Regulación del Apetito y la Ingesta de Alimentos: El Rol de Mediadores Centrales y Periféricos Myriam Z. Allende Vigo, MD MBA FACP FACE Catedrática de Medicina & Directora Sección Endocrinología Escuela de Medicina Universidad de Puerto Rico Divulgación: 2 No existen Conflictos de Interés Relevantes 1
Objetivos: 3 Al concluir la charla, los participantes podrán: Comprender la complejidad de la regulación del apetito y la ingesta de alimentos. Describir la interacción entre neurotransmisores, hormonas, enzimos y factores que intervienen en este circuito. Reconocer los factores reguladores del hambre y la saciedad que actuan en el sistema nervioso central. Reconocer los factores periféricos que impactan en la regulación del hambre y la saciedad. Reguladores del Hambreyla Ingesta de Alimentos: 4 A corto plazo se regula el inicio y final de las comidas. A largo plazo se regula el peso corporal y la reserva de grasa. Un sistema neuroendocrino regula el hambre y la saciedad. Este sistema tiene unos controles estrictos y redundantes. 2
Sistemas Conectados Regulación Hambre/Ingesta de Alimentos: 5 Regulación Hambre/Ingesta de Alimentos 6 Se regula para mantener una reserva de energía. Hambre es la motivación para buscar y consumir alimento. Es señal episódica. Una disminución de 12% en niveles de glucosa sanguinea dispara señal del hambre. Señales provenientes de receptores periferales en intestino y centrales en sistema nervioso central regulan el hambre. 3
Regulación Hambre y la Ingesta de Alimentos: 7 Saciedad es la percepción de no necesitar ingesta inmediata de alimento. En parte depende de reservas de energía en tejido adiposo. Es modulado por ambiente y estado anímico. Señales provenientes de receptores periferales en intestino y centrales en sistema nervioso central regulan el hambre y la ingesta de alimento. Mediadores de Señales Hambre y la Ingesta de Alimentos 8 Neuropéptidos: Se liberan en forma regulada y actúan en receptores en las neuronas. Neurotrasmisores se liberan y actúan en sinapsis neuronales. Ej. Serotonina (anoréxico) y noradrenalina (anabólico) 4
Factores Impactan en el Hambre y la Ingesta de Alimentos Ingesta de energía Gasto de energía Componente hedónico Ambiente Sabores y placer experimentados Tejido adiposo Páncreas Intestino Genética Medicamentos Woods et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26 Suppl 4:S8 S10; Badman & Flier. Science. 2005;307:1909 14. Disecando las vías del control del Apetito Cerebro de ratón Amígdala Núcleo Paraventricular Núcleo parabraquial Núcleo Arcuato Información del nervio vago, activa el núcleo parabraquial que inhibe el comer Núcleo del tracto solitario Muchas personas creen que comer mucho resulta de una fuerza de voluntad débil. Pero la conducta alimentaria está bajo un intenso control biológico. Estado nutricional corporal Información vagal sensorial Nature 508, S57 (17 April 2014) Bijal P. Trivedi is a freelance science writer based in Washington DC. 5
El Rol del Nervio Vago en Regulación Hambre y la Ingesta de Alimentos 11 Transmite señales gustatorias al nucleo tracto solitario en tallo cerebral. Lleva señal de distención del estómago. Señales integran apetito y motilidad gástrica. Orexinas estimulan al vago para estimular hambre. Colecistocinina tiene receptores nervio vago para señal de parar de comer. Rev Med Univ Navarra vol.50, No. 1, 2006 Corteza cerebral Conciencia voluntaria Núcleo Arcuato NPY AgRP MSH CART Núcleo Paraventricular Oxitocina CRH Hipotálamo Lateral Orexina MCH Estímulo Apetito Estómago GHrelina Inhibición de Apetito Intestino Grasa Páncreas CCK Leptina Amilina OXM Insulina GLP-1 PP PYY Ingestión Alimentos Gasto Energía Tallo cerebral NTS/Vago Vías selectas para regulación del Apetito y el Peso Sumithran P. Clinical Science (2013) 124, 231 241 6
El Hipotálamo es el Centro Regulador del Apetito Vías orexigénicas CENTRO HAMBRE Estimula la ingesta de alimentoo CENTRO DE SACIEDAD Inhibe el comer HIPOTÁLAMO 14 REGION LATERAL El centro del apetito Aumenta actividad del sistema nervioso simpático REGION VENTROMEDIAL Es centro de la saciedad Donde se integran señales de estado energético y cantidad de tejido adiposo 7
