TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 2012

Antonio Rivero Román TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 2012 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 2012 Antonio Rivero Román Con el patrocinio de Editor A Promise for Life Código ISIS: 01300173 (MAY12)

Tratamiento antirretroviral, lo más destacado en 2011 Coordinador Antonio Rivero Román

Advertencia: Aunque se han realizado todos los esfuerzos posibles para asegurarse de que las indicaciones y las dosis que figuran en el texto son las correctas y las recomendadas por las autoridades sanitarias en el momento de su publicación, no podemos hacernos responsables de las consecuencias que pudieran derivarse de cualquier error del texto que haya podido pasar inadvertido. Los lectores deben consultar las recomendaciones, actualizaciones e informaciones que de forma periódica proporcionan los fabricantes de productos y las autoridades sanitarias.

Antonio Rivero Román Título: Tratamiento antirretroviral, lo más destacado en 2011 Editor: Antonio Rivero Román Secretario de Redacción: Manuel Milla Martín Coordinador Editorial: Eduardo Rivero Juárez Diseño Grafico y Revisión de Estilo: Juan Antonio Pineda Ríos ISBN: 978-84-695-2927-0 Depósito Legal: MA 1067-2012 Producción: Gráficas Urania S.A. Empresa Editora: TAFICS S.L. Colabora: APROCEI Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida o transmitida total o parcialmente sin el permiso por escrito del titular del Copyright.

PRÓLOGO El tratamiento antirretroviral está en continua evolución y cada día se tiene información de resultados de nuevos estudios que inciden directa o indirectamente en el cuidado de los pacientes. La información generada por dichos estudios se divulga inicialmente en congresos y reuniones científicas de forma resumida, muchas veces sin la información necesaria para analizar pormenorizadamente aspectos cruciales para la valoración de los mismos, como son su metodología y resultados. Por ello la publicación posterior de un estudio resulta esencial para la interpretación de sus resultados y la extrapolación de sus conclusiones a la práctica clínica diaria. Dada la ingente información generada sobre tratamiento antirretroviral, resulta cada vez más difícil mantener actualizados los conocimientos en esta área, especialmente para aquellos profesionales que no tienen como campo de trabajo exclusivo el cuidado de pacientes infectados por el VIH. Aunque existen numerosas publicaciones científicas que generan información sobre terapia antirretroviral, la mayor parte de la información relevante se comunica en poco más de una docena de publicaciones. El objetivo de nuestro libro es ofrecer una herramienta de fácil lectura que permita mantener actualizados los conocimientos sobre terapia antirretroviral a aquellos profesionales que atienden a pacientes infectados por el VIH, con el objetivo final de contribuir, aunque sea modestamente, a mejorar la atención a los pacientes infectados por el VIH a quienes está dedicada la presente obra. Hemos elegido aquellas 14 publicaciones que consideramos de mayor relevancia en la comunicación de estudios relacionados con terapia antirretroviral. Quizás el lector eche en falta alguna publicación o estime innecesaria la elección de otras. En cualquier caso invitamos a los lectores a realizar sugerencias en este sentido que sirvan para mejorar futuras ediciones. Así hemos revisado todos los artículos publicados en New England Journal of Medicine, AIDS, Journal of AIDS, Clinical Infectious Diseases, Journal Infectious Diseases, Antiviral Therapy, American Journal of Medicine, JAMA, British Medical Journal, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Annals of Internal Medicine, Archives of Internal Medicine, HIV Medicine y The Lancet. Además hemos incluido un capítulo en el que se resumen y comentan las guías de práctica clínica que han visto la luz durante el último año. La metodología de trabajo ha sido la siguiente: se han identificado los artículos sobre terapia antirretroviral editados en las publicaciones científicas seleccionadas durante el año 2011 y se ha realizado una selección de aquellos que a juicio de los redactores pudieran ofrecer una información más relevante. Posteriormente el equipo de redacción ha realizado un resumen exhaustivo y un comentario de cada artículo, revisión o guías de práctica clínica. Queremos agradecer a todos los autores su entusiasmo al aceptar participar en este proyecto. Su alta experiencia clínica, docente e investigadora ha hecho posible la excelente calidad del trabajo

realizado. Ha supuesto para nosotros un honor coordinar el trabajo de nuestros compañeros a los que profesamos una gran admiración profesional y con los que nos une además una sincera amistad. Por último, en nombre de todos los autores de esta obra, quiero agradecer a Abbott Virology su interés por el proyecto y el haberlo hecho posible con su patrocinio. Antonio Rivero Román Editor

Índice

Índice de AUTORES Berenguer Berenguer, Juan Unidad de Enfermedades Infecciosas/VIH. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Blanco Arévalo, José Luis Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic Universitari. Barcelona. Boix Martínez, Vicente Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario. Alicante. Camacho Espejo, Ángela Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. Domingo Pedrol, Pere Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. García Lázaro, Milagros Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. Giner Oncina, Livia Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario. Alicante. González Cordón, Ana Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic Universitari. Barcelona. González García, Juan Unidad de VIH. Servicio de Medicina Interna. Hospital La Paz. Madrid. López Bernaldo de Quirós, Juan Carlos Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Lozano de León, Fernando Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Hospital Universitario de Valme. Sevilla. Machín Lázaro, José Manuel Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario. Guadalajara. Montes Ramírez, María Luisa Unidad de VIH. Servicio de Medicina Interna. Hospital La Paz. Madrid. Pérez Camacho, Inés Servicio de Medicina Interna. Hospital de Poniente. El Ejido, Almería. Rivero Román, Antonio Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. Sánchez Conde, Matilde Fundación para la investigación biomédica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Teira Cobo, Ramón Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Sierrallana. Torrelavega, Cantabria.

