Aspectos básicos en la valoración global del paciente con hepatitis viral. Enrique Ortega UEI Hospital General Universitario Valencia

Aspectos básicos en la valoración global del paciente con hepatitis viral. Enrique Ortega UEI Hospital General Universitario Valencia

Impacto de morbimortalidad Sumario Repercusiones económicas de la hepatitis Trasplante hepático en pacientes con hepatopatia Factores asociados a la progresión. Recomendaciones Despistaje de comorbilidades Determinaciones analíticas a solicitar Determinación de la Fibrosis hepática ( fortalezas y debilidades) Cuando, como y con que, iniciar el tratamiento

Alta prevalencia de Hepatitis C en la población VIH+ (Cohorte EuroSIDA: 33%) Europa: 33% de forma global (1960/5957 pacientes) Sur de Europa: 41.4% North: 359 = 23.2% Central: 293 = 19.6% South: 695 = 41.4% East: 613 = 46.9% Regions: South Central North East Rockstroh J, et al. J Inf Dis 2005;192:992 1002

Historia Natural de la Infección por VHC

Rate per 100,000 PY* Clinical Outcomes and Cost Benefit Considerations in HCV Therapy clinicaloptions.com/hepatitis Mortality Rates in the US, 1999-2007 7 6 5 4 3 2 1 0 HIV Hepatitis C Hepatitis B *Mortality rates = HBV, HCV, HIV listed as cause of death Because decedent can have multiple causes of death, a record listing more than 1 type of infection was counted for each type of infection Ly KN, et al. Ann Intern Med. 2012;156:271-278. Yr

Cumulative Mortality (%) Clinical Outcomes and Cost Benefit Considerations in HCV Therapy clinicaloptions.com/hepatitis HCV Viral Replication Associated With Higher All-Cause Mortality 35 30 25 20 15 10 5 0 Lee MH, et al. J Infect Dis. 2012;206:469-477. All Causes Anti-HCV seropositives, HCV RNA detectable Anti-HCV seropositives, HCV RNA undetectable Anti-HCV seronegatives P <.001 for comparison among 3 groups P <.001 for HCV RNA detectable vs undetectable 30.1% 12.8% 12.4% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Follow-up (Yrs)

Mortalidad en España

Consecuencias de la Infección por VHC: Causas de muerte con hepatitis C

Rates of de Novo IR (%) Clinical Outcomes and Cost Benefit Considerations in HCV Therapy clinicaloptions.com/hepatitis SVR Prevents Development of Insulin Resistance 25 20 15 10 5 P =.007 P =.1 P =.04 7% 17% 8% 16% 7% 20% SVR Non-SVR 0 17/230 21/124 6/78 15/94 11/152 6/30 Overall HCV GT 1/4 HCV GT 2/3 Aghemo A, et al. Hepatology. 2012;58:1681-1687.

Clinical Outcomes and Cost Benefit Considerations in HCV Therapy clinicaloptions.com/hepatitis Average Annual All-Cause Healthcare Costs Patient Population Mean Annual All-Cause Healthcare Cost per Person, $ HCV uninfected [1] 9979 HCV positive, noncirrhotic [2] 17,277 HCV positive, compensated cirrhosis [2] 22,752 HCV positive, ESLD [2] 59,995 1. McAdam-Marx C, et al. J Manag Care Pharm. 2011;17:531-546. 2. Gordon SC, et al. Hepatology. 2012;56:1651-1660.

HCC Incidence (%) Clinical Outcomes and Cost Benefit Considerations in HCV Therapy clinicaloptions.com/hepatitis HCC Incidence in Cirrhotic Patients: SVR vs No SVR 50 40 30 20 10 0 0 Purevsambuu T, et al. EASL 2014. Abstract O125. 15.6% 7.7% 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (Yrs) No SVR SVR P =.0009 Median follow-up: 10 yrs

Consecuencias Las consecuencias de la hepatitis crónica C para la salud de la población es devastadora de manera que se ha calculado (1) que es la causa de: 50% de las muertes por cirrosis hepática, 2.000 muertes/año. 70% de los hepatocarcinomas, 2.100 muertes/año. 20% de las muertes de los coinfectados con el VIH, 4.500/año. 40% de los trasplantes hepáticos que en 2013 fueron de 417. A. Garcia Fulgueiras el all. Hepatitis C and hepatitis B-related mortality in Spain. European J Gastroenterol & Hepatol 2009;21:895-901

Factores asociados a la progresión Consumo de alcohol y toxicos Edad de la adquisición de la Infección Raza Coinfecciones víricas VIH Tiempo de infección Factores genéticos y metabólicos

Fibrosis Score 4.0 3.0 2.0 1.0 0 HCV Fibrosis Progression Effect of Alcohol < 10 11-20 21-30 31-40 > 40 Duration of Infection (Years) Alcohol intake > 50 g/day* < 50 g/day *50 g is equal to approximately 3.5 drinks Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:825-832.

Fibrosis Score 4.0 3.0 2.0 1.0 0 HCV Fibrosis Progression Effect of Age < 10 11-20 21-30 31-40 > 40 Duration of Infection (Years) Age at time of infection > 40 years < 40 years Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:825-832.

