CONSECUENCIAS DE LA DIRECTIVA EUROPEA EN LA PRÁCTICA DE LA REPRODUCCIÓN ASSISTIDA EN ESPAÑA

1 CONSECUENCIAS DE LA DIRECTIVA EUROPEA EN LA PRÁCTICA DE LA REPRODUCCIÓN ASSISTIDA EN ESPAÑA Montse Boada 1 y Anna Veiga 1,2 1.- Departamento de Obstetricia, Ginecología y Reproducción. Institut Universitari Dexeus, Barcelona. 2.- Banco de Células Madre. Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona CMR[B]. El 31 de marzo del 2004, el Parlamento Europeo publicó una directiva sobre los estándares de calidad y seguridad para la donación, obtención, evaluación, procesamiento, congelación, almacenaje y distribución de tejidos y células de origen humano, para todos los estados miembros de la Unión Europea (UE) y del Área Económica Europea (AEE) (Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells) 1. Seguidamente, se publicaron dos directivas técnicas (2006/17/EC y 2006/86/EC) 2,3 que complementan y desarrollan algunos aspectos de la primera. El objetivo de estas Directivas de la Unión Europea sobre Células y Tejidos (DUECT) es establecer unos criterios uniformes para todos los países miembros de la UE y AEE para la importación/exportación de tejidos humanos, la abierta disponibilidad de los tejidos donados, pero también asegurar la buena praxis, trazabilidad de todas las muestras y evitar errores procedentes de múltiples y variados sistemas de procesamiento, codificación y clasificación. En definitiva, promover la implantación de sistemas de calidad así como sistemas de seguridad para evitar riesgos. Con ello se pretende promover el mayor nivel de protección posible para asegurar la salud pública en lo que respecta a la calidad y la seguridad de los tejidos y las células,

2 regulando: a) la acreditación, asignación o autorización de los centros, b) la obtención de tejidos y células, c) un sistema de calidad, incluyendo la formación, d) los criterios para la elección de donantes de tejidos y células, e) las pruebas a realizar a los/las donantes, f) los procedimientos tanto para la obtención como para la recepción de tejidos y células, g) los procedimientos para prepararlos, h) su procesamiento, almacenamiento y distribución, y i) la asignación y distribución a los receptores de estos tejidos y/o células. Estas directivas aplican para todos los tejidos y células humanas excluyéndose la sangre y sus derivados y los órganos humanos. No aplican a tejidos y células usadas como autoinjertos realizados en el mismo acto quirúrgico y que no hayan sido almacenados en un banco de tejidos. Aunque inicialmente se plantearon algunas dudas sobre la aplicación de las DUECT en el ámbito de la reproducción asistida (RA) queda claro que a pesar de las características particulares de nuestro campo, estas directivas aplican también para las células reproductivas (semen, ovocitos, tejido testicular, tejido ovárico y embriones) y en consecuencia, son de aplicación en todos los centros que dispongan de laboratorios y/o Criobancos de RA que preparen muestras para la practica de inseminación artificial y/o Fecundación In Vitro (FIV) y/o almacenen muestras (gametos, tejidos gonadales o embriones) 4. El plazo marcado inicialmente para la aplicación de la DUECT era de dos años desde su publicación y cada país debía encargarse de su incorporación al ordenamiento jurídico propio. En este sentido y con el fin de facilitar y armonizar este proceso, la ESHRE (European Society for Human Reproductiona and Embryology) junto con la HFEA (Human Fertilisation and Embryology Authority,UK) creó el European Assisted Conception Corsortium (EACC) cuyo objetivo principal era facilitar la implantación de la Directiva en los países miembros así como asesorar a la Comisión Europea en lo referente a la Reproducción Asistida. En España, la DUECT se implementó mediante el Real Decreto 1301/2006 5 teniendo en cuenta para los aspectos relacionados con la RA, la