Índice de capítulos Prólogo 7 Capítulo 1 Resúmenes y comentarios de artículos publicados en New England Journal of Medicine María Luisa Montes Ramírez, José Manuel Machín Lázaro y Juan González García Inicio precoz versus inicio tardío del tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH y tuberculosis Integración del tratamiento antirretroviral con el tratamiento de la tuberculosis Cuándo empezar el tratamiento antirretroviral en sujetos infectados por el VIH y tuberculosis Prevención de la infección por el VIH-1 mediante el tratamiento antirretroviral precoz Regímenes nuevos para prevenir la tuberculosis en adultos con infección por el VIH 17 Capítulo 2 Resúmenes y comentarios de artículos publicados en AIDS... Juan Carlos López Bernaldo de Quirós Descenso de la carga viral inicial para evaluar la potencia antirretroviral de los inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos en regímenes de primera línea del tratamiento de la infección por el VIH El polimorfismo del gen IL28B y la cinética viral en pacientes coinfectados con VIH/VHC tratados con interferón pegilado y ribavirina Eficacia de la terapia antirretroviral de inicio basada en ITINN durante la infección aguda por el VIH Estudio ODIN: análisis a 48 semanas de darunavir/ritonavir una o dos veces al día en pacientes con infección por VIH-1 y experiencia antirretroviral previa Farmacocinética de atazanavir y atazanavir/ritonavir en pacientes infectados por el VIH recién nacidos, niños y adolescentes El impacto de los estudios de resistencia del VIH sobre los cambios en el tratamiento Aparición de mutaciones de resistencia a inhibidores de la integrasa en pacientes infectados por el VIH tratados con raltegravir con baja carga viral 41 Capítulo 3 Resúmenes y comentarios de artículos publicados en Journal of AIDS... Juan Berenguer Berenguer y Matilde Sánchez Conde Evolución clínica durante el embarazo de mujeres infectadas por el virus VIH que reciben tratamiento con efavirenz (EFV) o nevirapina (NVP) durante su embarazo Asociación entre la infección por el VIH, el tratamiento antirretroviral y el riesgo de infarto de miocardio Estudio multicéntrico sobre insuficiencia renal crónica y estimación de la función renal en pacientes infectados por el virus VIH Traslocación bacteriana en pacientes infectados por VIH con cirrosis por VHC: implicaciones en las alteraciones hemodinámicas y la mortalidad Los pacientes coinfectados por VIH y VHC con control inmunológico del VIH espontáneo responden mejor al tratamiento frente al VHC Estudio comparativo entre reducción de dosis de fármacos y administración de factores de crecimiento para evitar la aparición de efectos adversos hematológicos en pacientes coinfectados VIH/VHC en tratamiento con interferón pegilado y ribavirina 57

Evolución virológica y clínica de la infección por VIH en adolescentes y adultos jóvenes incorporados recientemente a programas de seguimiento para pacientes adultos Eficacia comparativa de pautas de tratamiento antirretroviral de inicio en ensayos clínicos y mundo real: ACTG 5095 y ACTG 5142 en la Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC) Capítulo 4 Resúmenes y comentarios de artículos publicados en Journal of Infectious Diseases y Clinical Infectious Diseases Fernando Lozano de León Densidad mineral ósea y fracturas en individuos sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron aleatoriamente abacavir/lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina junto con efavirenz o atazanavir/ritonavir: estudio AIDS Clinical Trials Group A5224s, un sub-análisis del ACTG A5202 Abacavir/lamivudina frente a tenofovir/emtricitabina como parte de los regímenes de tratamiento antirretroviral de inicio: resultados finales Factores asociados con el fracaso virológico en los pacientes con infección por el VIH-1 que reciben darunavir/ ritonavir en monoterapia Bajas concentraciones de vitamina D en los adultos con infección por el VIH: prevalencia y factores de riesgo de dicha anomalía en una cohorte de adultos infectados por el VIH y comparación con la prevalencia de la misma en la población general de EE.UU. Tratamiento a largo plazo con raltegravir o efavirenz en combinación con tenofovir/emtricitabina en pacientes con infección por el VIH-1 no tratados previamente: resultados del estudio STARTMRK a 156 semanas La intensificación con raltegravir no altera la infección por el VIH-1 ni la inmunoactivación en el líquido cefalorraquídeo en individuos con tratamiento antirretroviral supresor Relación entre la viremia residual y la magnitud de los reservorios de ADN proviral en individuos infectados por el VIH que reciben un tratamiento antirretroviral eficaz Evolución clínica de los pacientes infectados por el VIH con respuesta inmunovirológica discordante frente al tratamiento antirretroviral 77 Capítulo 5 Resúmenes y comentarios de artículos publicados en Antiviral Therapy... Pere Domingo Pedrol Evidencia de cambio a metabolismo anaerobio en el tejido adiposo de pacientes VIH que reciben tratamiento basado en efavirenz con diferentes bases de nucleósidos La coadministración con abacavir no interfiere la actividad supresora de ribavirina en un sistema de replicón de VHC Nevirapina frente a atazanavir/ritonavir, ambos en combinación con tenofovir disproxil fumarato/emtricitabina, en pacientes VIH naïve a antirretrovirales: el ensayo ARTEN Tratamiento antirretroviral insuficiente durante el embarazo: oportunidades perdidas para la prevención de la transmisión materno-fetal en Europa Tamaño de las lipoproteínas de baja densidad y fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas en pacientes con infección por VIH que cambiaron a abacavir o tenofovir Recambio óseo, osteoprotegerina/rankl e inflamación tras inicio de tratamiento antirretroviral: regímenes con tenofovir versus regímenes sin tenofovir Factores asociados con fibrosis hepática en adictos a drogas por vía endovenosa en coinfectados por VIH y VHC Disfunción glomerular y factores de riesgo asociados tras 4-5 años desde el inicio del tratamiento antirretroviral en África Efectos de darunavir, atazanavir y lopinavir potenciados con ritonavir sobre las funciones adipocitarias y la sensibilidad a la insulina en adipocitos murinos y humanos 109

La inmunodeficiencia podría ser un factor de riesgo precoz para la alteración de la sensibilidad a la insulina en pacientes con infección por VIH naïve a antirretrovirales: la cohorte ANRS COPANA Intensificación con raltegravir en sujetos con supresión sostenida de la viremia VIH: estudio randomizado de 48 semanas Capítulo 6 Resúmenes y comentarios de artículos publicados en JAC, JAMA, American Journal of Medicine y British Medical Journal... Vicente Boix Martínez y Livia Giner Oncina Las concentraciones de efavirenz en líquido cefalorraquídeo superan la IC 50 para la cepa silvestre del VIH Eficacia y seguridad de una terapia de rescate para la infección por VIH-1 multirresistente basada en antirretrovirales de nueva generación o clase, en ausencia de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos Eficacia y seguridad del cambio a atazanavir no potenciado en combinación con análogos de los nucleósidos en pacientes con infección por VIH en tratamiento que tienen supresión virológica completa Maraviroc es capaz de inhibir virus duales-r5 en un paciente infectado por un VIH-1 dual/mixto Maraviroc una vez al día 300 mg ó 150 mg en combinación con darunavir potenciado con ritonavir 800/100 mg Tolerancia hepática de raltegravir en pacientes infectados por el VIH con hepatitis crónica C Efecto de la terapia antirretroviral sobre la respuesta viral al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina en los pacientes co-infectados por el VIH y el VHC Envejeciendo con el VIH: uso de medicaciones concomitantes y riesgo potencial de interacciones farmacológicas Mutaciones de resistencia en pacientes infectados por el VIH-2 en España Impacto del diagnóstico y el tratamiento tardíos sobre la esperanza de vida en pacientes con infección por VIH-1: estudio UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) 127 Capítulo 7 Resúmenes y comentarios de artículos publicados en Annals of Internal Medicine y Archives of Internal Medicine... José Luis Blanco Arévalo y Ana González-Cordón Atazanavir más ritonavir o efavirenz como parte de un régimen de tres fármacos para el tratamiento inicial del VIH-1 Cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral combinado para reducir la mortalidad y la enfermedad definitoria de sida en personas infectadas por el VIH en los países desarrollados: un estudio observacional Riesgo de insuficiencia cardiaca en ausencia de un diagnóstico previo de enfermedad coronaria en pacientes infectados por el VIH Maraviroc puede mejorar los perfiles lipídicos en pacientes dislipémicos infectados por el VIH: resultados del estudio MERIT Aparición de la mutación M184V/I en pacientes naïve en tratamiento con emtricitabina frente a lamivudina en combinación de dos ITIAN y el ITINN efavirenz Estudio piloto de abacavir/lamivudina y raltegravir en pacientes naïve infectados por el VIH-1: resultados a 96 semanas del estudio SHIELD Análisis de no inferioridad, seguridad y tolerabilidad de lopinavir/ritonavir y raltegravir comparado con lopinavir/ ritonavir y tenofovir/emtricitabina en pacientes no tratados previamente: estudio PROGRESS, resultados a 48 semanas 151

