Eficacia y seguridad de los nuevos anticoagulantes orales en el tratamiento de la embolia pulmonar

Transcripción

1 Eficacia y seguridad de los nuevos anticoagulantes orales en el tratamiento de la embolia pulmonar Dr. José Antonio Nieto Medicina Interna Hospital Virgen de la Luz Cuenca

2 Rivaroxaban AT III Apixaban Edoxaban Dabigatran Inhibidor del factor tisular Activación y agregación plaquetaria Activación de la proteína C

3 Monitorización efecto biológico Concentration plasmática de dabigatran ( ) INR ( ); ECT-Ratio (O); aptt-ratio (Δ); Thrombina ratio ( ) Stangier J. Br J Clin Pharmacol 2007;64:

4 Correlación entre concentraciones plasmáticas y efecto farmacodinámico 60 Tiempo de protrombina (seg) TPPa (s) concentration (µg/l) Concentración plasmática de Dabigatrán (ng/ml) Adaptado de Kubitza D, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61:

5 Cuál es mejor diana? Anti- Xa Anti-IIa Actúa en la parte inicial Actúa en la parte final Bloquea la formación de trombina Inhibe la trombina Preserva otros mecanismos Bloquea la activación por. hemostáticos contacto Bloquea la activación plaquetaria

6 Nuevos anticoagulantes orales de acción directa Principales características. Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban Mecanismo de acción Inhibidor directo Xa Inhibidor directo Xa Inhibidor directo de la Trombina Inhibidor directo Xa Biodisponibilidad ~50 % 80 % 6.5 % 50 % Vía de administración Oral Oral Oral Oral Dosificación en FA BID QD BID OD Pro-fármaco No No Si No Interacción con comida No No No No Eliminación renal ~27 % 36 % (+ 33%) 85 % 35 % Vida media (T1/2) ~12h 7 11 h h 6 11 h Tmax 3 h 2 4 h h h Interacciones con drogas Inhibidores CYP 3A4 y P- gp Inductores CYP 3A4 Inhibidores CYP 3A4 y P-gp Inductores CYP 3A4 Inhibidores P-gp Inductores P-gp Inhibidores CYP 3A4 y P-gp Inductores CYP 3A4

7 (CrCL <30 ml/min) Rivaroxaban 10 mg q.d. (CrCL ml/min) (CrCL ml/min) (CrCL 80 ml/min) Rivaroxaban (µg/l) Tiempo de protrombina Time (hours) Time (hours) Data from Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913

8 Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Luz INR en rango determinaciones 41.7 % INR < % (n, 808) INR > % (n, 595) HVL: Ensayos clínicos con warfarina : 64% TTR EINSTEIN : 62.7% TTR

9 Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Luz % pacientes con INR

10 Warfarina y Acenocumarol Comienzo de acción anticoagulante : 5 días. Solapamiento INR > 2 durante + de 24 horas Correctamente: Centros de referencia: < 60% EINSTEIN 83% HVL < 30 % Blann A, et al. Br J Haematol 1999;107:207-9

11 Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Luz % pacientes con INR EINSTEIN : 62.7% TTR

12 pacientes con ETV. Registro RIETE Periodo de seguimiento 3 meses Principales eventos durante las primeras 4 semanas EP fatal 90% Recurrencia ETV 58% Hemorragia grave 74% Hemorragia mortal 76%

13 EP fatal en pacientes con ETV en 3 meses Factores de riesgo HR TVP y EP EP masivo EP submasivo sintomatico Edad superior a 75 años Inmovilización neurológica Cáncer Jiménez D, Am J Resp Crit Care 2010; 181:983 Laporte S, Circulation 2008; 117: 1711

14 Incidencia de hemorragia grave y fatal en pacientes ETV 0,025 0, % Major Bleeding Cumulative Incidence 0,015 0,010 0,005 0, % Fatal Bleeding Days

