OIEA Material de Entrenamiento en Protección Radiológica en Radioterapia PROTECCIÓN RADIOLÓGICA EN RADIOTERAPIA Parte 3 Efectos Biológicos Conferencia 2: Altas Dosis en Radioterapia International Atomic Energy Agency
Generalidades La radiobiología es de gran importancia para la radioterapia. Permite la optimización del plan radioterapéutico para cada paciente con respecto a La dosis total y cantidad de fracciones Tiempo total del tratamiento radioterapéutico Probabilidad de control del tumor (TCP) y probabilidad de complicación de tejido normal (NTCP) Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 2
Objetivos Comprender los antecedentes radiobiológicos de la radioterapia Lograr familiarización con los conceptos de probabilidad de control del tumor y de probabilidad de complicación de tejido normal Conocer de la existencia de modelos radiobiológicos básicos que se pueden emplear para describir los efectos de la dosis de radiación y de su fraccionamiento Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 3
Contenido 1. Radiobiología básica 2. El modelo cuadrático lineal 3. Las cuatro R s de la radioterapia 4. Tiempo y fraccionamiento Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 4
1. Radiobiología básica El objetivo de la radioterapia es matar las células tumorales sin dañar los tejidos normales Haz 1 Haz 2 Haz 3 Fuentes de braquiterapia Tumor Paciente Tanto en la irradiación externa como en braquiterapia, inevitablemente, el tejido normal también recibe cierta dosis Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 5
Radiobiología básica: blanco El objetivo de la radioterapia es matar células tumorales estas pueden estar en un volumen tumoral, en nódulos linfáticos drenantes, y/o en pequeñas diseminaciones microscópicas. La radiobiología del tumor es compleja la respuesta depende no solo de la dosis sino también de la radiosensibilidad individual, de la intervención oportuna y del factor tiempo, de la magnitud de cada fracción, de otros elementos que se presentan al unísono (ej. quimioterapia), Existen varias vías para la esterilización del tumor [ej. muerte celular mitótica, apoptosis (= muerte celular programada), ] Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 6
Curvas de supervivencia Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 7
Radiobiología: tumor La irradiación mata células Existen diferentes mecanismos para matar las células Diferentes tumores tienen diferente radiosensibilidad La reducción de sus dimensiones hace al tumor Mejor oxigenado Crecer más rápido Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 8
Radiobiología: micrometástasis Los tumores se pueden difundir primero a través de tejidos adyacentes y nódulos linfáticos vecinos Necesario irradiar tempranamente pequeños depósitos de células clonogénicas Se requiere menor dosis puesto que cada fracción de radiación reduce la cantidad de células por un determinado factor Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 9
El blanco en radioterapia El volumen tumoral Puede resultar posible distinguir diferentes partes del tumor en términos de radiosensibilidad y de actividad clonogénica Confirmada propagación del tumor Potencial propagación del tumor Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 10
Recordatorio Tumor palpable (1cm 3 ) = 10 9 células!!! Gran masa (1kg) = 10 12 células necesita una eliminación celular mayor en tres órdenes de magnitud Tumor microscópico, micrometástasis = aprox. 10 6 células - necesita menos dosis Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 11
Radiobiología: tejidos normales No afectar los tejidos normales es esencial para un buen resultado de la radioterapia La radiobiología de los tejidos normales puede ser aún más compleja que la de los tumores: Los diferentes órganos responden de forma diferente La respuesta es en sí de un conglomerado de células y no de las células individualmente En general lo más importante es la reparación del daño Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 12
Diferentes tipos de tejido Órganos seriados (ej. col. vertebral) Órganos paralelos (ej. pulmones) Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 13
Diferentes tipos de tejido Órganos seriados (ej. col. vertebral) Órganos paralelos (ej. pulmones) Los efectos de la radiación en el órgano son diferentes Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 14
Efectos de volumen Mientras más tejido normal sea irradiado en órganos paralelos Mayor será el dolor del paciente Mayor probabilidad de fallo total de un órgano Regla práctica mientras mayor el volumen menor ha de ser la dosis En órganos seriados incluso un pequeño volumen que sea irradiado por encima de un umbral puede provocar fallo total del órgano (ej. médula espinal) Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 15
Clasificación de los efectos de las radiaciones en los tejidos normales Reacciones tempranas o agudas Incluyen Enrojecimiento de la piel, eritema Náuseas Vómitos Cansancio Por lo general ocurren durante el curso de la RT o en un intervalo de 3 meses Reacciones tardías Incluyen Telangectasia Daño a la médula espinal, parálisis Fibrosis Fístulas Se presentan a partir de 6 meses después de la irradiación Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 16