Capítulo 8 Resúmenes y comentarios de artículos publicados en The Lancet y HIV Medicine... Ramón Teira Cobo Rilpivirina frente a efavirenz con dos nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa en adultos sin tratamiento previo infectados por el VIH-1 (THRIVE): un ensayo de fase 3, aleatorizado de no inferioridad Rilpivirina frente a efavirenz con tenofovir y emtricitabina en adultos infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo (ECHO): un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado doble ciego con control activo Riesgo de fallo virológico a tres clases farmacológicas en niños con VIH: un estudio de una cohorte retrospectiva Tratamiento preventivo para la tuberculosis con isoniazida, seis meses frente a treinta y seis meses, en adultos con infección por VIH en Botswana: un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Papel de la infección por VIH aguda y temprana en la diseminación del VIH e implicaciones para las estrategias de prevención en Lilongwe, Malawi: un estudio de modelización Consigue el uso de regímenes de tratamiento antirretroviral con alta penetración en el sistema nervioso central mejorar la supervivencia de los adultos infectados por el VIH? Evaluación de la tasa de filtración glomerular en pacientes infectados por el VIH-1 antes y después de la exposición al tratamiento antirretroviral de combinación Una comparación de la durabilidad a largo plazo de nevirapina, efavirenz y lopinavir en la práctica clínica rutinaria en Europa: un estudio EuroSIDA Perfiles lipídicos para nevirapina vs. atazanavir/ritonavir, ambos combinados con fumarato de tenofovir disproxilo y emtricitabina durante 48 semanas, en pacientes infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo (el estudio ARTEN) Actividad antivírica de apricitabina en pacientes infectados por el VIH-1 previamente tratados con M184V que están fallando un tratamiento de combinación 169 Capítulo 9 Resúmenes y comentarios sobre Guías de práctica clínica en tratamiento antirretroviral... Milagros García Lázaro, Ángela Camacho Espejo, Inés Pérez-Camacho y Antonio Rivero Román Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH. Enero 2012 Guías de tratamiento antirretroviral del Department of Health and Human Services (DHHS). Octubre 2011 Guías de tratamiento antirretroviral del Department of Health and Human Services (DHHS). Abril 2012 Recomendaciones para el uso de fármacos antirretrovirales en gestantes infectadas por el VIH-1 y proflaxis de la transmisión materno infantil. Septiembre 2011 Guía para el manejo clínico y el tratamiento de adultos infectados por el VIH en Europa de la Sociedad Europea Clínica del Sida. Octubre 2011 195

capítulo 1

Capítulo 1 Capítulo 1 RESÚMENES Y COMENTARIOS DE ARTÍCULOS PUBLICADOS EN NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE María Luisa Montes Ramírez, José Manuel Machín Lázaro* y Juan González García Unidad de VIH. Servicio de Medicina Interna. Hospital La Paz. Madrid *Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario. Guadalajara * Inicio precoz versus inicio tardío del tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH y tuberculosis Referencia original completa Blanc FX, Sok T, Laureillard D, Borand L, Rekacewicz C, Nerrienet E, Madec Y, Marcy O, Chan S, Prak N, Kim C, Lak KK, Hak C, Dim B, Sin CI, Sun S, Guillard B, Sar B, Vong S, Fernández M, Fox L, Delfraissy JF, Goldfeld AE; CAMELIA (ANRS 1295-CIPRA KH001) Study Team. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Engl J Med. 2011; 365:1471-81. Resumen Pregunta de investigación. En pacientes infectados por VIH-1 con una cifra de linfocitos CD4+ menor de 200 células/mm 3 e infección tuberculosa, en qué momento es más efectivo el inicio del tratamiento antirretroviral? Diseño. Estudio CAMELIA, ensayo clínico aleatorizado, abierto de superioridad. Ámbito del estudio. Pacientes externos e ingresados en cinco hospitales en Camboya. Población incluida. Sujetos infectados por VIH-1 naïve al tratamiento antirretroviral, con una cifra de linfocitos CD4+ menor de 200 células/mm 3 a los que se les diagnostica una infección tuberculosa mediante baciloscopia. Intervención realizada. Se aleatorizaron 1:1 a recibir TAR dentro de las dos primeras semanas del inicio del tratamiento antituberculoso (inicio precoz) o a diferir el TAR hasta después de ocho semanas de inicio del tratamiento antituberculoso (inicio tardío). La aleatorización fue central mediante bloques permutados y estratificada por centro y por cifra de linfocitos CD4+ (50 células/ mm 3 ó 51-200 células/mm 3 ). El tratamiento antituberculoso consistió en un régimen de cuatro fármacos (isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida) durante los primeros dos meses seguido de isoniazida y rifampicina durante los siguientes cuatro meses. 19