15 Seguridad de los anticoagulantes orales de acción directa. FA. Hemorragia intracraneal RELY: pacientes tratados con Dabigatran combinados NACO Warfarina 3 2,5 2 1,5 1 0,5 p<0,001 p=0,02 p<0,001 p<0,001 0 RELY Dabigatran 110/150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 ENGAGE Edoxaban 30/60 NNT

16 Intracranial bleeding According to center based time in therapeutic range (cttr) Q1: cttr < 57.1% Q2: cttr % Q3: cttr % Q4: cttr > 72.6% 1 * Interaction p-value (D 110mg BID vs W.) = 0.71 Interaction p-value (D 150mg BID vs W.) = 0.89 *Interaction p evaluated by a multivariable approach with center based TTR as a continuous variable. 0,75 % per year 0,5 0,25 0 W D* D Wallentin L., et al. Lancet 2010; in press. W D* D W D* D W D* D Q1 Q2 Q3 Q Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

17 Dabigatran RE-NOVATE (Dabi 220) RE-NOVATE II (Dabi 220) RE-MODEL (Dabi 220) RE-MOBILIZE (Dabi 220) Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.01; Chi² =5.84, df = 3 (P = 0.12); I² = 49% Rivaroxaban RECORD1 RECORD3 RECORD4 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.08; Chi² = 7.40, df = 2 (P = 002); I² =73% Apixaban ADVANCE1 Heterogeneity: Tau² = 016; Chi² =18.31, df = 2 (P = ); I² = 89% Nuevos AC en Cirugía ortopédica VTE y muerte por cualquier causa A favor Experimental A favor Control Riesgo relativo 0.90 [0.63, 1.29] 0.88 [0.63, 1.22] 0.97 [0.82, 1.13] 1.23 [1.03, 1.47] 1.02 [0.86, 1.20] 0.30 [0.18, 0.51] 0.51 [0.39, 0.65] 0.69 [0.51, 0.92] 0.50 [0.34, 0.73] 1.02 [0.78, 1.32] ADVANCE [0.51, 0.74] ADVANCE [0.23, 0.56] Subtotal (95% CI) 0.63 [0.39, 1.01] Total (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.13; Chi² = 79.97, df = 9 (P < ); I² = 89% 0.71 [0.56, 0.90] Nieto JA. Thromb Res 2012; 130: M-H, Random, 195% CI

18 Nuevos AC en Cirugía ortopédica Hemorragia grave Dabigatran RE-NOVATE (Dabi 220) RE-NOVATE II (Dabi 220) RE-MODEL (Dabi 220) RE-MOBILIZE (Dabi 220) Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.07; Chi² = 4.17, df = 3 (P = 0.24); I² = 28% Rivaroxaban RECORD1 RECORD3 RECORD4 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 1.25, df = 2 (P = 0.54); I² = 0% Apixaban ADVANCE1 ADVANCE2 ADVANCE3 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 011; Chi² = 3.66, df = 2 (P = 0.16); I² = 45% A favor Experimental A favor Control Riesgo relativo 1.29 [0.70, 2.37] 1.54 [0.67, 3.55] 1.14 [0.46, 2.78] 0.42 [0.15, 1.19] 1.08 [0.67, 1.75] 3.02 [0.61, 14.95] 1.18 [0.40, 3.52] 2.47 [0.78, 7.86] 1.88 [0.92, 3.82] 0.50 [0.24, 1.02] 0.65 [0.28, 1.49] 1.22 [0.65, 2.26] 0.76 [0.43, 1.33] Nieto JA. Thromb Res 2012; 130: Total (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.10; Chi² = 13.69, df = 9 (P = 0.13); I² = 34% M-H, Random, 95% CI 1.04 [0.74, 1.46]

19 Nieto JA. Med Clin (Supl. 2):

20 Nieto JA. Med Clin (Supl. 2):

21 TVP. Equinox. J Thromb Haemost 2011; 9:92 IBP IP 757 pacientes. Seguimiento 6 meses Recurrencia Hemorragia Exitus Biotina Avidina Ex / IBP Ex / W EP. Cassiopea. Lancet 2012; 379: pacientes. Seguimiento 99 días porcentaje de pacientes Recurrencia 2 3 Hemorragia 5 7

