Pros y contras del manejo de fármacos biológicos en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Transcripción

1 Pros y contras del manejo de fármacos biológicos en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Raquel Vicente Lidón Médico Adjunto Aparato Digestivo Hospital de Alcañiz 5 de octubre de 2011

2 Enfermedad Inflamatoria Intestinal Definición Etiología es desconocida Curso clínico está caracterizado por fases recidivantes de agudización y de quiescencia Evolución clínica difícil de predecir Tratamiento no es específico Pronóstico condicionado por la cronicidad

3 Etiología Desconocida Teoría más aceptada Predisposición genética EIIC Alteración sistema inmunitario Factores ambientales (Flora intestinal, infecciones..)

4 Concepto Expresión mantenida y autoperpetuada de una síntesis anormal de mediadores de la inflamación (TNF,, IL-12,.) Afecta a individuos genéticamente predispuestos Iniciada por factores ambientales parcialmente Identificados Produce inflamación y ulceración grave de la pared intestinal, a menudo asociadas a fenómenos inflamatorios sistémicos

5 Clasificación Colitis Ulcerosa Recto +/- colon Continua /difusa Simétrica Mucosa Enfermedad de Crohn Boca hasta el ano Discontinua/segmentaria Asimétrica Transmural: fisuras, fístulas, abscesos. Colitis inclasificable/indeterminada 10 % J.E. Lennard Jones. Scand J Gastroenterol 1989

6 Clasificación de la colitis ulcerosa según su localización y gravedad E1) Proctitis ulcerosa E2) Colitis izquierda o colitis distal E3) Colitis extensa (pancolitis) S0) Colitis en remisión (Colitis silente): no hay síntomas S1) Colitis leve: cuatro o menos deposiciones al día con sangre, sin fiebre etc. S2) Colitis moderada: criterios intermedios entre leve y grave S3) Colitis grave: seis o más deposiciones diarias con sangre, fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia y aumento de la VSG, a menudo con signos de afectación ( toxicidad ) sistémica grave. Silverberg.Can J Gastroenterol 2005

7 Clasificación de la Enfermedad de Crohn Edad al diagnóstico (A) A1 16 años o menos A años A3 >40 Localización (L) L1 Íleon terminal L2 Colon L3 Ileocólica L4 Tracto digestivo alto L1+L4 (ileon terminal+tracto digestivo alto) L2+L4 (colon+tracto digestivo alto) L3+L4 (ileocólica+tracto digestivo alto) Patrón clínico (B) B1 Inflamatorio B1p (inflamatorio y perianal) B2 Estenosante B2p (estenosante y perianal) B3 Fistulizante B3p (fistulizante y perianal) Silverberg.Can J Gastroenterol 2005

8 Síntomas de la CU Síndrome rectal Tenesmo Urgencia Falsas deposiciones Mucorrea sanguinolenta Rectorragia Emisión de moco Diarrea (estreñimiento) Dolor abdominal Afectación sistémica Fiebre Astenia, anorexia, pérdida peso Manifestaciones extraintestinales (pioderma gangrenoso, sacroiteintis, uveitis.)

9 Endoscopia en la CU

10 Síntomas de la Enfermedad de Crohn Astenia Diarrea crónica con dolor abdominal (10% sin diarrea). Manifestaciones clínicas más Rectorragia poco frecuente variables que en la CU por la Pérdida de peso (retraso pondo-estatural en niños) afectación Afectación transmural sistémica y la variabilidad (fiebre, astenia, de anorexia, pérdida la extensión peso) Enfermedad perianal (absceso o fístula) Masa abdominal (plastrón o absceso intrabdominal)

11 Endoscopia en la EC

12 Términos importantes Respuesta Disminución de los síntomas de la enfermedad Puede ser clínica, endoscópica y/o histológica Remisión Desaparición de los síntomas de la enfermedad Puede ser clínica, endoscópica y/o histológica Recidiva (brote) Reaparición de los síntomas después de un periodo de quiescencia o inactividad Tiene gravedad variable Recurrencia Reaparición de nueva enfermedad macroscópica después de una resección quirúrgica curativa