Regulación Hipotalámica del Hambre/Apetito Aumenta Hambre Reduce Hambre Farooqi S. Cell Metab 2006;4:260-262 Hipotálamo: centro de Regulación del Hambre (lateral) y la Saciedad (nucleo ventromedial) 16 Skolnik NS The Journal of Family Practice 2014;63:S7 8
Núcleo Arcuado 17 NPY AGRP GABA POMC CART Se conecta por medio de neuropéptidos y neurotrasmisores con otras áreas del hipotálamo y cerebro para regular el apetito. Por qué sentimos hambre? 18 Factores neurosensoriales activan visión, olfato y gusto activando o inhibiendo la ingesta de alimentos. Señales moleculares periféricas tales como ghrelina, hormona tiroidea y glucocorticoides estimulan el apetito. Neurotrasmisores centrales como serotonina, noradrenalina y endocanabinoides inducen el hambre. Investigacion en Salud 2006;vol. VIII:3,191-200 9
Proteinas Que Estimulan el Apetito: 19 Proteina Relacionado a Agouti (AgRP) Ghrelina Orexinas β endorfinas Galanina Péptido YY MCH Proteína Agouti (AgRP) 20 Es neuropeptido de 136 amino ácidos expresado en nucleo arcuado. Es antagonista del αmsh. Es el estimulante mas poderoso del apetito. 10
Ghrelina 21 Segretada predominantemente por mucosa del estómago vacío. Es regulada por ingesta de nutrientes, no por la distencion gatrica. Es estimulante mas poderoso del apetito. Es estímulo orexigénico. Activa las neuronas NPY/AgRP en nucleo Arcuado. Tambiėn estimula al nervio vago. Neuropharmacology 63 (2012) 3-17 Neuropéptido Y (NPY) 22 Péptido neurotrasmisor de 36 aa que se sintetiza en núcleo arcuado del hipotálamo. Incrementa ingesta de alimentos, especialmente carbohidratos: Disminuye la termogénesis. Su función biológica es la regulación del peso. Inhibe neuronas productoras de melanocortina. Actúa en nucleo Arcuado y el paraventricular. La leptina actua en parte al disminuir el NPY. Medigraphic 2006 Vol. VIII (3) 11
Múltiples señales hormonales disminuyen el Hambre y la Ingesta de Alimentos Señales hormonales Leptina Adiponectina Resistina GLP-1 Ghrelina OXM PYY CCK Amilina Insulina PP Órganos Tejido adiposo Intestino Páncreas CCK, cholecystokinin; GLP-1, glucagon-like peptide-1; OXM, oxyntomodulin; PP, pancreatic polypeptide; PYY, peptide YY Woods et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26(Suppl. 4):S8 S10; Badman & Flier. Science 2005;307:1909 14 Señales Centrales de Regulación del Hambre y la Ingesta de Alimentos: 24 Nucleo Arcuado (ARC) Neuropéptido Y Agouti related protein (AgRP) α MSH Trascriptor regulado por Cocaína y anfetamina (CART) Nucleo Paraventricular Todos ARC, CRH & TRH Area Lateral Hipotalámica Todos ARC & Melanina (MCH) y Orexina 12
Proteinas Que Disminuyen el Hambre y la Ingesta de Alimentos: 25 Leptina GLP1 (péptido similar al glucagón) Insulina Amilina Colecistocinina (CCK) CART CRH α MSH Péptido YY CENTRO DE SACIEDAD EN HIPOTÁLAMO EFFECTO DIRECTO DE PROTEINAS EN NEURONAS DEL NUCLEO ARCUADO HYPOTHALAMUS GHRELIN RECEPTOR ARCUATE NUCLEUS INSULIN OR LEPTIN RECEPTOR + OTHER NEURONS GHRELIN NPY/ AgRP POMC/ CART MSH RECEPTOR PYY 3 36 + Y2R (AN NPY RECEPTOR SUBTYPE) LEPTIN AND INSULIN 13
Leptina Leptos palabra griega para delgado 27 Producido del gen ob y secretada con ritmo circadiano por tejido adiposo blanco Principal regulador del peso corporal Estimula neuronas anorexigénicas: disminuye apetito Impacta saciedad, apetito y termogénesis Proteina de 167 amino ácidos; 16 kda Investigación en Salud (2006) Vol. VIII:3 El Rol de la Leptina Disminuye Hambre Aumenta Hambre Activación de Leptina en Núcleo Arcuado Leptina inhibe el apetito mediado por acciones activando el neuropéptido Y (NPY) y al inhibir neuronas del núcleo Arcuado que suprimen apetito POMC. Bajan niveles de GABA y aumenta producción de alfa MSH. University of Edinburgh http://www.diabesity.eu/leptin.htm 14
HIPOTÁLAMO 29 Señales Reguladoras en Hipotálamo gene ob Leptina Hipotálamo Adipositos Gene ob Gene ob Anorexigénicas CART POMC MSH Orexigénicas Neuropéptido Y Proteína Agouti Adapted from: L. A. Campfield, F. J. Smith, P. Burn, Horm. Metab. Res. 28, 619 (1996); Endocrinol. Metab. 4, 81 (1997). 15