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL, LO MÁS DESTACADO EN 2011 El tratamiento antirretroviral (TAR) consistió en estavudina, lamivudina y efavirenz, de acuerdo con las guías de TAR nacionales de Camboya. Tras el primer año de TAR se consideraba el cambio de estavudina a zidovudina por el riesgo de toxicidad mitocondrial y de efavirenz a nevirapina. Variables medidas. La variable principal del estudio fue la supervivencia. Las variables secundarias incluyeron: resultado del tratamiento de la tuberculosis, cifra de linfocitos CD4+, carga viral de VIH por debajo de 2,4 log 10 (250 copias/ ml), efectos secundarios de la medicación, la aparición de síndrome SIRI, la evolución de la tuberculosis resistente. Análisis estadístico. Se calculó un tamaño muestral de 330 pacientes por rama. Se realizó análisis por intención de tratar. Las variables cuantitativas se analizaron mediante t de Student, las cualitativas mediante chi-cuadrado o test exacto de Fisher para las categóricas. El análisis de supervivencia se realizó mediante Kaplan-Meier y la comparación entre grupos mediante test de log-rank. Se realizó un análisis de riesgos proporcionales de Cox para identificar factores asociados con mayor mortalidad. Se incluyeron en el análisis multivariante las variables que en el análisis univariante tuvieron un valor de p inferior a 0,20 mediante protocolo de pasos hacia atrás. Se consideraron significativas p<0,05 a dos colas. Resultados. Se incluyeron un total de 661 pacientes, 332 en el grupo de TAR precoz y 329 en el grupo de TAR tardío. Las características basales se recogen en la tabla 1. La mediana de seguimiento fue de 25 meses (RIC 14-56); en el grupo TAR precoz, el 78% tuvo un seguimiento completo, el 17% falleció y el 2% fue pérdida de seguimiento; en el grupo de TAR tardío, el 68% fue seguido hasta el final, el 27% falleció y el 2% fue pérdida de seguimiento. La tasa de supervivencia en el grupo de TAR precoz fue significativamente superior a la tasa de supervivencia del grupo de TAR tardío (figura 1): 8,28 por 100 personas-año (IC95% 6,42-10,69) versus 13,77 por 100 personas-año (IC95% 11,20-16,93) (p=0,002). Incluso en el análisis de sensibilidad realizado considerando las pérdidas de seguimiento como fracasos, se mantuvo la supervivencia significativamente superior en el grupo de TAR precoz. En el análisis de supervivencia excluyendo las tuberculosis multirresistentes o las infecciones por micobacterias no tuberculosas, los resultados no se modificaron (0,63 [IC95% 0,45-0,88] y 0,60 [IC95% 0,43-0,85]), respectivamente. En el análisis multivariante, el hazard ratio ajustado para mortalidad en el grupo de TAR precoz fue HR 0,2 (IC95% 0,44-0,86; p=0,006). Otros factores asociados significativamente con la mortalidad fueron: edad 40 años, índice de masa corporal inferior a 16, puntuación de Karnofsky inferior a 40, AST superior a 1,25 veces el límite alto de la normalidad, tuberculosis diseminada, infección por una micobacteria no tuberculosa e infección por una micobacteria tuberculosa multirresistente (a isoniazida y rifampicina). La cifra de linfocitos CD4+ antes del inicio del TAR se categorizó en 50 células/mm 3 ó 51-200 células/mm 3 pero no resultó un factor independiente de mortalidad. La mediana de duración del tratamiento de la tuberculosis fue similar en ambos grupos, 26 semanas, y al final del tratamiento tampoco hubo diferencia en cuanto a los resultados del tratamiento tuberculostático. El TAR se inició en 319 pacientes del grupo precoz (96%) con una mediana de 14 (RIC 14-15) tras el inicio del tratamiento de la tuberculosis y en 300 pacientes del grupo tardío (91%) con una mediana de 56 días (RIC 56-57). Al año de seguimiento, tanto la proporción de sujetos con viremia de VIH indetectable (96,5%), como la ganancia media de linfocitos CD4+ (mediana 118 células/mm 3, RIC [67-191]), fueron similares en ambos grupos. 20

Capítulo 1 Tabla 1. Características basales. Variable TAR precoz TAR tardío N=332 N=329 p Edad, media ± DE (años) 35 36 0,38 Edad, rango (años) 30-41 30-42 - Sexo masculino, % 215 (64,8) 210 (63,8) 0,8 CD4+, mediana (células/mm 3 ) 25 25 0,61 CD4+, rango intercuartil (células/mm 3 ) 11-56 10-55 - CV VIH, mediana (log copias/ml) 5,6 5,66 0,25 CV VIH, rango intercuartil (log copias/ml) 5,2-6,02 5,25-6,0 - Hemoglobina, mediana (g/dl) 8,7 8,7 0,98 Hemoglobina, rango intercuartil (g/dl) 7,1-10,4 7-10,2 - Infecciones oportunistas, n (%) Neumonía P. jirovecii Candidiasis esofágica Criptococosis extrapulmonar 3 (0,9) 8 (2,4) 6 (1,8) 7 (2,1) 6 (1,8) 4 (1,2) 0,22 0,60 0,53 Diarrea más Cryptosporidium >1 mes 1 (0,3) 1 Tabla 2. Resultados principales. Infección Herpes simple 1 (0,3) 1 LMP 1 (0,3) 1 Figura 1. Probabilidad de supervivencia (análisis Kaplan-Meier). 21

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL, LO MÁS DESTACADO EN 2011 La incidencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRI) asociado a tuberculosis al año de seguimiento fue de 3,76 casos por 100 personas-mes (IC95% 3,14-4,47) en el grupo de TAR precoz frente a 1,53 casos por 100 personas-mes (IC95% 1,13-2,03) en el grupo tardío y esta diferencia tuvo un HR de 2,51 (IC95% 1,78-3,59; p<0,001). Seis de las muertes fueron directamente atribuidas al síndrome, todas ellas en el grupo de TAR precoz. En cuanto a la seguridad, no hubo diferencias significativas en ambos grupos, los efectos secundarios más frecuentes fueron los relacionados con toxicidad hepática y las muertes por toxicidad del tratamiento fueron la segunda causa de muerte en el estudio. Conclusiones. En pacientes infectados por VIH con una infección tuberculosa y una cifra de linfocitos CD4+ inferior a 200 células/mm 3, el inicio del TAR tras las dos primeras semanas de inicio de los tuberculostáticos reduce la mortalidad. Comentario Junto con el de los dos artículos siguientes. * Integración del tratamiento antirretroviral con el tratamiento de la tuberculosis Referencia original completa Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, Padayatchi N, Baxter C, Gray AL, Gengiah T, Gengiah S, Naidoo A, Jithoo N, Nair G, El-Sadr WM, Friedland G, Abdool Karim Q. Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment. N Engl J Med. 2011; 365:1492-501. Resumen Pregunta de investigación. En pacientes infectados por VIH naïve al tratamiento antirretroviral (TAR) y diagnosticados de tuberculosis pulmonar, cuándo debe iniciarse el TAR? Diseño. Ensayo clínico aleatorizado y abierto. Ámbito del estudio. Se realizó en la ethekwini HIV-Tuberculosis Clinic, la cual es dirigida desde el centro para el AIDS Programme of Research in South Africa (CAPRISA) en Durban, Sudáfrica. Población incluida. Se incluyeron sujetos infectados por VIH con una cifra de linfocitos CD4+ inferior a 500 células/mm 3 y diagnosticados de infección tuberculosa mediante baciloscopia de esputo positiva para Mycobacterium tuberculosis. Se excluyeron mujeres embarazadas. La tuberculosis se trató siguiendo las recomendaciones nacionales en Sudáfrica, en régimen directamente observado. Intervención realizada. Los pacientes se aleatorizaron a razón de 1:1:1 mediante bloques permutados de 6 y 9 sin estratificación a recibir: TAR tras las cuatro primeras semanas del inicio de tratamiento antituberculoso (TAT), grupo terapia integrada precoz (TIP); TAR en las primeras cuatro semanas tras terminar el tratamiento intensivo de la tuberculosis (TIT), grupo de terapia integrada tardía; TAR en las primeras cuatro semanas tras la finalización del TAT. Todos los pacientes recibieron TAR con ddi (250 mg/d <60 kg, 400 mg/d >60 kg) más lamivudina (300 mg/d) más efavirenz 600 mg/d. Todos los pacientes recibieron cotrimoxazol profiláctico y consejos sobre la importancia de la adherencia. Las revisiones fueron mensuales durante 24 meses. Variables medidas. El resultado principal fue la muerte por cualquier causa. Los resultados secundarios fueron: discontinuaciones por efectos secundarios o por efectos tóxicos, la viremia VIH, el resultado del tratamiento de la tuberculosis, la aparición de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI). Análisis estadístico. Se calcularon 649 pacientes para tener un poder del 80% con un error alfa 22