13 Evolución de la CU Sin tratamiento médico continuado, la tendencia es que un 50 80% de pacientes presente recidivas al año Algunos pacientes tienen actividad crónica mantenida a pesar de tratamiento adecuado Entre un 20 30% de pacientes presentan brotes de extensión La necesidad de colectomía es del 25 30% a los 10 años La CU se asocia a un mayor riesgo de cáncer de colon

14 Evolución de la enfermedad de Crohn Patrón clínico variable a lo largo del tiempo Brotes frecuentes y necesidad de cirugía (sobre todo en patrón fistulizante) Evolución natural hasta un 80% requieren cirugía en algún momento Cirugía no curativa : Recurrencia postquirúrgica frecuente 30 % a los 3 años 60 % a los 10 años.

15 Objetivos del tratamiento Reducir la inflamación Inducir y mantener la remisión Mejorar la CALIDAD Cicatrización completa y mantenida de la mucosa DE VIDA de los Reducir el uso pacientes de corticoides, hospitalización y cirugía manteniéndola en el Evitar complicaciones (fístulas, abscesos, malabsorción, tiempo estenosis) Tratar de manera eficaz las manifestaciones extraintestinales

16 Plan de tratamiento Inducir la remisión de forma rápida Mantener la remisión en el tiempo (prevenir las recidivas) Evitar y controlar complicaciones Mínimo riesgo Máxima eficacia

17 Fármacos utilizados en la EII Aminosalicilatos Salazopirina Mesalazina (Claversal,Pentasa, Mezavant, lixacol ) Antibióticos Metronidazol Ciprofloxacino Corticoides Prednisona/metilprednisolona (Dacortin, Urbason) Budesonida/Beclometasona (Entocord, Clipper) Inmunomoduladores Azatioprina (Imurel) Metrotexate Biológicos (agentes antitnf) Infliximab (Remicade) Adalimumab (Humira)

18 Estrategia de tratamiento Más grave Año 1999 BIOLOGICOS Inmunomoduladores (Azatioprina, Metrotexato) CIRUGÍA Menos grave Aminosalicilatos/ corticoides/ antibióticos

19 Eficacia del tratamiento convencional Limitada Brote agudo de EC y CU: Fármacos clásicos NO siempre pueden impedir las Inmunomoduladores acción lenta!! consecuencias más graves de la Mantenimiento: enfermedad Un tercio no controlado por corticoides >30% 50% de los pacientes no mantienen la remisión con Inmunomoduladores Importante repercusión en la Corticoides no calidad sirven de para vida! mantenimiento Además de : mala tolerancia (15-30 % para AZA) y efectos secundarios.

20 Fármacos biológicos Agentes de diseño con gran especificidad de acción Múltiples estrategias en investigación Actualmente en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal se utilizan agentes biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) Son anticuerpos monoclonales IgG1 anti-tnf que bloquean la acción del TNF-alfa, una sustancia producida por nuestro cuerpo que genera inflamación. Al inhibir al TNF-alfa disminuye la inflamación intestinal reduciendo así los síntomas.

21 Fármacos biológicos (antitnf) Fármacos aprobados en España para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Certolizumab y Natalizumab: eficaces no disponibles en España

22 Fármacos biológicos: Indicaciones Infliximab y Adalimumab Inducción a la remisión en la EC activa de patrón inflamatorio en pacientes con enfermedad grave corticorrefractaria. - EC y CU activa grave corticorresistente EC con patrón fistulizante (fístulas cutáneas o enfermedad perianal) no controlada - EC y con CU inmunosupresores corticodependiente y/o antibióticos. sin respuesta o EC ante fracaso o contraindicación de tratamiento inmunosupresor. Tratamiento con de intolerancia mantenimiento en la a enfermedad inmunosupresores inflamatoria fistulizante si no existen -EC otras fistulizante alternativas más sin válidas repuesta (inmunosupresores a antibióticos o cirugía). e Manifestaciones extraintestinales: pioderma gangrenoso, espondilitis anquilosante. inmunosupresores EC del reservorio ileoanal. -Manifestaciones extraintestinales Indicación exclusiva para Infliximab Para CU sólo Infliximab Inducción a la remisión en la CU activa con enfermedad grave corticorrefractaria, como alternativa a la ciclosporina, tacrólimus y cirugía. CU corticodependiente ante fracaso o contraindicación de tratamiento inmunosupresor.