Clasificación de los efectos de las radiaciones en los tejidos normales Reacciones tempranas o agudas Reacciones tardías Los efectos tardíos pueden ser un resultado de reacciones tempranas severas: heridas por radiación con trascendencia Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 17
Efectos tardíos Con frecuencia se les denomina complicaciones (consultar ICRP report 86) Pueden aparecer muchos años después del tratamiento Pueden ser clasificados los grados inferiores serían los más frecuentes Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 18
Comentarios sobre la vascularization Los vasos sanguíneos desempeñan un rol muy importante en la determinación de los efectos de las radiaciones tanto en los tumores como en los tejidos normales La vascularización determina la oxigenación y por tanto la radiosensibilidad Los efectos tardíos pueden estar relacionados con daño vascular Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 19
Resumen de los efectos de las radiaciones El blanco en la radioterapia es el volumen tumoral y su propagación confirmada y/o sospechada Es necesario conocer tanto los efectos sobre el tumor como sobre los tejidos normales Los tejidos normales deben ser considerados como todo un órgano Los efectos de las radiaciones son complejos la discusión detallada de los efectos de las radiaciones no está en el alcance de este curso Se emplean modelos para reducir la complejidad y permitir la predicción de los efectos... Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 20
Existe una considerable experiencia clínica con la radioterapia, sin embargo, se desarrollan nuevas técnicas y la radioterapia no siempre se administra de la misma manera. Los modelos radiobiológicos pueden ayudar a predecir los resultados clínicos cuando los parámetros del tratamiento son modificados (incluso si resultan demasiado rústicos para describir la realidad con exactitud) Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 21
Modelos radiobiológicos Existen muchos modelos Se basan en la experiencia clínica, en experimentos a nivel celular o simplemente en la maravilla o simplicidad de las matemáticas Uno de los modelos más simples y más empleados es el llamado cuadrático lineal o modelo alfa/beta desarrollado y modificado por Thames, Withers, Dale, Fowler y muchos otros. Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 22
2. El modelo cuadrático lineal Supervivencia celular: fracción única: S = exp(-(αd + βd 2 )) (n fracciones de tamaño d: S = exp(- n (αd + βd 2 )) Efecto biológico: E = - ln S = αd + βd 2 E = n (αd + βd 2 ) = nd (α + βd) = D (α + βd) Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 23
Efectividad biológica E/α = BED = (1 + d / (α/β)) D = RE D donde BED = dosis efectiva biológicamente, la dosis que sería requerida para obtener un cierto efecto a una tasa de dosis infinitesimalmente pequeña (sin matanzas beta) RE = eficacia relativa Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 24
Pregunta rápida En qué unidades físicas se da la relación a/b? Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 25
BED resulta útil para comparar el efecto de diferentes planes de fraccionamiento Se necesita para conocer el cociente a/b de los tejidos involucrados. a/b por lo general para tejidos normales es menor que para tumores Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 26
Probability of cell survival El modelo cuadrático lineal 1 0 2 4 6 8 10 0.1 0.01 cell kill (low a/b) cell kill (high a/b) 0.001 Dose (Gy) Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 27
Probability of cell survival El modelo cuadrático lineal 1 0.1 0 2 4 6 8 10 Alfa determina la pendiente inicial 0.01 Beta determina la curvatura cell kill (low a/b) cell kill (high a/b) 0.001 Dose (Gy) Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 28
Regla práctica para los cocientes a/b Cocientes a/b grandes Cocientes a/b pequeños a/b = 10 a 20 a/b = 2 Reacciones tempranas o agudas en los tejidos La mayoría tumores Reacciones tardías en los tejidos, ej. médula espinal Potencialidad de cáncer de próstata Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 29
Probability of cell survival El efecto del fraccionamiento 1 0 2 4 6 8 10 0.1 0.01 0.001 cell kill (low a/b) cell kill (high a/b) fractionated (low a/b) fractionated (low a/b) Dose (Gy) Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 30
Fraccionamiento Tiende a evitar reacciones tardías en los tejidos normales mientras menor el tamaño de la fracción se salvarían más tejidos con a/b bajo Prolonga el tratamiento Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 31
Precauciones Esto es solo un modelo Se necesita conocer los datos radiobiológicos de los pacientes Suposiciones importantes: Que entre dos fracciones hay reparación total Que no hay proliferación de células tumorales que el tiempo total de tratamiento no influye en nada Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 32
3. Las 4 Rs de la radioterapia R Withers (1975) Reoxigenación Redistribución Reparación Repoblación (o Regeneración) Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 33
Reoxigenación El oxigeno constituye un refuerzo importante para la aparición de efectos de las radiaciones ( Cociente de Refuerzo por Oxígeno / Oxygen Enhancement Ratio ) El tumor puede presentar hipoxia (en especial en su centro, que puede tener un deficiente suministro de sangre) Se debe permitir la reoxigenación del tumor, lo cual por lo general ocurre un par de días después de la primera irradiación Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 34