Capítulo 1 Tabla 2. Características basales. Variable Terapia integrada precoz N=214 Terapia integrada tardía N=215 Tratamiento integrado N=429 Edad, media ± DE (años) 34,3 ± 8,0 34,5 ± 8,7 34,4 ± 8,4 Edad, rango (años) 19-63 21-72 19-72 Sexo masculino, % 97 (45,3) 112 (52,1) 48,7 CD4+, mediana (células/mm 3 ) 154 149 150 CD4+, rango intercuartil (células/mm 3 ) 75-261 77-244 77-254 CV VIH, mediana (log copias/ml) 5,1 5,2 5,2 CV VIH, rango intercuartil (log copias/ml) 4,5-5,6 4,5-5,6 4,5-5,6 Historia previa tuberculosis, % 80 (37,4) 68 (31,6) 148 (34,5) Tuberculosis extrapulmonar, % 10 (4,7) 9 (4,2) 19 (4,4) Puntuación Karnofsky, % 90-100 80-70 <70 Nivel estudios Primarios o menos Algunos estudios secundarios Secundarios terminados 123 (57,5) 86 (40,2) 5 (2,3) 43 (20,2) 97 (45,5) 73 (34,3) 128 (59,5) 81 (37,7) 6 (2,8) 49 (22,9) 108 (50,5) 57 (26,6) 251 (58,5) 67 (38,9) 11 (2,6) 92 (21,5) 205 (48) 130 (18) Infección VIH estadio IV OMS, % 14 (6,5) 11 (5,1) 4,9 Mediana de días de TAT en el momento de aleatorización 9 (7-13) 9 (7-14) 9 (7-14) TAT: tratamiento antituberculoso. del 5% para detectar una reducción de la mortalidad del 60%. Todos los análisis se hicieron por intención de tratar. La variable principal se analizó mediante curvas de Kaplan-Meier y logrank test. Se utilizaron aproximaciones de Poisson para el cálculo de los intervalos de confianza y un modelo de regresión de riesgos proporcionales para el ajuste de variables de confusión. Las variables categóricas se analizaron con el test exacto de Fisher y las continuas con el test de Wilcoxon. Resultados. Los resultados que se muestran son la comparación de los grupos de terapia integrada precoz (TIP) y tardía (TIT) hasta el final del estudio. El brazo de terapia secuencial se discontinuó tras un análisis intermedio en septiembre de 2008 y los resultados se comunicaron en 2010. 23

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL, LO MÁS DESTACADO EN 2011 Se incluyeron 642 pacientes, 214 en el grupo de terapia integrada precoz y 215 en el grupo de terapia integrada tardía. Las características basales se recogen en la tabla 2. La duración media del seguimiento fue de 17,7 meses (14-17,8). El 92% de los pacientes en el brazo TIP y el 76,3% en el de TIT iniciaron el TAR y las diferencias fueron significativas. Las razones para esta diferencia fueron debidas a un mayor tiempo entre la aleatorización y el momento del inicio del TAR, se acumularon más pérdidas de seguimiento, más muertes y más retiradas de consentimiento. No obstante las tasas de pérdidas y discontinuaciones fueron iguales en ambos grupos. La tasa de incidencia de sida o muerte fue de 6,9 casos por 100 personas-año en el brazo de TIP (18 casos) versus 7,8 por 100 personas-año en el brazo TIT (19 casos) lo que supone un hazard ratio sin ajustar de 0,89 (IC95% 0,44-1,79; p=0,73) y ajustado de 0,86 (IC95% 0,42-1,85; p=0,72). Se realizó un análisis de sensibilidad considerando todas las pérdidas como muertes y los resultados fueron 17,0 casos por 100 personas-año (IC95% 12,3-22,8) en el brazo de TIP y 21,7 por 100 personas-año (IC95% 16,3-28,4) en el brazo de TIT (HR 0,78; IC95% 0,51-1,19; p=0,23). Cuando se analizó la variable principal por estratos de la cifra de linfocitos CD4+ en el estrato de menos de 50 células/mm 3, la diferencia fue casi significativa a favor del brazo de inicio precoz, 8,5 casos por 100 personas-año (IC95% 2,3-21,9) frente a 26,3 por 100 personas-año (IC95% 12,6-48,4) con un hazard ratio de 0,32 (IC95% 0,07-1,13; p=0,06). En el estrato de más de 50 células/mm 3 no hubo diferencias: 6,6 casos por 100 personas-año (IC95% 3,6-11,0) y Figura 2. Probabilidad de sobrevivir sin eventos sida en el estrato de CD4+ <50 células/mm 3. 24

