Como optimizar el tratamiento médico de la CUC Dr. Joaquín n Hinojosa VI Curso de Actualizaciones en Gastroenterología Simposio Internacional de Enfermedades Inflamatorias del Intestino Montevideo, 6 de Julio de 2007
Objetivos del tratamiento Máxima eficacia Inducción remisión Prevención recidiva Mejorar calidad de vida Curación mucosa Mínimo riesgo Enfermedad Tratamiento Beneficio clínico óptimo
Clasificación n colitis ulcerosa Montreal 2005 Extensión (E) E1) Proctitis ulcerosa: afección limitada al recto (el límite superior de la inflamación no supera la unión rectosigmoidea) E2) Colitis izquierda (o colitis distal): afección limitada al colon izquierdo (el límite superior de la inflamación no supera el ángulo esplénico) E3) Colitis extensa (pancolitis): afección que se extiende más allá del ángulo esplénico. Proctitis Colitis izquierda Colitis extensa Silverberg M et al.can J Gastroenterol 2005
Instrumentos para la valoración n de la actividad en la CU Índice Truelove-Witts Powell-Tuck Rachmilewitz Seo Lichtiger Clinica Mayo Colitis Fulminante Año 1955 1978 1988 1992 1990 1987 1998 Variable/s Clínico-biológico Clinico (variación con endoscopia) Clínico-biológico Clínicoendoscópico Clínico-biológicoendoscópico Clínico Clínico-biológico Validado No (muy utilizado) Correlación con remisión definida por paciente Validado Predice cirugía No No (correlación con IBDQ y SF- 36) Predice cirugía D Haens G et al. Gastroenterology 2007,132:763-786
Grado Clasificación n de la CU según n su actividad Nº Deposiciones Sangre/pus Toxicidad Rx abdomen Remisión < 2-3/día No No Normal Leve 3-4/día No a diario No Normal Moderado > 4/día A diario Mínima Normal Grave Colitis Fulminante > 6/día Todas Evidente* Normal Megacolon Tóxico > 7 cm * Fiebre, taquicardia, anemia, reactantes elevados (VSG, PCR) D Haens G et al. Gastroenterology 2007,132:763-786
Clasificación colitis ulcerosa Montreal 2005 Gravedad (S) S0) Colitis en remisión (Colitis silente): no hay síntomas S1) Colitis leve: cuatro o menos deposiciones al día con sangre, sin fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia ni aumento de la VSG S2) Colitis moderada: criterios intermedios entre leve y grave, S3) Colitis grave: seis o más deposiciones diarias com sangre, fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia y aumento de la VSG, a menudo con signos de afección ( toxicidad ) sistémica grave. Silverberg M et al.can J Gastroenterol 2005
Tratamiento brote activo CU La decisión del tratamiento vendrá determinado fundamentalmente por dos condiciones: Actividad Extensión posibilidad de tratamiento tópico en colitis distal necesidad de tratamiento sistémico en la colitis extensa Pancolitis
Tratamiento brote activo CU CU distal brote leve - moderado En los casos de CU distal, la administración del fármaco puede ser oral o tópico. En el caso de tratamiento tópico, las formas de administración en enemas (líquido, espuma, gel) alcanzan hasta el ángulo esplénico. Los supositorios alcanzan un máximo de 20cm.
5-ASA oral Inducción n de remisión Conclusiones Las nuevas preparaciones de 5-ASA fueron superiores al placebo y tendieron a proporcionar un beneficio terapéutico mayor que sulfasalazina en la inducción de la remisión clínica y endoscópica (Nivel de evidencia 1b; grado de recomendación A) Respuesta independiente de localización de la enfermedad Efecto dependiente de la dosis ( 2 g) Sin embargo, se desconoce el esquema de dosis más adecuado con cada formulación de 5-ASA Sutherland L, MacDonald JK.La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software. Pérez-Gisbert J et al. Dig Dis Sci 2002; 47: 471 488
5-ASA oral Mantenimiento de la remisión Conclusiones Las nuevas preparaciones de 5-ASA fueron superiores al placebo y tendieron a proporcionar un beneficio terapéutico similar a sulfasalazina en el mantenimiento de la remisión clínica y endoscópica (Nivel de evidencia 1b; grado de recomendación A) Respuesta independiente de localización de la enfermedad Resultados de diferentes estudios sugieren que las dosis 1,5 g/día son las más efectivas Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K Tratamiento oral con ácido 5-aminosalicílico para mantener la remisión de la colitis ulcerosa. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software.