Redistribución Las células tienen diferentes sensibilidades a las radiaciones en las diferentes fases del ciclo celular La mayor sensibilidad a las radiaciones es al comienzo de la fase S y a finales de la fase G2/M del ciclo celular G2 M (mitosis) G1 S (síntesis) G1 Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 35
Redistribución Por lo general no se puede tener influencia sobre la distribución de las células en las diferentes fases del ciclo sin embargo las radiaciones por sí mismas provocan un bloqueo celular en la fase G2, que conduce a una sincronización Se debe tener esto en cuenta cuando se irradien células, con intervalos de pocas horas. Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 36
Reparación Todas las células reparan los daños por radiaciones Esto forma parte de la reparación normal de daños en el ADN La reparación es muy eficaz porque el ADN se daña mucho más debido a otras influencias normales (ej. temperatura, compuestos químicos) que debido a las radiaciones ( por un factor de 1000!) El tiempo medio para las reparaciones, t r, es del orden de minutos a horas. Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 37
Reparación Es esencial permitir que los tejidos normales reparen todos los daños por radiación posibles, antes de proseguir con otra fracción de radiación. Esto implica un intervalo mínimo entre fracciones de seis horas. La médula espinal muestra tener una reparación especialmente lenta por tanto los intervalos entre fracciones cuando ésta se irradia han de ser de 8 horas al menos. Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 38
Repoblación La población de células también aumenta durante la radioterapia En el caso de las células tumorales, esta repoblación contrarresta parcialmente la muerte celular por efecto de la radioterapia El tiempo potencial de duplicación de los tumores, T p (ej. tumores de cabeza y cuello; o cáncer de cuello del útero) puede ser tan breve como 2 días por tanto, a medida que avanza el tratamiento de radioterapia, se pierde hasta el equivalente a 1 Gy, en muertes celulares Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 39
Repoblación El tiempo de repoblación de las células tumorales aparentemente varía durante la radioterapia al inicio puede ser lento (ej. debido a hipoxia), sin embargo, un cierto tiempo después de la primera fracción de radioterapia (con frecuencia llamado kick-off time, T k ) la repoblación se acelera. La repoblación ha de ser tenida en cuenta si se prolonga/pospone la irradiación ej. debido a interrupciones planificadas (o no planificadas), tales como días feriados. Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 40
Repoblación / Regeneración También el tejido normal se regenera esto es un mecanismo importante para reducir los efectos secundarios de, por ej., la irradiación de la piel o de la mucosa Los planes de irradiación han de permitir un tiempo de regeneración suficiente teniendo en cuenta los tejidos que reaccionan de forma aguda Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 41
Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T Reoxigenación Redistribución Reparación Repoblación (o Regeneración) Necesidad T mínimo Necesidad t mínimo Necesidad de un t mínimo para tejidos normales Necesidad de reducir el T del tumor Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 42
Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T Reoxigenación Necesidad T mínimo Redistribución Necesidad t mínimo Reparación Necesidad de un t mínimo para tejidos normales Repoblación (o Regeneración) Necesidad de reducir el T del tumor Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 43
4. Tiempo, dosis y fraccionamiento Necesidad de optimizar el plan de fraccionamiento para las condiciones específicas Parámetros: Dosis total Dosis por fracción Tiempo entre fracciones Tiempo total de tratamiento Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 44
Ampliación del modelo cuadrático lineal (LQ) para incluir el tiempo: E = - ln S = n d (α + βd) - γt γ se iguala a ln2/t p siendo T p el tiempo potencial de duplicación nótese que el término γt tiene signo opuesto al término α + βd indicando crecimiento del tumor en lugar de muerte celular Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 45
El tiempo potencial de duplicación El menor tiempo en el cual un tumor puede duplicar su volumen Depende del tipo de células y puede ser del orden de los 2 días en caso de tumores de crecimiento rápido Se puede determinar con experimentos biológicos a nivel celular Requiere condiciones optimas a favor del tumor y es la peor variante de resultados Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 46
Ampliación del modelo cuadrático lineal (LQ) para incluir el tiempo: E = - ln S = n d (α + βd) - γt Incluyendo T k ( kick off time / tiempo de inicio ) que tiene en cuenta un intervalo de tiempo antes de que el tumor adquiera la máxima velocidad de repoblación: BED = (1 + d / (α/β)) nd - (ln2 (T - T k )) / αt p Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 47
Evidencias del kick off time Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 48
Empleo del modelo cuadrático lineal en la radioterapia con haz externo Determinar esquemas equivalentes de fraccionamiento Determinar parámetros radiobiológicos Determinar el efecto de los intervalos en el tratamiento ej. Es necesario aplicar dosis adicionales debido al intervalo largo de fin de semana? Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 49