Capítulo 1 4,4 por 100 personas-año (IC95% 2,0-8,3) en el grupo de TIP y TIT respectivamente (HR 1,51; IC95% 0,61-3,95; p=0,34) (figuras 2 y 3). La incidencia de SIRI fue 4,7 veces superior en el brazo de TIP vs. TIT con menos de 50 CD4+/ mm 3 y de 2,2 veces superior en el estrato de más de 50 CD4+/mm 3. La mediana de tiempo desde el inicio del TAR y el desarrollo de SIRI fue de 15 días en ambos brazos. Los efectos adversos de grado III-IV fueron similares en ambos grupos. El 91% de los pacientes cumplió el tratamiento tuberculostático correctamente y más del 98% el TAR (por recuento de medicación). En el brazo de TIP, diez veces más sujetos tuvieron que cambiar el TAR por toxicidad que en el de TIT y esta diferencia fue significativa en ambos estratos de linfocitos CD4+. Las tasas de curación de la tuberculosis fueron similares en ambos grupos. En cuanto al control de la viremia de VIH también fue similar en ambos brazos tanto a los seis como a los doce meses de tratamiento. La recuperación de linfocitos CD4+ fue significativamente inferior en el brazo de TIT tanto a los doce como a los dieciocho meses de seguimiento. Conclusiones. La terapia antirretroviral iniciada de manera precoz tras el inicio del tratamiento de la tuberculosis disminuye de manera significativa la tasa de muerte y de nuevos eventos sida en sujetos con menos de 50 células/mm 3. No obstante, esto conlleva una incidencia más elevada de SIRI y una tasa más elevada de cambios de TAR por toxicidad. Comentario Junto con el del artículo siguiente. Figura 3. Probabilidad de sobrevivir sin evento sida en el estrato de >50 células/mm 3. 25

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL, LO MÁS DESTACADO EN 2011 * Cuándo empezar el tratamiento antirretroviral en sujetos infectados por el VIH y tuberculosis Referencia original completa Havlir DV, Kendall MA, Ive P, Kumwenda J, Swindells S, Qasba SS, Luetkemeyer AF, Hogg E, Rooney JF, Wu X, Hosseinipour MC, Lalloo U, Veloso VG, Some FF, Kumarasamy N, Padayatchi N, Santos BR, Reid S, Hakim J, Mohapi L, Mugyenyi P, Sánchez J, Lama JR, Pape JW, Sánchez A, Asmelash A, Moko E, Sawe F, Andersen J, Sanne I; AIDS Clinical Trials Group Study A5221. Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis. N Engl J Med. 2011; 365:1482-91. Resumen Pregunta de investigación. En sujetos infectados por VIH con una cifra de linfocitos CD4+ inferior a 250 células/mm 3 y con infección tuberculosa sospechada o confirmada, cuál es el mejor momento para iniciar el tratamiento antirretroviral? Diseño. Ensayo clínico aleatorizado abierto de 48 semanas de duración. Ámbito del estudio. Estudio multicéntrico internacional que incluye 26 centros de investigación clínica distribuidos en Asia, África, Norteamérica y Suramérica. Población incluida. Sujetos infectados por VIH, mayores de trece años con una cifra de linfocitos CD4+ menor de 250 células/mm 3, naïve al tratamiento antirretroviral y con una infección tuberculosa confirmada (baciloscopia o cultivo) o de sospecha que hubiesen iniciado un tratamiento antituberculoso entre 1-14 días antes de la inclusión basado en rifampicina y el resto de fármacos de acuerdo a las guías nacionales de cada país participante. Intervención realizada. Tratamiento antirretroviral con efavirenz 600 mg/d y una combinación fija de emtricitabina 200 mg/d más tenofovir 300 mg/d que se iniciaba bien inmediatamente tras la inclusión (brazo TAR precoz) bien entre la semanas 8-12 de inicio del tratamiento tuberculostático. La aleatorización fue central por bloques permutados y estratificada por cifra de linfocitos CD4+ mayor o menor de 50 células/mm 3. Variables medidas. La variable principal del estudio fue la proporción de pacientes que sobrevivieron en la semana 48 y no desarrollaron ninguna nueva enfermedad definitoria de sida. Fue variable secundaria la proporción de casos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica secundario a tuberculosis. Análisis estadístico. Se estimó un tamaño muestral de 800 sujetos, 400 por brazo con un poder del 90% para encontrar una diferencia del 40% de fracaso al tratamiento del brazo de TAR tardío vs. TAR precoz. El análisis de supervivencia libre de nuevos eventos sida se realizó con el método de Kaplan- Meier. Se realizó análisis de subgrupos predefinido en el protocolo tanto para la cifra basal de linfocitos CD4+ mayores o menores de 50 células/mm 3 como por la existencia de tuberculosis sospechada o confirmada. Se realizó análisis post hoc de la variable principal según el índice de masa corporal (IMC). Resultados. Se incluyeron un total de 809 pacientes entre septiembre de 2006 y agosto de 2009. Las características basales se resumen en la tabla 3. Se produjeron 26 muertes y 26 eventos nuevos definitorios de sida en el grupo de TAR precoz frente a 27 y 37 en el grupo de TAR tardío, 12,9% vs. 16,1%; IC95% -1,8 a 8,1; p=0,45. Por cifra basal de linfocitos CD4+ sí se encontró una diferencia significativa a favor del inicio precoz 26

Capítulo 1 Tabla 3. Características basales de los sujetos (grupo por intención de tratar modificado). Continente, % África Asia Norteamérica Suramérica Variable Tratamiento precoz N=405 275 (68) 29 (7) 21 (5) 80 (20) Tratamiento tardío N=401 279 (70) 23 (6) 18 (4) 81 (20) Edad, mediana (años) 34 34 Edad, rango intercuartil (años) 29-40 29-42 Sexo masculino, % 266 (66) 235 (59) CD4+, mediana (células/mm 3 ) 70 CD4+, rango intercuartil (células/mm 3 ) 34-146 40-144 Diagnóstico previo de sida 26 (6) 29 (7) Indice de masa corporal Mediana Rango Tuberculosis Confirmada Posible No tuberculosis Viremia VIH log copias/ml Mediana Rango 19,1 17,3-21,1 193 (48) 208 (51) 4 (1) 5,39 4,94-5,79 19,4 17,7-21,8 181 (45) 218 (54) 2 (<1) 5,50 5,03-5,79 Régimen inicial EFV + FTC + TDF, % 394/403 (98) 368/380 (97) Intervalo entre inicio tto antituberculoso y TAR Mediana (días) Rango (días) 10 7-12 70 66-75 en el grupo de pacientes con menos de 50 células/mm 3 (15,5% vs. 26,6%; IC95% 1,5-20,5; p=0,02); en el grupo de más de 50 células/mm 3 las diferencias no fueron significativas. No se encontró interacción entre la variable de la cifra de linfocitos CD4+ y el grupo de tratamiento. En cuanto al diagnóstico de tuberculosis no se encontraron diferencias significativas para la variable principal en función del tipo de diagnóstico de la tuberculosis (sospechada o confirmada). La cifra de CD4+ tampoco afectó a las diferencias por tipo de diagnóstico de la tuberculosis. Las enfermedades definitorias de sida más frecuentes fueron: criptococosis extrapulmonar diseminada, candidiasis esofágica y sarcoma de Kaposi. 27