Péptidos Gástricos y la Regulación del Apetito Péptido Sintetizado en: Efecto en Apetito Ghrelina Estómago Orexigénico CCK Duodeno Anorexigénico PYY Intestino delgado Anorexigénico distal GLP-1 Intestino delgado Anorexigénico Amilina Páncreas Anorexigénico CCK = cholecistocinina; PYY = polipéptido YY; GLP-1 =péptido análogo del glucagón 1; [exenatida, liraglutida]; Amilina [pramlintida] Hormonas pancreáticas Reguladoras Hambre y la Ingesta de Alimentos 32 GLP 1 (péptido similar al glucagón) Incretina secretada en intestino delgado. Efecto restringido al nucleo tracto solitario (NTS) Secretada por células L del intestino Se co segrega con PYY apetito: anorexigénico vaciamiento gástrico Efecto directo en estimular la saciedad Induce disgusto por alimento 1 van Bloemendaal L Diabetes 2014;63:4186 16
Señalización del receptor de GLP1 en control metabólico RGLP1 Y1Y5 Neurona NPV NAcumbens RGLP1 Hipo tálamo NPV RMC4 RGLP1 AVT GLP1 NTS RGLP1 3V EM Neurona NPY/PRa NArc Neurona POMC RGLP1 GLP1 Lockie S. H. Journal of Neuroendocrinology, 2013, 25, 597 604 Hormonas pancreáticas periféricas reguladoras del Hambre y la Ingesta de Alimentos 34 INSULINA formación de tejido graso gasto energético anorexigénica Efecto directo en estimular la saciedad con señales de CCK y CRH Actúa directamente en hipotálamo. la expresión de NPY en núcleo Arcuado Inhibe celulas NPY/AgRP Estimula celulas POMC/CART 1 van Bloemendaal L Diabetes 2014;63:4186 17
Comunicación Entre Insulina y Leptina 35 Hormonas pancreáticas periféricas reguladoras del Hambre y la Ingesta de Alimentos 36 Amilina Co secretada con insulin en respuesta a ingesta de nutrientes Inhibe ingesta, es equipotente a CCK. Actúa área postrema del hipotálamo. Es anorexigénica Se desconoce mecanismo, se sugiere mediado por ARC 1 van Bloemendaal L Diabetes 2014;63:4186 18
Colecistocinina (CCK) 37 Producida por células I del tracto gastro intestinal en respuesta a ingesta de alimentos Acciones: secrecion de enzimos pancreáticos y amilina motilidad intestinal vaciamiento gástrico ingesta a traves de estimulacion de NTS y células área postrema del hipotálamo Mediado por el nervio vago Regulada por insulina/leptina MC4R no puede estar bloqueado para ejercer su efecto Investigacion en Salud (2006) Vol. VIII:3 38 Sistema de Melanocortinas (POMC, αmsh, CART) Es el neuropéptido de la saciedad, inducen señal anorexigénica. Promueven la anorexia. POMC (Pro opio melano corticotropina) es la precursora de αmsh (Hormona estimuladora del melanocito) Efecto de regular el hambre y la saciedad al ser agonista de αmsh y estimular hipotálamo. Acciones: ingesta alimenticia Activación de termogénesis Estimulan sistema simpático 19
αmsh= Hormona Estimuladora del Melanocito (Melanocyte Stimulating Hormone) 39 MSH es hormona anorexigénica que trabaja estimulando receptor MC4 Rompimiento proteolítico de POMC Leptin POMC MSH List JF. N Engl J Med 2003; 348:1160 Péptido YY (PYY) 40 Es el péptido de la saciedad, liberado en el íleo y en el colon. Efecto de suprimir el apetito al inhibir neuronas secretoras de NPY y activando neuronas productoras de POMC en hipotálamo (NTS y DMV) Estimula nervio vago. Acciones: vaciamiento gástrico secreción de ácido gástrico secreción exocrina del pancreas Medigraphic 2006 Vol. VIII (3) 20
Mediadores Centrales y Periféricos Regulación Apetito Señales periféricas Vias hipotalámicas Centros Corticales Ghrelina Leptina GSRH RLep Núcleo arcuato NPY/ AGRP NPV, AHL NMD Vías orexigénicas AgRP R Y1 RY5 MCH MCH1R AgRP BDNG NTRK2 CCK GLP 1 Péptido YY Amilina Insulina RLep RGLP1 R Y2 POMC CART -OR MSH 5 HCT2c MC4R Vías anorexigénicas Boughton CT Br J Pharmacol 2013: 170: 1333 Sumithran P. J Clin Sci ( London) 2013:124: 231 RESÚMEN Las proteinas liberadas perifericamente: Leptina, Ghrelina, Insulina y PYY actúan sobre el hipotálamo para regular el hambre y la ingesta de alimentos. Ghrelina, secretada por el estómago, estimula NPY/AgRP en hipotálamo así estimulando la ingesta y el hambre. Leptina e Insulina estimulan CART y MSH con efecto neto de saciedad y disminución del apetito. El PYY es homologo de NPY, disminuye secreción de NPY/AgRP, con efecto de disminuir el apetito. 21
Resúmen 43 El sistema neuroendocrino regulador del hambre, apetito y saciedad es complejo y redundante. Se han descrito múltiples factores y señales que interceden en la regulación del hambre y la ingesta de alimento para mantener un balance energético y un peso. La conección entre el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal es bi direccional. Señales endocrinas y nerviosas regulan el peso y la ingesta de alimentos. 22