23 Pros de los agentes biológicos

24 EFICACIA!! Múltiples estudios con biológicos tanto para EC como para CU (ACCENT I y II, ACT I y II, CLASSIC I y II,CHARM, GAIN )

25 ENFERMEDAD LUMINAL Fármacos biológicos: eficacia I. Enfermedad de Crohn: Inducción a remisión INFLIXIMAB (REMICADE) EC, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, 108 pctes con EC moderada-grave (CDAI>220), resistentes a tratamiento con corticoides y/o IMM Remicade 5 mg/kg o placebo A las 4 semanas: - Respuesta clínica (descenso CDAI 70 puntos): - Infliximab 65% vs Placebo: 17% - Remisión (CDAI< 150): Infliximab : 33% vs Placebo 4% Targan et al. N Eng J Med Respuesta 65 % Remicade 5 mg/ Kg (una dosis) Remisión 33% 108 pacientes EC (CDAI>220) A las 4 semanas (p<0.01) Placebo Respuesta 17% Remisión 4 %

26 Fármacos biológicos: eficacia ENFERMEDAD LUMINAL Inducción a remisión CLASSIC I ADALIMUMAB (HUMIRA) EC, doble ciego, aleatorizado controlado con placebo, 299 pacientes Se les administra Humira o placebo - Remisión (CDAI < 150): Adalimumab: 36% vs Placebo: 12% CLASSIC I. Hanauer SB. Gastroenterol 2006 Fase abierta estudio CHARM - Respuesta clínica (descenso CDAI 70 puntos). Adalimumab: 58 % CHARM. Colombel J. Gastroenterol Humira 160/80 (semanas 0 y 2) Remisión 36% 299 Pacientes EC (CDAI>220) A las 4 semanas Placebo Remisión 12%

27 Fármacos biológicos: eficacia Mantenimiento ENFERMEDAD LUMINAL 335 pacientes con respuesta a 1 dosis (de 580) Casi el doble de pacientes mantienen la repuesta respecto a placebo Claro efecto ahorrador de esteroides Semana 30 (2.5 años) Remicade 5 mg/kg. 3 dosis de inducción y cada 8 semanas Mantenimiento de la remisión 43% Placebo misma pauta Mantenimiento de la remisión 17% Semana 54 (4.5 años) Mantenimiento de la remisión 28% Infliximab : ACCENT I

28 ENFERMEDAD LUMINAL Fármacos biológicos: eficacia Mantenimiento Adalimumab Remisión del 79 % en semana 56 vs placebo 44 %. CLASSIC II. Sabdborn WJ. Gut pacientes. Remisión en semana % vs 12 % placebo CHARM Colombel elal. Gastro 2007 Cifras de inducción Respuesta: 60-65% y Remisión: 35% mantenimiento, similares Mantenimiento con de ambos biológicos!! remisión > 4 años: 30%

29 ENFERMEDAD FISTULIZANTE Fármacos biológicos: eficacia Present DH. N Engl J Med pacientes con EC y fístulas Aleatorizados a Infliximab o placebo Respuesta al tratamiento: ausencia de drenaje en al menos 50 % de las fístulas Respuesta completa: cierre de todas las fístulas Respuesta parcial en: 60 % Infliximab 26% placebo Sin tratamiento se mantenían cerradas 3 meses ACCENT II. Sands BE. N Eng J Med Remisión en semana 54 (CUATRO AÑOS Y MEDIO) 36% Infliximab 19% Placebo

30 Fármacos biológicos: eficacia II. Colitis ulcerosa Sólo Infliximab ACT I y ACT II: Comparan eficacia de infliximab frente a placebo en CU moderada-grave sin respuesta a tto habitual. Respuesta clínica en semana 8: 69 % con Remicade y 37 % con placebo 2/3 mejoría relevante (remisión, respuesta clínica y endoscópica) frente a 1/3 con placebo Jarnerot G et al. Gastroenterology 2005 Reducción tasa de colectomías a los 3 meses (RR: 0.44) Lawson MM. Cochrane Database Syst Rew Revisión sistemática eficaz en CU moderada a grave refractaria a corticoides e inmunomoduladores.