22 Justificación para el tratamiento inicial intensivo en los estudios EINSTEIN DVP/PE Estimated cumulative risk, (%) Time after randomization (days) Ximelagatran 36 mg bid Enoxaparin 1 mg/kg bid 5 20 days Warfarin (INR 2.0 to 3.0) EstudioTHRIVE: recurrencias precoces con ximelagatran en pacientes con TVP (1/3 con EP concomitante) Fiessinger J-N et al. JAMA 2005;293:

23 Justificación para el tratamiento inicial intensivo en los estudios EINSTEIN DVP/PE Cumulative incidence, (%) PE Study Standard therapy* Days Idraparinux 2.5 mg od Estudio van Gogh: recurrencias precoces con idraparinux en pacientes con EP *Heparin followed by an adjusted-dose vitamin K antagonist for either 3 or 6 months. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:

24 TTR * Recurrencia Muerte Hemorragia grave Hemorragias relevantes Cualquier hemorragia TVP y/o EP RECOVER 60% 2.4% vs 2.1% # 1.6% vs.1.7% 1.6% vs. 1.9% 5.6% vs. 8.8% 16% vs. 22% RECOVER-II 2.4% vs 2.2% # 1.95% vs. 1.94% 1.2% vs. 1.7% 16% vs. 22% REMEDY 1.8% vs. 1.3% # 1.2% vs. 1.3% 0.9% vs. 1.8% 19% vs. 26% AMPLFY 61% 2.3% vs. 2.7% # 1.5% vs. 1.9% 0.6& vs. 1.8% 4.3% vs. 9.7% 16% vs 26% EINSTEIN-DVT 58% 2.1% vs. 3% # 2.2% vs. 2.9% 0.8% vs. 1.2% 8.1% vs. 8.1% HOKUSAI (30 mg) 63.5 % 3.2% vs. 3.5% # 3.0% vs. 4.2% 3.2% vs. 3.1% 1.4% vs. 1.6% 1.5% vs. 3.1% 8.5% vs.10.3% 7.9% vs. 12.8% 22% vs. 26% EQUINOX 2.3% vs. 3.2% # 1.6% vs. 3.2% 0.8% vs. 3.8% 5.2% vs. 7.3% Sólo EP EINSTEIN-PE 63% 2.1% vs. 1.8% # 2.4% vs. 2.1% 1.1% vs. 2.2% 10.3% vs. 11.4% CASSIOPEA 2% vs. 3% # 5.6% vs. 5.2% 1.3% vs. 2.4% 5% v. 7% Tto. prolongado RESONATE 0.4% vs 5.6% 0% vs. 1% 0.39% vs. 0% 5.3% vs. 1.8% EINSTEIN-EXT 1.3% vs. 7.1% 0.2% vs. 0.3% 0.7% vs 0% 6.1% vs. 1.2% AMPLIFY-EXT 5 BID 2.5 BID 4.2% vs 11.6% 3.8% vs. 11.6% 0.5% vs.1.7% 0.8% vs.1.7% 0.1 % vs 0.5% 0.2% vs. 0.5% 4.3% vs. 2.7% 3.2% vs. 2.7% *TTR, Tiempo en rango terapéutico (INR 2-3) en los tratados con warfarina. # Confirmada la no-inferioridad (pero no la superioridad). Confirmada la superioridad. Diferencia entre tratamientos estadísticamente significativa.