Determinación de esquemas equivalentes de fraccionamiento Suponer que dos esquemas de fraccionamiento son idénticos en efectos biológicos si producen el mismo BED: BED = (1+d 1 /(α/β))n 1 d 1 = (1+d 2 /(α/β))n 2 d 2 Esto obviamente solo es válido para un tipo tejido/tumor con un conjunto de valores de alfa, beta y gamma Ver ejemplo al final de la conferencia Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 50
Braquiterapia Por lo general no implica una distribución homogénea de dosis Permite tratamiento a bajas tasas de dosis Los tratamientos con altas tasas de dosis por lo general son dados con fracciones mayores que las de radioterapia con haz externo En algún punto intermedio; tasa de dosis pulsante Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 51
El modelo cuadrático lineal se puede extender a la braquiterapia Respecto a las HDR con fracciones breves de altas dosis se puede proceder de manera muy similar a la radioterapia con haz externo Sin embargo, las heterogeneidades en las dosis, inherentes a la braquiterapia (véanse las partes 6 y 11 de este curso), hacen que resulte difícil efectuar buenos cálculos Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 52
Braquiterapia de LDR Es una extensión del modelo cuadrático lineal para abarcar las bajas tasas de dosis que logran una reparación significativa durante el tratamiento La Matemática fue desarrollada por R Dale (1985) Demasiado compleja para el presente curso Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 53
Braquiterapia El modelo LQ permite el cálculo de BED para la braquiterapia Es posible la comparación entre haz externo y braquiterapia Es posible la adición de dosis biológicamente eficaces La braquiterapia tiene el potencial de minimizar la dosis a las estructuras normales probablemente, el factor más importante aún resulta la buena geometría de los implantes Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 54
Sin embargo, tener precaución Todos los modelos son eso: modelos Los parámetros radiobiológicos no son bien conocidos Parámetros para una población de pacientes pueden no ser aplicables para un paciente en específico Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 55
Observaciones sobre las características de las radiaciones No solo en protección radiológica existe una eficacia diferente de los diversos tipos de radiaciones sin embargo: El efecto preocupante es diferente La Eficacia Biológica Relativa (valores de la RBE; Relative Biological Effectiveness) es diferente - ej. para los neutrones en terapia RBE es aprox. 3 El efecto del fraccionamiento puede ser muy diferente Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 56
Adaptada de Marco Zaider (2000) Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 57
Comparación de la respuesta a dosis de neutrones y de fotones neutrones fotones Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 58
Resumen La radiobiología es esencial para comprender los efectos de la radioterapia También es importante para la protección radiológica del paciente puesto que permite minimizar los efectos de las radiaciones en los tejidos saludables Existen modelos que permiten estimar los efectos de un determinado plan de radioterapia La precaución es necesaria al aplicar un modelo a cada paciente como individuo, - no se debería ignorar el criterio clínico Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 59
Dónde obtener más información? En otras sesiones Referencias: Steel G (ed): Radiobiology, 2nd ed. 1997 Hall E: Radiobiology for the radiologist, 3rd ed. Lippincott, Philadelphia 1988 Withers R. The four Rs of radiotherapy. Adv. Radiat. Biol. 5: 241-271; 1975 Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 60
Preguntas? Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 61
Pregunta Por favor; determinar la dosis por fracción en un tratamiento de cinco fracciones de una radioterapia paliativa que resulta en la misma dosis biológicamente efectiva al tumor que una sola fracción de 8Gy [asumir a/b = 20Gy (tumor) o 2Gy (médula espinal)]. Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 62
Respuesta (parte 1) Asumiendo que no hay efectos en función del tiempo (es decir, que el tiempo entre fracciones es suficientemente largo para permitir la reparación total; y que el tiempo total del tratamiento es lo suficientemente corto para evitar una repoblación significativa durante el tratamiento) la dosis biológicamente eficaz [biologically effective dose (BED)] de los planes de tratamiento se puede calcular como: BED = nd (1 + d/(a/b)) siendo n el número de fracciones, d la dosis por fracción y a/b el cociente alfa-beta BED (tumor, una sola fracción) = 1 8 (1 + 8/20) = 11.2Gy Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 63
Respuesta (parte 2) Para obtener una BED similar en cinco fracciones para el tumor; se necesita administrar 2Gy por fracción (BED = 11Gy) BED (médula espinal, una sola fracción) = 1 8 (1 + 8/2) = 40Gy Para obtener una BED similar en cinco fracciones para la médula espinal; se necesita administrar 3.1Gy por fracción (BED = 39.5Gy) Este ejemplo ilustra cuanto más sensible al fraccionamiento resulta el tejido normal de reacción tardía. La dosis única de 8Gy es casi 4 veces más tóxica para la médula espinal que para un tumor. Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 64