5-ASA tópicot Conclusiones 5-ASA tópico (supositorios, enemas, espuma) es superior al placebo en la inducción y prevención de la recidiva de la CU distal (Nivel de evidencia 1a; Grado de recomendación A) 5-ASA tópico (supositorios, enemas, espuma) son más efectivos que los esteroides tópicos en la inducción de la remisión de la CU distal (Nivel de evidencia 1a; Grado de recomendación A) 5-ASA tópico es superior a 5-ASA oral en la inducción de la remisión de la CU distal (Nivel de evidencia 1a; Grado de recomendación A) 5-ASA tópico posee una eficacia similar al tratamiento oral (mesalazina, sulfasalazina, olsalazina) en el mantenimiento de la remisión Análisis de coste
Resumen 5ASA oral ( 3g/d) es eficaz en el tratamiento del brote levemoderado de CU, y más seguro que salazopirina. 5ASA tópico es más eficaz que los esteroides tópicos y 5-ASA oral en el tratamiento de brotes leve-moderados de CU distal. Aunque no se han demostrado diferencias entre tratamiento con 5ASA tópico, oral o combinado en brotes leve-moderados de CU distal la terapia de combinación puede evaluarse en pacientes no respondedores a monoterapia En pacientes con colitis extensa la terapia de combinación no proporciona un beneficio superior al obtenido con tratamiento con 5-ASA oral a dosis 3 g
Salicilatos en la colitis ulcerosa Vía a de administración única o combinada? Colitis ulcerosa distal Tratamiento tópico (Nivel de evidencia 1a; Grado de recomendación A) Tratamiento combinado si no respuesta a monoterapia Colitis ulcerosa extensa Tratamiento oral (Nivel de evidencia 1a; Grado de recomendación A) Tratamiento combinado si síntomas distales
Tratamiento médico m de los brotes de actividad de Colitis Ulcerosa Medidas generales de soporte Tratamiento médico específico según extensión y grado de actividad Tratamiento tópico complementario (clínica rectal) Tratamiento médico en situaciones especiales: corticorresistencia corticodependencia
Tratamiento brote activo CU Brote grave El ingreso hospitalario es obligado Descartar siempre factores que puedan agravar los brotes de actividad, especialmente sobreinfecciones: coprocultivos, toxina Clostridium difficile en heces, sobreinfección por CMV (biopsias colon) Imprescindible Rx abdomen al ingreso: valoración de la extensión de la CU neumatización asas de intestino delgado megacolon tóxico
80 70 60 50 40 30 20 10 0 Tratamiento brote activo CU Brote grave % remisión n=109 Cortisona 100 mg /dia P<0.001 n=101 n=87 / 100 tratamientos 60 mg prednisolona/dia CU grave Truelove y Witts 1955 Truelove y cols 1978 Colitis Ulcerosa Control << Since Truelove and Witts had concluded it is evident from the present results that cortisone is whorthy of trial in all patients suffering from ulcerative colitis irrespective of the severity of illness... controlled placebo trials were unlikely to be performed again>> Meyers S, Janowitz HD. Editorial. Gastroenterology 1985; 89:1189-99
Colitis Grave Tratamiento -La anticoagulación previene el riesgo de TEP (grado B) - Debe iniciarse soporte nutricional (grado C) - Administrar corticoides iv: hidrocortisona 400 mg/día o metilpred 1 mg/kg/día (grado B). Dosis superiores no aumentan el beneficio (grado A). - Retirar anticolinérgicos, antidiarreicos, opiáceos y AINEs (grado B) - Antibióticos si se considera que existe sobreinfección o antes de la cirugía (grado C).