3 Ley 14/2006 sobre técnicas de reproducción humana asistida 6. El plazo de adaptación a la nueva norma para los centros o establecimientos de tejidos se estableció en doce meses pudiendo ser sancionados y revocadas sus autorizaciones en caso de no haberse producido la adaptación en este periodo de tiempo que actualmente ya se ha sobrepasado. Aspectos positivos del RD 1301/2006: A pesar de que la implementación de esta nueva norma en la práctica diaria requiere que los centros de RA realicen distintos cambios para poder adaptarse a los requerimientos que esta obliga y con el consecuente coste económico que ello pueda suponer, contrariamente a lo que se pueda pensar, hay puntos muy positivos en esta directiva. Uno de los aspectos más importantes a tener en cuenta es que la normativa obliga a disponer de un sistema de control de calidad en los establecimientos de tejidos y células, hasta el momento no preceptivo en los laboratorios de Reproducción Asistida ni en los bancos de gametos, tejidos germinales y embriones. El control de calidad que gobierne el proceso y su implementación debe permitir no solo la sistematización del trabajo sino también la eliminación o minimización de factores de riesgo. Este es quizás otro de los aspectos favorables a destacar de esta nueva norma ya que uno de los retos actuales de las técnicas de reproducción asistida es la de minimizar el posible riesgo de errores o efectos y reacciones adversas. Se entiende por Efecto adverso grave aquel hecho desfavorable vinculado a la obtención, evaluación, procesamiento, almacenamiento y distribución de células y tejidos que pueda conducir a la transmisión de una enfermedad, a la muerte del paciente, o a estados que hagan peligrar su vida, minusvalías, incapacidades, hospitalización o su prolongación y por Reacción adversa grave a la respuesta inesperada del donante o del receptor, incluida una enfermedad transmisible, asociada a la obtención o aplicación, que resulte mortal, potencialmente mortal, discapacitante, que produzca invalidez o incapacidad, hospitalización, enfermedad o su prolongación. Cualquier tipo de error en la identificación, pérdida o mix-up de gametos o embriones debe

4 considerarse un efecto adverso grave y si ello conduce al nacimiento de un niño, también debería contabilizarse como una reacción adversa grave. La incidencia de efectos adversos está directamente relacionada tanto con fallos humanos como con fallos del propio sistema de trabajo. Lo que es más importante es poder identificar las circunstancias que hayan podido conducir a la realización del efecto adverso para poder tomar las medidas adecuadas y evitar que se repitan los mismos errores en un futuro 7. El registro de cualquier efecto o reacción adversa no debe ser únicamente intra-centro sino que la norma establece la obligatoriedad de su notificación a las autoridades sanitarias correspondientes aunque a día de hoy, el del sistema de biovigilancia para la RA aun no se puesto en funcionamiento en nuestro país. El análisis de los riesgos y su adecuado manejo tanto para los trabajadores como para los gametos y embriones y en consecuencia de las pacientes usuarias de las técnicas de reproducción asistida (TRA), debería favorecer un control mucho más eficaz que el basado en medidas arbitrarias. Los riesgos y beneficios percibidos, tanto técnicos como biológicos, deberían permitir un análisis de la calidad mucho más preciso. Para poder realizar correctamente este análisis, es imprescindible que en RA, igual que en cualquier otra donación de células y tejidos, pueda garantizarse la trazabilidad de todo el proceso tal como estipula el RD1301/2006. Esto significa que cualquier gameto embrión o tejido gonadal debería poderse localizar e identificar en cualquier momento de su procesamiento, almacenaje o envío. Así mismo, se especifica que es imprescindible que se registre claramente la identidad de la persona que manipula la muestra en todo momento, la fecha y hora de cada proceso desde el principio hasta el final así como que todo el material que ha intervenido. El registro de los datos debe realizarse preferiblemente mediante un sistema informatizado y efectuándose copias de seguridad de forma periódica para garantizar que puedan custodiarse por un periodo de tiempo largo, de al menos 30 años. La incorporación de un nuevo sistema de codificación que obligue a todos los centros a trabajar con un código único e inequívoco para la identificación de las muestras es otro de los aspectos positivos de la directiva

5 ya que cuando se establezca, facilitará la comunicación y registro de los datos inter-centros, siendo de gran importancia principalmente en los casos de distribución o importación/exportación de gametos, embriones o tejido gonadal. La posibilidad de crear un Registro único europeo con los datos de todos los centros a través de los registros nacionales de todos los países miembros podría considerarse un aspecto favorable sobretodo para poder gestionar mejor el número de donaciones de un mismo donante y los niños nacidos fruto de sus donaciones sin embargo, la falta de un registro oficial y obligatorio en algunos de los países de la UE y la reticencia por parte de algunos centros a la comunicación de los datos hace difícil pensar que este punto de la DUECT vaya a entrar en funcionamiento a corto plazo. Puntos controvertidos de la DUECT: A pesar de que el objetivo principal de la DUECT es conseguir una mejora substancial en la practica y control de los procedimientos realizados, existen algunos puntos conflictivos que tanto la ESHRE 4 como otros autores no han dudado en poner de manifiesto y demandar su revisión 8,9. La bioseguridad entendida como la práctica especialmente diseñada para el adecuado manejo y manipulación de material u organismos de riego biológico se considera de crucial importancia en cualquier centro o establecimiento de tejidos sin embargo, la DUECT ha impuesto una serie de medidas para garantizarla que en el caso de la reproducción asistida y en opinión de los expertos exceden a las necesidades reales pudiendo incluso comprometer el éxito de las TRA 4,8. Uno de los temas más polémicos que se trata en esta directiva es la calidad del aire de los establecimientos de tejidos y células. Se establece la necesidad de trabajar con calidad de aire de tipo A siempre que las células se vayan a procesar en exposición abierta y una calidad del aire al menos equivalente al grado D en las otras áreas.