31 Fármacos biológicos: eficacia Antes de tratamiento con Infliximab Tras tratamiento con infliximab

32 Contras de los agentes biológicos

33 Efectos secundarios Perdida de efectividad Coste

34 Agentes antitnf: Efectos secundarios Reacción alérgica Reactivación de Tuberculosis (TBC) Infecciones (bacterianas, oportunistas, víricas) Neoplasias Otros: Desmielinización, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, enfermedades autoinmunes

35 Agentes antitnf: Efectos secundarios Reacción alérgica: Durante la infusión (Remicade)/ local en punto de inyección (Humira) Habitualmente leves (5%) (rash cutáneo, urticaria, broncoespasmo)/otras graves que contraindican continuar (< 1%) Relacionadas con formación de anticuerpos antifármaco Prevenibles : tratamientos mantenidos, uso con inmunomoduladores, premedicación antes de la infusión. Reactivación TBC: Aumento de incidencia de TBC en primeros años de tratamiento con biológicos Más en personas mayores, edad media 57 años (reactivación). Medidas de prevención eficaces (Guías consenso de prevención)

36 Agentes antitnf: Efectos secundarios Infecciones (bacterianas, oportunistas, víricas) Tasa de infecciones graves: 4% con Infliximab, 3.6% con adalimumab (ACCENT I y II y CHARM), similares a observadas en placebo!! Revisión sistemática (Bongartz T. JAMA 2006) riesgo multiplicado por 2 Factor determinante, uso concomitante con corticoides (registro TREAT, RR: 2.3) Conocimiento adecuado de enfermedades infecciosas, prevención (vacunación) y tratamiento Reactivación de Hepatitis B (prevención según serología)

37 Agentes antitnf: Efectos secundarios Neoplasias: En ensayos clínicos: casos aislados En registro TREAT, no claro aumento. Linfoma RR: 1.3 incrementado ligeramente pero no significativo Linfoma: Especial incidencia entre los años en la población general) Infección activa Linfomas T hepatoesplénicos: jóvenes en tto con AZA+ Infliximab CONTRAINDICACIONES: 150 casos en el Neoplasia mundo (< 5años) 17 en pacientes tratados con AntiTNF Prácticamente todos ICC asociado III IV a AZA Enfermedades desmielinizantes (esclerosis múltiple, neuritis óptica.) Otros efectos adversos: Reactivación o desarrollo de enfermedades desmielinizantes Emperoramiento de Insuficiencia Cardiaca Positivización de Ac ANA+ y anti-dna bicatenario (Lupus like?)

38 Agentes antitnf: pérdida de efectividad Formación de anticuerpos humanos anti-infliximab (ATI) (13%) en relación con una posible disminución de la actividad biológica del fármaco Pérdida de efectividad obligando a: Intensificación del tratamiento (aumento de dosis, acortamiento del intervalo de administración) Cambio de tratamiento anti TNF

39 Agentes antitnf: coste Fármacos caros Precio por dosis: INFLIXIMAB (Remicade ): Euros Tratamiento durante 1 año en paciente de 60 Kg: Euros + gastos hospitalarios ADALIMUMAB (Humira ): Euros Tratamiento durante un año: Euros

40 Agentes anti TNF: Aspectos a tener en cuenta Indicación adecuada Respetar al máximo las contraindicaciones Screening TBC (PPD, booster, Rx tórax) y profilaxis/tratamiento si procede Serologías (VHB y otras) y vacunación si procede Premedicación (hidrocortisona, anti H1) Manejo pérdida de respuesta: Aumentar dosis/acortar intervalo Cambiar a otro fármaco

41 Agentes anti TNF: Conclusiones Bien tolerados Sin aumento de la mortalidad atribuida al fármaco Las tasas de infecciones graves son comparables a las tasas en pacientes tratados con placebo en ensayos clínicos El riesgo de malignidad es bajo con tasas similares a las esperadas de la población general La relación riesgo-beneficio debe ser sopesado y con buen juicio clínico

42 Agentes anti TNF: seguridad Indicación adecuada (buena selección del paciente que se va a tratar) Respetar contraindicaciones Seguimiento de la guías clínicas: Profilaxis de infecciones (TBC, VHB), vacunaciones Mínimo riesgo Máxima eficacia

43 Muchas Gracias