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL, LO MÁS DESTACADO EN 2011 La mortalidad por enfermedades definitorias de sida, incluyendo progresión de la tuberculosis, fue 21 (68%) en el brazo de TAR precoz y 21 (57%) en el de TAR tardío. Del total de estas muertes en el estudio, la mitad fueron por nuevos eventos sida y la otra mitad por la tuberculosis. Se hizo otro análisis de la variable principal incluyendo en ella como eventos 23 episodios únicos de neumonías bacterianas y los resultados no se modificaron; únicamente el subgrupo de CD4+ inferior a 50 células/mm 3 tuvo un beneficio significativo con el inicio de TAR precoz (16,2% vs. 31,0%; IC95% 4,9-24,6; p=0,003). La evolución del control de la carga viral de VIH a las 48 semanas fue buena, 95% de sujetos con viremia indetectable en el análisis por protocolo y 74% en el análisis por intención de tratar sin diferencias entre los grupos; tampoco se encontraron diferencias en la tasa de fallo virológico. La cifra de linfocitos CD4+ se elevó de media 156 células/mm 3 tras 48 semanas sin diferencias entre los grupos. Se produjeron 62 episodios de síndrome de SIRI asociado a tuberculosis lo que supone un 8%. En el brazo de TAR precoz se observaron 11% de los episodios y en el brazo de TAR tardío un 5%, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. No se encontraron diferencias ni en la latencia de inicio del síndrome, ni en la duración, ni en la gravedad, ni en la mortalidad entre los dos brazos del estudio. Tanto los efectos adversos de manera global como los efectos adversos grado III-IV fueron similares en ambos grupos del estudio. Sólo la neutropenia y la trombopenia fueron significativamente más frecuentes en el grupo de TAR tardío. Conclusiones. El inicio del TAR de manera precoz tras el inicio del tratamiento antituberculoso es seguro y la urgencia de iniciarlo depende del estatus inmunológico del paciente. Los sujetos con una cifra de linfocitos CD4+ inferior a 50 células/mm 3 se benefician de iniciar el tratamiento antirretroviral en las dos primeras semanas y aunque se incrementa la frecuencia de SIRI, esto no supone una mayor mortalidad. Figura 4. Enfermedad definitoria de sida o muerte (%). 28

Capítulo 1 Comentario La tuberculosis es la causa infecciosa de muerte más frecuente en personas infectadas por VIH en el mundo. Desde el inicio del TARGA ha existido una gran controversia sobre el mejor momento para iniciar el tratamiento antirretroviral tras el inicio del tratamiento frente a la tuberculosis y han existido razones a favor y en contra del inicio precoz. La información procedente de algunos estudios observacionales fue sugiriendo la conveniencia de un inicio lo más precoz posible del TARGA, lo que dio pie al diseño de varios ensayos clínicos que respondiesen de una manera definitiva a esta cuestión clínica tan relevante. La primera publicación la conocimos en 2010 con los resultados preliminares del estudio SA- PIT, cuyo brazo de TARGA diferido hasta el fin del tratamiento de la tuberculosis tuvo que ser finalizado de forma precoz por unas tasas de mortalidad inaceptables con respecto al brazo de TARGA integrada con el tratamiento antituberculoso. Ya estos resultados dieron lugar a unas recomendaciones internacionales de inicio precoz de TARGA entre dos y ocho semanas tras el inicio del tratamiento antituberculoso. No obstante, la cuestión no ha quedado aclarada por completo hasta 2011, con la publicación de los tres estudios que aquí se resumen. Los tres estudios concluyen y confirman que el inicio precoz del TARGA, entre 2 y 8 semanas después del inicio de los tuberculostáticos disminuye la morbimortalidad. Sin embargo, sólo el estudio CAMELIA demuestra una reducción global de la mortalidad, el ACTG 5221 sólo lo demuestra en los sujetos más inmunodeprimidos y el estudio SAPIT roza la significación en los sujetos con menos de 50 CD4+/mm 3. Además, hay que destacar que tanto el estudio SAPIT como el estudio ACTG 5221 tienen una variable principal que es combinada, mortalidad y eventos sida, y que sólo con el análisis de mortalidad no habrían demostrado la diferencia. Los tres estudios tienen en común un diseño de ensayo clínico abierto con el objetivo principal de conocer el impacto del TARGA sobre la morbimortalidad global. Difieren en aspectos muy importantes que explican las diferencias encontradas en los resultados: el estudio CAMELIA incluye pacientes mucho más inmunodeprimidos que los otros dos estudios (mediana de CD4+ de 25 y un 75% de los sujetos con menos de 56 células/ mm 3 ) y tiene un seguimiento mucho más largo. El estudio ACTG 5221, que incluyó pacientes con una mediana de linfocitos CD4+ de 70 células/mm 3 y un seguimiento de 48 semanas encontró diferencias sólo en el subgrupo de menos de 50 linfocitos CD4+ y el estudio SAPIT que incluyó a los pacientes con la mejor situación inmunológica (mediana de 150 células/mm 3 ) y un seguimiento intermedio (18 meses) sólo rozó la significación en ese mismo subgrupo. Parece claro que hay una relación significativa entre la morbirmortalidad, que se previene con el TAR- GA, y el grado de inmunosupresión. En cuanto a los efectos adversos, los tres estudios encuentran un incremento significativo de la incidencia de SIRI asociado a tuberculosis si bien es cierto que, salvo en el estudio CAMELIA donde se incluyeron los pacientes más inmunodeprimidos y más graves, no condiciona una mayor mortalidad y que en la mayoría de los casos se resuelve bien con el uso de corticoides. Además, se observa una moderada peor tolerancia al TARGA, lo que provoca más cambios del mismo, sin embargo, hay que destacar que en el estudio ACTG donde los antirretrovirales utilizados fueron tenofovir más emtricitabina más efavirenz, este efecto se minimiza y es mayor en los otros estudios que suministraron ddi o d4t como ITIAN. Hay que resaltar que aunque los tres estudios incluían infección tuberculosa en cualquier localización, la mayoría de los sujetos presentaban tuberculosis pulmonar, las formas extrapulmonares excluyendo la meningitis tuberculosa quedan moderadamente representadas. Por tanto, las conclusiones del inicio precoz del TARGA debemos aplicarlas sólo para las formas pulmonares y extrapulmonares excepto la meningitis. 29