6 Clase A: <3.500 partículas de 0.5 µm /m 3 y <1ufc/placa Clase D: <3.500.000 partículas de 0.5 µm /m3 y <50 ufc/placa Es evidente que existen aspectos diferenciales entre los laboratorios de TRA y otros establecimientos o bancos de tejidos y células. Tal como apunta Mortimer 8, el principal objetivo de las TRA debe ser la creación de embriones de la mejor calidad para conseguir el nacimiento de niños sanos por lo que la aplicación de medidas extremas como la manipulación en todo momento en condiciones de aire excesivamente exigentes puede estar desaconsejada ya que como consecuencia de esta medida, en muchos casos se perderían otras exigencias de vital importancia para el cultivo embrionario como por ejemplo, el mantenimiento de la temperatura y el ph. La ESHRE 4 hace constar en su documento sobre la DUECT que en veinte años de reproducción asistida en Europa, no existe evidencia científica documentada de que se haya producido ningún caso de transmisión de una enfermedad infecciosa (hepatitis/hiv etc.) atribuible a la calidad del aire del laboratorio. Las medidas que la DUECT establece para eliminar el riesgo de contaminaciones cruzadas constituyen a la práctica, otro de los aspectos conflictivos de esta norma. A pesar de que nunca se ha reportado una contaminación cruzada en TRA la directiva considera que todos los pacientes, no solo aquellos con enfermedades infecciosas, deben ser considerados como potencialmente de riesgo y establece el análisis sistemático para el cribado de estas enfermedades antes de empezar cada ciclo de TRA. La ESHRE 4,10 manifiesta el gran impacto económico que representaría la adopción de estas medidas y sugiere un sistema en el que los análisis para donaciones entre miembros de una misma pareja pudieran realizarse durante los 30 días previos al inicio del tratamiento y que si el test resultase negativo, fuera válido como mínimo durante 24 meses. En las donaciones fuera de la pareja, la ESHRE 10 reconoce que la situación es distinta y tras verificar que la conducta que se sigue actualmente difiere entre los distintos países de la UE, propone la creación de un grupo de trabajo para llegar a un consenso.

7 En la criopreservación de gametos, embriones y tejido gonadal se han descrito distintas estrategias para prevenir una hipotética contaminación cruzada como utilizar pajuelas o soportes de alta seguridad cerrados herméticamente, almacenar gametos y embriones en vapores de nitrógeno o en nitrógeno líquido esterilizado. Aunque teóricamente varios microbios como hongos (Aspergillus), virus (hepatitis, VIH, herpes simple etc.) y bacterias pueden sobrevivir a la exposición directa del nitrógeno líquido y ser causantes de contaminación cruzada, a la práctica ha quedado demostrada la efectividad del nitrógeno líquido para el almacenamiento de gametos y embriones y la aplicación de determinadas medidas más estrictas puede, a día de hoy, repercutir en el éxito del proceso a parte de suponer un incremento de los costes 11. Implementación de la DUECT en el Estado Español De acuerdo al Real Decreto 1301/2006 que implementa las DUECT al ordenamiento jurídico del Estado Español, la Organización Nacional de Transplantes (ONT) es la autoridad competente en España de la implementación de la directiva y quien debe coordinar la incorporación del nuevo sistema de identificación mediante código único, los sistema de biovigilancia, los sistemas de inspección y evaluación así como el sistema de transmisión de la información, entre otras. El nuevo estatuto de la ONT 12 le atribuye el desarrollo y mantenimiento de los registros estatales de centros autorizados para la extracción, procesamiento e implante de órganos, tejidos y células de origen humano, para utilización en seres humanos así como el seguimiento de dichas actividades. Si bien la transposición de la directiva a nuestro marco jurídico se realizó en el año 2006, la implementación de la norma no se ha realizado completamente. Las autoridades sanitarias de nuestro país no han establecido aun los mecanismos de control para asegurar la correcta aplicación de muchos de sus apartados por lo que el grado de cumplimentación por parte de los distintos centros de reproducción asistida