25 Característica Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina Media de edad (años) 55,0 ± 15,8 54,4 ± 16,2 Mujeres (%) 535 (42,0) 520 (41,1) Raza (%) Caucásica Negra Asiática 1212 (95,2) 36 (2,8) 25 (2,0) 1195 (94,4) 31 (2,4) 40 (3,2) Peso medio (kg) 85,5 ± 19,2 84,2 ± 18,3 Índice de masa corporal medio 28,9 ± 5,7 28,4 ± 5,5 Aclaramiento de creatinina medio (ml/min) Tipo de acontecimiento índice (%) TVP sólo EP sólo TVP + EP Sin TVP o EP 105,8 ± 40,7 104,4 ± 39,9 880 (69,1) 270 (21,2) 121 (9,5) 2 (0,2) 869 (68,6) 271 (21,4) 124 (9,8) 2 (0,2) Cáncer (%) 64 (5,0) 57 (4,5) TEV anterior (%) 327 (25,7) 322 (25,4) RIETE 66 ± 17 años 50.7 % 74 ± 15 kg 69 ± 66 ml/min 52.8 % TVP 21 % 15.6 %

26 Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:

27 EINSTEIN: diseño del estudio Día 1 Día 21 EP ± TVP confirmadas objetivamente N=4833 R Rivaroxabán Rivaroxabán 15 mg BID 20 mg QD Enox.(1 mg/kg) BID durante al menos 5 días, Periodo de observación de 30 días tras la sus-pensión del tratamiento AVK INR objetivo 2,5 (intervalo INR 2,0-3,0) The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:

28 Objetivo primario de eficacia: Tiempo hasta el primer evento Cumulative event rate (%) Enoxaparin/VKA (n=1,718) Rivaroxaban (n=1,731) Time to event (days) No. of events Rivaroxaban (n/n) Enox/VKA (n/n) 36/1,731 51/1,718 HR (95% CI) 0.68 (0.44 to 1.04) 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 28

29 EINSTEIN-EP Eficacia Tiempo hasta el primer acontecimiento Tasa de eventos acumulados (%) Tiempo hasta el evento (días) Rivaroxabán N=2419 Enoxaparina/AVK N=2413 HR = 1,12; p < 0,0026 (no inferioridad) The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:

30 EINSTEIN-PE Variable principal de eficacia Rivaroxabán (N=2419) Enoxaparina/AVK (N=2413) n (%) n (%) Primer TEV recurrente sintomático 50 (2.1) 44 (1.8) TVP recurrente 18 (0.7) 17 (0.7) TVP + EP recurrente 0 2 (<0.1) EP no mortal 22 (0.9) 19 (0.8) EP mortal/donde no se puede excluir la EP 10 (0.4) 6 (0.2) Rivaroxabán superior p=0,57 para superioridad (bilateral) Rivaroxabán no inferior p<0,0026 para no inferioridad (unilateral) Rivaroxabán inferior Población ITT

31 Estudio AMPLIFY Apixaban vs HBPM / Warfarina Eficacia Agnelli G. N Engl J Med 2013;369:

32 Estudio HOKUSAI Edoxaban vs. Warfarina Eficacia HOKUSAY Investigators. N Engl J Med 2013.

33 Variable principal de eficacia por subgrupo: TEV recurrente sintomático Rivaroxabán Enoxaparina/AVK HR (IC del 95 %) n/n (%) n/n (%) Total 50/2419 (2.1) 44/2413 (1.8) Duración prevista 3 meses 6/127 (4.7) 2/122 (1.6) 6 meses 27/1387 (2.0) 24/1387 (1.7) 12 meses 17/905 (1.9) 18/904 (2.0) AVK recibido Warfarina 40/1801 (2.2) 34/1841 (1.8) Acenocumarol 6/359 (1.7) 6/359 (1.7) HBPM previa a la aleatorización No 7/182 (3.9) 6/190 (3.2) Sí 43/2237 (1.9) 38/2223 (1.7) Favorece rivaroxabán Favorece enoxaparina/avk Población ITT

