del fármaco en plasma, no para control de laboratorio. - Tiempo de Protrombina y TTPA (posiblemente insuficiente para establecer claras diferencias de concentraciones terapéuticas). -El Tiempo de Coagulación de Ecarina, parece aportar diferencias para distinguir con claridad los niveles plasmáticos del fármaco * Hasta la fecha, no se ha realizado una validación clínica de la prueba del Tiempo de Coagulación de Ecarina.

30 Razones para NO monitorizar los nuevos anticoagulantes orales * La actividad anticoagulante a la dosis fija empleada de Rivaroxaban y Dabigatran es altamente predecible *No hay evidencia de que la actividad antitrombótica o el riesgo hemorrágico correlaciona con una determinada prueba biológica o concentración plamática de cada uno de los fármacos * Tenemos evidencia clínica suficiente de la eficacia y seguridad de; - Rivaroxaban y Dabigatran en profilaxis de ETV en Cirugía ortopédica - Dabigatran en prevención de ACV y otros eventos en pacientes con FA

31 Control biológico en situaciones especiales - Dabigatran y Rivaroxaban - * Insuficiencia renal * Insuficiencia hepática * Pesos extremos * Interacción con fármacos * Enfermos pediátricos * Etc Datos actualmente insuficientes para identificar quien puede y como beneficiarse de la monitorización Posibilidad de tratar estos pacientes con procedimientos habituales

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33 Coagulación Sanguínea R.G. Macfarlane Nature, E.W. Davie & O. Ratnoff Science, E.W. Davie et al. Biochemistry, 1991

34 Mecanismo de la coagulación

35 Tenemos pruebas que midan globalmente la capacidad anticoagulante? * No tenemos pruebas para aplicación rutinaria (Tiempo de coagulación inducido por protrombinasa (PiCT), Heptest, Prueba de Generación de Trombina...

36 PERFIL DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES Control biológico de los nuevos anticoagulantes Prof. V. Vicente Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Universitario Morales Meseguer DABIGATRAN Murcia RIVAROXABAN

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39 Edad / Peso/ F. Renal Mueck W. et al 2008; Thromb Haemost 100: 453

40 Rivaroxaban y TGT

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43 Kubitza D, et al, Eur J Clin Pharmacol 2005; 61:

44 FIG 2.

45 Gerotziafas GT el al, J Thromb Haemost 2007;5:

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48 Efecto de Rivaroxaban en otras pruebas de Hemostasia No afecta a la función plaquetaria No alarga el tiempo de sangría No modifica los niveles de Antitrombina No modifica la actividad del factor IIa Es un inhibidor selectivo del F Xa