Tratamiento brote grave de CU PREDNISONA 1 mg/kg/día o HIDROCORTISONA 300 mg/día Dosis superiores a 1 mg/kg/día no han demostrado ser más eficaces, por lo que en este momento no están justificadas Dosis inferiores a 40-60 mg de prednisona parecen ser menos eficaces y con una incidencia de efectos adversos similar, por lo que no son recomendables No se han demostrado diferencias en eficacia respecto a la pauta de administración: dosis única diaria, dosis fragmentadas o perfusión continua
FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO MÉDICO EN LA CU GRAVE Travis 1996 Carbonnel 2000 Benazzato 2004 Ho 2004 Pacientes/ Estudio 51 Prospectivo 85 Retrospectivo 67 Prospectivo 167 Prospectivo Factores predictivos de mala respuesta >8 dep/dia PCR>45 mg/l Criterios de gravedad de Truelove Duración >6 semanas Criterios endoscópicos de gravedad dep Fiebre>38ºC VSG >75 >8 dep/dia Megacolon Albúmina
Predicción colectomía Estudio prospectivo. N=167. Colectomia 40% 11% 43% 43% 85% Ho GT, APT 2004
Corticorresistencia en CU CU tratada con PDN CORTICOIDES SISTEMICOS (1 mg/kg/día) 7-10 días ev Remisión 60% Lindgren SC et al. Eur J Gastroenterol 1998 Jarnerot G et al. Gastroenterology 1985 Meyers S et al. Gastroenterology 1983 RESISTENCIA A ESTEROIDES 20-40% brote de actividad que no responde (falta de mejoría clínica) tras 7 a 10 días de tratamiento endovenoso con corticoides a dosis plenas (1 mg/kg)
Para poder considerar a un paciente con CU grave tratado con corticoides por vía i.v. como refractario se debe esperar al menos 10 días!! Habitualmente se ha definido la situación de corticorresistencia en el paciente con CU grave como la ausencia de respuesta al cabo de 7-10 días La prolongación del tratamiento con esteroides durante más de 7-10 días en los pacientes corticoresistentes no incrementa la respuesta y es perjudicial Más recientemente se ha considerado que la respuesta a los corticoides debe evaluarse más precozmente: 3-5 días: Solem et al. Gastroenterol Clin N North Am 2004 Carter et al. Gut 2004 Nos et al. Gastroenterol Hepatol 2005 García-López et al. Gastroenterol Hepatol 2005 Travis et al. Aliment Pharmacol Ther 2006 5-7 días: Cheung et al. Gastroenterol Clin N North Am 2004 No salvar el colon sino al paciente
Tratamiento del paciente con CU grave Día 0: comienzo de esteroides Día 3: evaluación precoz de respuesta Respuesta No respuesta Rectosigmoidoscopia Biopsias (CMV) Día 5-7: evaluación final de respuesta Respuesta No respuesta Elección del tto. de 2ª línea: CYA IFX Cirugía
Brote grave de CU Ciclosporina / IFX o cirugía Colitis ulcerosa. Brote grave Corticorresistencia Cirugía - Pancolitis o colitis extensa > 8 años de evolución - Displasia - Enfermedad crónica continua previa - Fracaso previo AZA o 6-MP Ciclosporina/IFX - Colitis izquierda o colitis extensa < 8 años de evolución - Brote inicial - Paciente que rechaza cirugía
Detección de CMV - IgG anti-cmv es util para detectar a los negativos - PCR cuantitativa (CMV DNA copias/ml) no estudiada en EII - Detección CMV en tejido - H & E - Inmunohistoquimia: Ac monoclonal frente Ag precoz CMV - Mayor sensibilidad (x5) que H&E - La habilidad para detectar CMV parece independiente del lugar de toma de la biopsia. Kambham N. Am J Surg Pathol 2004
Ciclosporina en el brote grave de CU Estudios controlados S. García-Lopez et al. Cyclosporine in the treatment of severe attack of ulcerative Colitis: a systematic review. Gastroenterol Hepatol 2005;28810):607-14
Dosis ciclosporina % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 REMISIÓN COLECTOMIA No diferencias en la reducción de los índices de actividad clínicos, endoscópicos ni biológicos (PCR) 4mg/Kg (n=38) 2mg/Kg (n=35) Van Assche, Gastroenterology 2003
Mantenimiento tras tratamiento con ciclosporina AZA / 6 -MP oral Corticoides CyA / IFX 10-15 dias????? 3 meses Remisión -...se continuará el tratamiento con CyA oral unos pocos meses... AGA Position Statement 2006
EFICACIA A LARGO PLAZO -Se consigue remisión con CyA iv u oral (según fechas). -34 pacientes: mantenimiento CyA oral (3-6 m) con AZA (n=15) o sin AZA (n=19). 80% 60% -Al año 44% alguna recaida y a los 7 años todos. Giovanni C Actis et al. Colectomy rate in steroid-refractory colitis initially responsive to cyclosporin: A long-term retrospective cohort study. BMC Gastroenterology 2007,7:13
Mantenimiento tras tratamiento con Ciclosporina Posibilidad de no administrar ciclosporina oral - Similar respuesta en grupo con AZA que en grupo con CyA oral Karagiannis, Gut 2001 (abst) - Se sugiere que la CyA iv puede revertir la corticorrefractariedad Rolny, Int J Colorectal Dis 2002 - Se podría evitar la administración de CyA oral, disminuyendo el riesgo de infecciones Domènech, APT 2002 Recidiva Colectomía 30% 35% 42%
MANTENIMIENTO A LARGO PLAZO -142 pacientes. Respuesta 81% (118) -Mantenimiento CyA oral 3 meses y AZA (si no la tomaban ya). -23 pacientes 2ª dosis CyA iv (52% requirió cirugía). -Predecían fallo CyA iv: -colitis izquierda. -tratamiento previo con Aza.