34 Variable principal de eficacia por subgrupo: TEV recurrente sintomático Rivaroxabán Enoxaparina/AVK HR (IC del 95 %) n/n (%) n/n (%) Total 50/2419 (2.1) 44/2413 (1.8) TVP/ EP previa Sí 7/455 (1.5) 9/489 (1.8) No 43/1964 (2.2) 35/1924 (1.8) EP inicial espontáneo Sí 32/1566 (2.0) 29/1551 (1.9) No 18/853 (2.1) 15/862 (1.7) Zona Europa Occidental 24/1309 (1.8) 16/1311 (1.2) Europa del Este 3/208 (1.4) 4/209 (1.9) Australia/Nueva Zel. 4/306 (1.3) 10/307 (3.3) Norteamérica 5/244 (2.1) 7/242 (2.9) Asia 6/145 (4.1) 3/142) (2.1) Población ITT Favorece rivaroxabán Favorece enoxaparina/avk

35 Variable principal de eficacia por subgrupo: TEV recurrente sintomático Rivaroxabán Enoxaparina/AVK HR (IC del 95 %) n/n (%) n/n (%) Total 50/2419 (2.1) 44/2413 (1.8) Edad < 65 años 29/1461 (2.0) 23/1479 (1.6) años 10/517 (1.9) 8/532 (1.5) > 75 años 11/441 (2.5) 13/402 (3.2) Peso 70 kg 17/653 (2.6) 10/621 (1.6) > kg 20/1081 (1.9) 24/1119 (2.1) > 90 kg 13/683 (1.9) 10/672 (1.5) Sexo Hombre 28/1309 (1.9) 21/1247 (1.7) Mujer 25/1110 (2.3) 23/1166 (2.0) Población ITT Favorece rivaroxabán Favorece enoxaparina/avk

36 Variable principal de eficacia por subgrupo: TEV recurrente sintomático Rivaroxabán Enoxaparina/AVK HR (IC del 95 %) n/n (%) n/n (%) Total 50/2419 (2.1) 44/2413 (1.8) Aclaramiento de creatinina (%) 80 ml/min 30/1555 (1.9) 22/1617 (1.4) 50- < 80 ml/min 12/637 (1.9) 16/593 (2.7) < 50 ml/min 7/211 (3.3) 5/193 (2.6) Perfusión restante 1er tercil 16/751 (2.1) 11/723 (1.5) 2º tercil 16/737 (2.2) 16/756 (2.1) 3er tercil 18/810 (2.2) 16/820 (2.0) Favorece rivaroxabán Favorece enoxaparina/avk Población ITT

37 Agnelli G. N Engl J Med 2013;369:

38 Estudio AMPLIFY Apixaban vs HBPM / Warfarina Eficacia. Análisis de sensibilidad Agnelli G. N Engl J Med 2013;369:

39 HOKUSAY Investigators. N Engl J Med 2013.

40 Riesgo acumulado del primer episodio de hemorragia grave y de cualquier hemorragia Riesgo acumulado estimado (%) Warfarin, any bleeding Dabigatrán, any bleeding Warfarin, MBE Dabigatrán, MBE Warfarina y cualquier hemorragia 29% RRR Dabigatrán y cualquier hemorragia Dabigatrán y hemorragia grave Warfarina y hemorragia grave Meses desde la primera toma del fármaco del estudio Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:

41 Objetivo primario de seguridad. Tiempo al primer evento RIETE = 2.6 % Cumulative event rate (%) en 3 meses No. of events Rivaroxaban (n/n) Enoxaparin/VKA ( 1.2 % ) Rivaroxaban ( 0.8% ) Enox/VKA (n/n) 139/1, /1,711 ARD (95% CI) 1.93 ( 5.21 to 1.34) Time to event (days) HR (95% CI) 0.97 (0.76 to 1.22) 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 41

42 Hemorragia mayor. EINSTEIN-PE Tasa de eventos acumulados (%) Tiempo hasta el evento (días) Enoxaparina/AVK N=2405 Rivaroxabán N=2412 Número de pacientes en situación de riesgo Rivaroxabán Enoxaparina/AVK The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:

43 Estudio AMPLIFY Apixaban vs HBPM / Warfarina Seguridad Agnelli G. N Engl J Med 2013;369:

44 Estudio HOKUSAI Edoxaban vs Warfarina Seguridad HOKUSAY Investigators. N Engl J Med 2013.

45 TEV recurrente y hemorragia pacientes frágiles Rivaroxabán Enoxaparina/AVK n (%) n (%) HR IC del 95 % TEV recurrente 14/510 (2.8) 17/477 (3.6) 0.75 ( ) Hemorragia mayor 7/508 (1.4) 24/476 (5.0) 0.26 ( ) Hemorragia clínicamente relevante 64/508 (12.6) 80/476 (16.8) 0.72 ( ) Conclusión No existen indicios que apoyen un ajuste de la dosis de rivaroxabán en pacientes frágiles < 50 kg, > 75 años, CrCl < 50 cc/min

46 Estudio AMPLIFY-EXT Apixaban vs Placebo Eficacia Agnelli G. N Engl J Med 2013;368:

47 Analisis de eficacia. tiempo hasta el primer evento Cumulative event rate (%) NNT para prevenir 1 evento : 15 Placebo (N=594) Time to event (days) HR=0.184; p<0.001 RRR = 82% Rivaroxaban (N=602) 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC)

48 Estudio AMPLIFY-EXT Apixaban vs Placebo Seguridad Agnelli G. N Engl J Med 2013;368:

49 Estudio RESONATE Dabigatran vs Placebo Eficacia Schulman S. N Engl J Med 2013;368:

50 Variable principal de seguridad: Hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante Tasa de eventos acumulados (%) 15 Enoxaparina/AVK 14 N= Rivaroxabán 7 N= Tiempo hasta el evento (días)

51 Número de tratamientos iniciados en RIETE EINSTEIN Marzo 2013 OCT-07 FEB-08 FEB-11 OCT-12

52 Edad (mediana) Peso (mediana) Mujeres ICC Enf. respiratoria cronica Tto ambulatorio Cáncer Metastasis Inmovilizacion Cirugía Creatinina elevada TP alterado TVP anterior TVP proximal TVP sin EP EP con/sin TVP Nuevos fármacos N = 127 Tratamiento tradicional N = % % p <0,001 <0,001 0,06 < ,01 NS <0,001* (CrCl)

53 Tipo de tratamiento Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Inicial 27 (31%) 2 (5%) Largo plazo inicial 28 (33%) 1 (2.5%) 1 Largo plazo secuencial 28 (33%) 23 (58%) Tras complicaciones 3 (3.5%) 14 (35%) Db ; mediana 230, IQR % en 180 días Rv ; mediana 10, IQR % en 180 días Recurrencias 14 (8 EP) Hemorragias 4 (2 HG) GI, IC, HEM, OTR

54 127 Pacientes con ETV incluidos en RIETE (Marzo 2013) Tiempo de tratamiento con nuevos anticoagulantes: 115 días (IQR ) Db 192 días ( ) Rv 97,5 días (82-201) RIETE Complicaciones durante el tto AC pts, 3 meses Hemorragias 5 (4 %) 5.2% Hemorragias graves 3 (2.4%) 2.2% Recurrencias 1 (0.8%) 2.1% Fallecimientos 5 (4 %) 7.9%

55 Pacientes con CrCl < 30 cc/min M 62 TVP/EP Db 220 el 18 día 30 cc/min Exitus: Neoplasia diseminada a los 215 días de tto NA Recurrencia: EP Hemorragia: Grave, Gastrointestinal, a los 12 días de tto NA a los 36 días de tto NA M 86 TVP/EP Db 300 el 2º día, durante 6 días. Posteriormente AVK hasta 98 días cc/min Mujeres 82 ± 12 años. M 94 TVP/EP Rv 30 mg/d el 2º día. Sin complicaciones 137 días cc/min M 80 EP + FA Db 220 el día 215. Sin complicaciones 145 días cc/min M 89 TVP proximal Rv 15 mg/d el 9º día Sin complicaciones 82 días

56 Muchas gracias por su atención