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL, LO MÁS DESTACADO EN 2011 Otro aspecto a destacar de los estudios es la consolidación incuestionable de efavirenz como tercer fármaco del TARGA para el tratamiento concomitante de la tuberculosis. Además, en los tres estudios se mantuvo la dosis habitual y no se observaron deficiencias en el control del VIH. A pesar del número elevado de pastillas, la adherencia comunicada es muy elevada y no parece ser un grave problema, si bien es cierto que en el estudio SAPIT la medicación se daba directamente observada y que el contexto del ensayo clínico siempre es mucho más favorable para la adherencia que en la práctica clínica habitual. La inclusión de estos datos en las recomendaciones vigentes no se ha hecho esperar, las nuevas guías del EACS de octubre de 2011 incluyen las recomendaciones del TAR junto con los tuberculostáticos en función de la cifra de linfocitos CD4+, estableciendo como punto de corte más bajo 100 células/mm 3. Las nuevas guías de GE- SIDA de enero de 2012 recomiendan el inicio integrado de TARGA y tuberculostáticos cuando las cifras de linfocitos CD4+ sean menores de 50 células/mm 3. En resumen podemos concluir con una sólida evidencia científica que: En los pacientes infectados por VIH con una infección tuberculosa, el TARGA no debe diferirse más allá de dos meses tras la fase de inducción del tratamiento antituberculoso. Que en los sujetos muy inmunodeprimidos, por debajo de 50-100 células/mm 3, el TARGA debe iniciarse en las dos primeras semanas. El TARGA de elección debe incluir efavirenz siempre que sea posible. Tras la segunda semana del TARGA se debe estar muy alerta para reconocer precozmente los síntomas de SIRI e instaurar tratamiento. En la meningitis tuberculosa no deben seguirse las mismas recomendaciones que en el resto de formas de la infección. Con toda la evidencia recogida en estos tres grandes ensayos clínicos podemos afirmar que a partir de ahora, el manejo del tratamiento antirretroviral en sujetos con infección tuberculosa activa ha dejado de ser controvertido. * Prevención de la infección por el VIH-1 mediante el tratamiento antirretroviral precoz Referencia original completa Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, Gamble T, Hosseinipour MC, Kumarasamy N, Hakim JG, Kumwenda J, Grinsztejn B, Pilotto JH, Godbole SV, Mehendale S, Chariyalertsak S, Santos BR, Mayer KH, Hoffman IF, Eshleman SH, Piwowar-Manning E, Wang L, Makhema J, Mills LA, de Bruyn G, Sanne I, Eron J, Gallant J, Havlir D, Swindells S, Ribaudo H, Elharrar V, Burns D, Taha TE, Nielsen-Saines K, Celentano D, Essex M, Fleming TR; HPTN 052 Study Team. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med. 2011; 365:493-505. Epub 2011 Jul 18. Resumen Pregunta de investigación. En pacientes con infección por VIH-1 y con una cifra de linfocitos CD4+ entre 350-550 células/mm 3, el tratamiento antirretroviral precoz es capaz de disminuir la transmisión a sus parejas? Diseño. Ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, controlado. Ámbito del estudio. África, Suramérica, Norteamérica y Asia: Botswana, Malawi, Sudáfrica, Brasil, India, Tailandia y EE.UU. Población incluida. Parejas serodiscordantes con una relación estable de al menos tres meses, con más de tres relaciones sexuales anales o vaginales durante ese tiempo y dispuestas a comunicar la infección por VIH a su pareja seronegativa. Además debían ser naïve para el tra- 30

Capítulo 1 tamiento antirretroviral (TAR) y con una cifra de linfocitos CD4+ entre 350-550 células/mm 3. Intervención realizada. Las parejas se aleatorizaron 1:1 (mediante bloques permutados y con estratificación por centros) a recibir TAR nada más incluirse en el estudio (TP) o bien a diferir el inicio (TD) hasta que la cifra de linfocitos CD4+ estuviese por debajo de 250 células/mm 3 o hasta que se produjese una enfermedad relacionada con la infección por VIH-1. La medicación administrada en el TAR fueron diversas combinaciones de los siguientes fármacos: Combivir, efavirenz, atazanavir, nevirapina, tenofovir, lamivudina, zidovudina, didanosina, estavudina, Kaletra, Aluvia, ritonavir y Truvada. El seguimiento fue mensual los tres primeros meses y después trimestral hasta el final del estudio. Los sujetos que iniciaron el TAR hicieron una visita adicional de seguridad a las dos semanas. Variables medidas. La variable principal fue la tasa de incidencia de infección por VIH-1 en las parejas. La variable secundaria, la tasa de incidencia de eventos clínicos relacionados con la infección por VIH-1. El fallo virológico se definió como dos cargas virales plasmáticas consecutivas superiores a 1.000 copias/ml en la semana 16 ó posteriores. Análisis estadístico. Se calculó un tamaño muestral de 1.750 parejas con un poder de al menos el 87% para detectar un 39% de reducción en la incidencia de transmisión de VIH-1 entre ambos brazos. Se estimaron 188 trasmisiones al final del estudio, 8,3% en el brazo de TP y 13,2% en el de TD. Se definió la finalización prematura del estudio si se observaba un HR de 0,80 o superior; los análisis intermedios se planearon cuando el 25%, 50%, 75% y 100% de un total de 340 eventos ocurriesen. Se realizó un análisis de Kaplan-Meier para calcular la probabilidad libre de eventos y un análisis de personas-año para la tasa de incidencia de un año determinado. Se realizó un análisis de Cox para calcular los riesgos relativos ajustados por potenciales variables de confusión. Se consideró un valor de p<0,05 estadísticamente significativo. Resultados. Se seleccionaron 10.838 personas y se incluyeron 1.763 parejas serodiscordantes, 856 en el brazo de TP y 877 en el brazo de TD. Se añadieron doce nuevas parejas durante el seguimiento como resultado del inicio de una nueva relación afectiva. El 97% de las parejas fueron heterosexuales y el 94% matrimonios, las características basales se resumen en la tabla 4. En abril de 2011 el comité de seguridad del estudio recomendó que los resultados se liberasen; los resultados corresponden al análisis de febrero de 2011 cuando un 90% de las parejas permanecían en el estudio, con una mediana de seguimiento de 1,7 años y un total de 1.585 personas-año de seguimiento en el brazo TP y de 1.567 en el de TD. Se observaron 39 transmisiones de VIH (tasa de incidencia de 1,2 por 100 personas-año; IC95% 0,9-1,7), cuatro en el brazo de TP (tasa de incidencia 0,3 por 100 personas-año; IC95% 0,1-0,6) y 35 en el brazo de TD (tasa de incidencia de 2,2 por 100 personas-año; IC95% 1,6-3,1), HR para el brazo de TP 0,11 (IC95% 0,04-0,32; p<0,001). Tras el análisis filogenético, 28 transmisiones se asociaron a la pareja infectada (tasa de incidencia de 0,9 por 100 personas-año; IC95% 0,6-1,3): uno en el brazo de TP (tasa de incidencia de 0,1 por 100 personas-año; IC95% 0,01-0,4) y 27 en el brazo de TD (tasa de incidencia de 1,7 por 100 personas-año; IC95% 1,1-2,5), HR ajustado para el brazo de TP 0,04 (IC95% 0,01-0,28; p<0,001) (figura 5). La tasa de transmisiones en el grupo de TD se mantuvo constante a lo largo de los tres prime- 31