MANTENIMIENTO A LARGO PLAZO Se sugiere que la CyA no estaría indicada en los pacientes sin respuesta a AZA a dosis correcta.
La tasa de colectomía a no ha variado demasiado en el tiempo.. (1970-2005)
Resumen: ciclosporina en brote grave CU Valorar introducción precoz (3-5 días) en casos refractarios Dosis estándar (i.v.) 2 4 mg/kg ajustando los niveles séricos (que no tienen una relación clara con la respuesta) para evitar toxicidad renal (niveles máximos 300 ng/ml) Valorar papel de CyA oral Iniciar tratamiento simultáneamente con Azatioprina o Mercaptopurina Profilaxis con TMP-SMX si se utiliza triple inmunosupresión Suspender ciclosporina (tiempo?) y continuar con azatioprina Efectos secundarios minimizables con estrategias de monitorización adecuada.
METAANÁLISIS INFLIXIMAB EN CU Estudios 34 (5 ensayos clínicos controlados) 896 pacientes (64% graves; 34% moderados) 52% refractarios a esteroides A corto plazo Respuesta 68% Remisión 40% A largo plazo Respuesta 53% Remisión 39%
ENSAYOS CLÍNICOS INFLIXIMAB EN CU Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2006,25:19-37
INFLIXIMAB EN CU: resultados a corto plazo NNT 3 (IC 95% 3-4%) 33% 68% NNT 4 (IC 95% 3-6%) 10% 33% Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2006,25:19-37
INFLIXIMAB EN CU: resultados a largo plazo NNT 3 (IC 95% 3-4%) 24% 53% NNT 5 (IC 95% 4-7%) 14% 33% Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2006,25:19-37
CU / IFX Estudio multicéntrico, retrospectivo 47 pacientes Refractarios: 34% Dependientes: 66% Seguimiento: 4,7 meses (0,5-21) Extensión de la enfermedad único factor predictivo de respuesta Efectos 2º: 8,5% (leves) Práctica clínica mejores resultados que en ECC 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 97 93 80 69 65 42 2 w 6 w 32 w Remisión Respuesta González-Lama Y et al. DDW 2007
Infliximab en el brote grave de CU Colectomías - N: 45 (24 IFX, 21 placebo) - Randomizados tras 3 días de tratamiento (betametasona 4 mg iv /12 h ) si SEO > 150 90 días de seguimiento
Colectomía / CU / IFX Continuación estudio de Jarnerot 45 pacientes Placebo: 21 IFX: 24 Curiosamente hay 8 pacientes (4 por grupo) que solo llevan tto con mesalazina Mayor número de pacientes con AZA en el grupo de IFX que en placebo (13 vs 3) NECESIDAD DE EVALUACION 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 76 67 46 29 3 meses 24 meses Placebo IFX DDW, 2007
PERFIL DE SEGURIDAD IFX EN LA CU Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2006,25:19-37
PERFIL DE SEGURIDAD IFX VS CsA EN LA CU 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 82 15 0,19 Infliximab a 60 14 1,4 Ciclosporina b Efectos secundarios Efectos secundarios graves Decesos a Sands 2001; Janerot 2005 y Rutgeerts 2005 b Cohen 1999; Rayner 2003; Campbell 2005; Moskovitz 2006 y Actis 2007
Recomendaciones básicas INFLIXIMAB IMPRESCINDIBLE antes de iniciar tratamiento: serología VHB, PPD, Rx tórax y anamnesis (contactos TBC, neoplasias, insuf. Cardiaca, desmielinizantes). Evaluar la respuesta tras las 2-3 primeras infusiones. En caso de no respuesta, detener tratamiento. El uso de inmunosupresores concomitantes (AZA, MTX) y los bolus de 200mg/ev de hidrocortisona antes de cada infusión (desde la inicial) son las únicas medidas que han demostrado prevenir la formación de ATI (reacciones agudas infusión, pérdida respuesta inicial). Domènech E, et al. Recomendaciones GETECCU. G&H 2002 Domènech E, et al. Recomendaciones GETECCU. G&H 2005 Obrador A, et al. Recomendaciones GETECCU sobre prevención TBC. G&H 2003 López Sanromán A, et al. Recomendaciones GETECCU sobre prevención TBC. G&H 2006