8 es muy variable y difícilmente cuantificable. En este sentido y con el fin de facilitar el establecimiento de un sistema efectivo de vigilancia y seguimiento para las células y tejidos utilizados tanto para trasplantes como en el ámbito de la RA en los distintos estados miembros, se ha puesto en marcha un nuevo proyecto europeo SOHOV&S (Vigilance and Surveillance of Substances of Human Origin) liderado por 9 entidades representativas de distintos países de la UE entre los que se encuentra la ONT española, y otros 26 miembros colaboradores. Este proyecto tiene una duración prevista de tres años (1 de marzo 2010 28 de febrero 2013) y tiene como objetivo la realización de distintas guías sobre la gestión de los efectos y reacciones adversas, la vigilancia y seguimiento en el campo de las TRA y la comunicación y control de actividades ilegales o fraudulentas, así como la realización de cursos de formación para las autoridades competentes de los distintos estados miembros. La actual falta de desarrollo o seguimiento de la norma por parte de las autoridades sanitarias correspondientes no exime a los centros de RA de su cumplimiento. Es imprescindible que estos sean conscientes de los cambios que puede suponer la implementación de esta normativa en la práctica diaria y vayan estableciendo los mecanismos necesarios para ello. En este sentido, a finales del 2010, la Sociedad española de Fertilidad (SEF) y la Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción (ASEBIR) han constituido un nuevo grupo de trabajo que realizará un análisis de la normativa legal española que traspone las Directivas Europeas y que tendrá como objetivo principal la elaboración de un documento de recomendaciones sobre la adaptación de los centros de reproducción humana asistida a dicha normativa. Este documento no solo servirá de guía para los centros de TRA sino que pretende presentarse también a las autoridades sanitarias de ámbito estatal y autonómico junto con una propuesta de medidas legislativas complementarias que técnicamente sean aconsejables para permitir y favorecer la adaptación de los centros españoles a la DUECT.

9 BIBLIOGRAFÍA 1. Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells. Official Journal of the European Union L 102, 07/04/2004 P. 0048 0058 2. Commission Directive 2006/17/EC of 8 February 2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for the donation, procurement and testing of human tissues and cells. Official Journal of the European Union L 038, 09/02/2006 P. 0040 0052 3. Commission Directive 2006/86/EC of 24 October 2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements, notification of serious adverse reactions and events and certain technical requirements for the coding, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells. Official Journal of the European Union L 294, 25/10/2006 P. 0032 0050 4. ESHRE. (2007) ESHRE position paper on the EU Tissues and Cells Directive EC/2004/23. http://www.eshre.eu/eshre/english/guidelines- Legal/ESHRE-Position-Papers 5. Real Decreto 1301/2006, de 10 de noviembre, por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donación, la obtención, la evaluación, el procesamiento, la preservación, el almacenamiento y la distribución de células y tejidos humanos y se aprueban las normas de coordinación y funcionamiento para su uso en humanos. BOE núm 270, 39475-39502.

10 6. Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre técnicas de reproducción humana asistida. BOE núm 126, 19947-19956. 7. Toft B. (2004) Independent review of the circumstances surrounding four adverse events that occurred in the Reproductive Medicine Units at the Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, West Yorkshire. Department of Health. http://www.dh.gov.uk/ 8. Mortimer D. (2005) A critical assessment of the impact of the European Union Tissues and Cells Directive (2004) on laboratory practices in assisted conception. RBM Online 11, 162-176. 9. Bhargava PM. (2005) On the critical assessment of the impact of the recent European Union Tissues and Cells Directive. RBM Online 11, 161. 10. ESHRE. (2009) Statement of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) on the European Commission proposal of viral screening in assisted reproduction treatments. http://www.eshre.eu/eshre/english/guidelines-legal/eshre- Position-Papers 11. Pomeroy KO, Harris S, Canaghan J, Papadakis M, Centola G, Basuray R, Battaglia D. (2010) Storage of cryopreserved reproductive tissues: evidence that cross-contamination of infectious agents is a negligible risk. Fertil & Steril 94,1181-1188. 12. Real Decreto 1825/2009, de 27 de noviembre, por el que se aprueba el Estatuto de la Organización Nacional de Trasplantes. BOE núm 287, 100892-100900.