Brote grave de CU Ciclosporina / IFX o cirugía Colitis ulcerosa. Brote grave Corticorresistencia Cirugía - Pancolitis o colitis extensa > 8 años de evolución - Displasia - Enfermedad crónica continua previa - Fracaso previo AZA o 6-MP Ciclosporina/IFX - Colitis izquierda o colitis extensa < 8 años de evolución - Brote inicial - Paciente que rechaza cirugía
Ciclosporina/IFX Brote grave de CU CORTICORREFRACTARIEDAD - Brote inicial Ciclosporina - Refractariedad a Infliximab Infliximab - Refractariedad a inmunosupresores clásicos
Corticodependencia en CU CORTICODEPENDENCIA 22% CU de debut tratada con PDN evolución 30 días resistencia a esteroides 16% Remisión completa o parcial 84% evolución 1 año Colectomía 29% Mantenimiento remisión 49% Faubion WA, et al. Gastroenterology 2001 imposibilidad de reducir la dosis o retirar de esteroides sistémicos por recidiva clínica 2 brotes de actividad en 6 meses o más de 2 en un año que requieran tratamiento con corticoides sistémicos a dosis plenas
Corticodependencia en CU Azatioprina % remisión libre de esteroides 60 50 40 30 20 10 OR 4.79 (IC:1.57-14.5) OR 5.26 (IC:1.59-18.1) 60 50 40 30 20 10 % Efectos secundarios P=0.046 0 Intención de tratar Por protocolo Azatioprina (n=36) 5-ASA (n=36 Ardizzone S, Gut 2006
Citoaféresis P Detector de burbujas Sensor de presión venosa Detector de burbujas Bomba de sangre Sangre venosa de salida Sangre venosa de regreso Anticoagulación con heparina (4000 U) Unidad de hemodiàlisis / Banco de sangre Procedimiento Veno-vena perifèrica. 60-120 minutos de duración
Citoaféresis en el tratamiento de la CU Dónde? ULCERATIVE COLITIS MILD MODERATE SEVERE STEROID DEPENDENCY First choice 5ASA STEROIDS (oral or i.v.) AZA / 6MP Is there a place for apheresis? High cost 5ASA efficient & safe Refractory to steroids Too slow onset of action?? Partial response to steroids No Response / intolerance to AZA Safer than AZA Higher costs than AZA Disease modifier?? FIRST CHOICE?? Maintenance in responders to steroids BUT high risk of relapse, extensive UC,...
Tratamiento brote activo CU Brote actividad CU CU distal Brote leve-moderado CU extensa Soporte nutricional Antibioterapia Anticoagulación Electrolitos Brote grave CU de cualquier extensión 5-ASA tópico o combinado oral 5-ASA oral Esteroides tópicos (convencionales vs budesonida) 5-ASA oral 3 g/d Sulfasalazina No respuesta Dependencia esteroides Esteroides 1 mg/kg/d (valorar vía oral o ev) Resistencia esteroides AZA 2-2,5 mg/kg mínimo 6 meses CyA ev 4 mg/kg mínimo 7 días Infliximab 5 mg/kg/dia
Resumen Definir extensión y gravedad Utilizar correctamente las diferentes opciones de tratamiento médico disponibles Mesalazina tópica de elección en formas distales de CU. Tratamiento combinado si no respuesta a monoterapia Mesalazina oral ( 3 g) en el tratamiento de las CU extensas. Tratamiento combinado si síntomas distales
Resumen Anticoagulación profiláctica obligatoria en brotes graves de CU Utilizar los corticoides a la dosis adecuada de 1 mg/kg/día Definir adecuadamente las situaciones de corticodependencia y corticorresistencia Aplicar criterios de no respuesta precoz (3-5 días) en los brotes graves de CU Descartar reactivación de CMV y sobreinfecciones por C. Difficile en los brotes refractarios de CU
Resumen Utilizar de forma adecuada las terapias de segunda línea, CyA e infliximab, en la inducción de la remisión en brote grave refractario a esteroides CMV (Serología previa y biopsia a CMV-IgG+) Niveles de CyA Screening adecuado previo a IFX TBC Marcadores virus B, C y HIV Necesidad de estudio comparativo entre CyA e infliximab aunque solo infliximab tiene aprobada la indicación. Mientras tanto con las evidencias disponibles aunque cualquier aproximación es válida podría utilizarse inicialmente el IFX en pacientes corticorrefractarios con tratamiento previo con azatioprina La azatioprina es el tratamiento de elección en pacientes con CU en situación de corticodependencia