Cumulative Probability of Fibrosis Progression (%) 100 Fibrosis Progression in HCV 80 60 40 20 0 Effect of Steatosis Cumulative Probability of Fibrosis According to Level of Steatosis 18% 2% 6% 4% 7% 30% 33% 18% < 5% 5%-10% 11%-30% > 30% Percentage of Steatosis at Initial Biopsy Year 4 Year 6 Fartoux L, et al. Hepatology. 2005;41:82-87.

Marihuana

Marihuana y Fibrosis hepática Los canabinoides son sustancias presentes en la marihuana que ejercen su acción biológica mediante la activación de los receptores CB1 y CB2. En modelos experimentales se ha observado que estos receptores regulan la fibrogénesis hepática. Por dichos motivos se ha propuesto que el consumo de marihuana puede alterar la progresión de la fibrosis hepática. Se incluyeron 270 pacientes con hepatitis crónica C en los que se había realizado una biopsia hepática y se conocía la duración de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). De forma independiente al grado de progresión de la fibrosis hepática (grado de fibrosis/duración de la infección): consumo de cannabis, grado de actividad necroinflamatoria, edad superior a 40 años en el momento de adquirir la infección, consumo alcohólico acusado, genotipo 3 y esteatosis hepática. Además, el consumo de cannabis se asoció a una progresión rápida de la fibrosis (>0,15 unidades/año) y a un mayor grado de fibrosis hepática. Hezode, C. Hepatology 2005; 42: 63-71

Café

Cafeina y Fibrosis Hepatica De enero 2006 a noviembre 2008 todos los pacientes evaluados en la División de Enfermedades del Hígado de los Institutos Nacionales de Salud se les pidió que completaran un cuestionario para determinar el consumo de cafeína. El análisis incluyó a 177 participantes que fueron sometidos a biopsia de hígado con una edad media de 51 años y el índice de masa corporal (IMC) de 27,5.. Los pacientes con una puntuación de fibrosis de Ishak de menos de 3 tenían una ingesta promedio de cafeína de 212 mg / día en comparación con 154 mg / día para las personas con fibrosis más avanzadas. Los datos sugieren que un efecto beneficioso requier el consumo de cafeína por encima de un umbral de aproximadamente 2 tazas de café, equivalentes a diario. El efecto protector del consumo de más de 308 mg de cafeína al día persistió después de controlar por edad, sexo, raza, enfermedad del hígado, el IMC y la ingesta de alcohol para todos los participantes del estudio. Modi A, et al. Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis. Hepatology. Enero 2010;51:201-09

Evidencias Factores relacionados con la progresión La coinfeccion por el VIH acelera la progresión a cirrosis, el desarrollo de hepatocarcinoma y reduce la supervivencia (BII) Consumo de alcohol :El riesgo de progresión es mayor en pacientes que consumen >50g de alcohol / día o 200g Alcohol semana ( AII).Anticipando en 10 años progresión a la cirrosis en pacientes con CD4<200 ( BII) La existencia de esteatosis hepática de cualquier etiología aumenta la progesión de la fibrosis (BII) El tiempo de infección es un factor de progresión de la fibrosis (BII) Edad y vía de contagio: La progresión es mas rápida en los contagiados por transfusiones (CIII) y en pacientes que se contagian después de los 20 años(bii) Genotipo : existen alguna evidencias de que el genotipo 1 tiene peor pronostico(cii)grado de viremía inicial : Algunas evidencias indican mayor progresión con cargas vírales altas ( BII) Otros factores :Existe una progresión mas rápida en varones ( BII), en pacientes de raza negra( BII) y en pacientes con IMC >30 ( BII) Resistencia a la insulina? HLA de HLA DR B1* 11

Abstinencia de alcohol Vida saludable Marihuana Café Dejar tabaco Vacuna Hepatitis A Recomendaciones

Comorbilidades.Manifestaciones estrahepaticas de la Infección por VHC

Prevalencia de VHC en distintas patologías Asociación Relevante Asociación Relacionada Asociación No confirmada Crioglobulinemia Mixta Linfoma B No Hodgkin Gammapàtia Monoclonal Porfiria Cutánea Tarda Liquen Plano Diabetes Tiroiditis Autoinmune Cáncer Tiroides S. De Sjogren Fibrosis Pulmonar Arterioesclerosis Aortica Trastornos psicopatológicos

VHC y Hepatitis Autoinmune Según el tipo de autoanticuerpos identificados, la hepatitis autoinmune se puede clasificar en cuatro grupos. 1. Hepatitis autoinmune tipo 1: Mujeres jóvenes, constituye el 80% del total de casos de hepatitis autoinmune. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos inespecíficos: anticuerpos antinucleares y anticuerpos antimúsculo liso. Puede manifestarse en forma aguda hasta en 40% de casos y se asocia con otras enfermedades autoinmunes hasta en 38% (tiroiditis 16%, colitis ulcerativa 6%, enfermedad de Graves 5%, otras 11%). 2. Hepatitis autoinmune tipo 2: sexo femenino, pero hasta en 80% de casos se presenta en niñas desde los 2 hasta los 14 años. Ocasionalmente tiene una presentación fulminante y hasta en 35% se presenta con enfermedades autoinmunes asociadas (diabetes mellitus tipo 1, vitiligo, tiroiditis autoinmune). Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos tipo LKM1 dirigidos contra el citocromo P 450 II D 6 y se divide en tipos 2a (sin hepatitis C) y 2b (con hepatitis C). Esta última es no más que una hepatitis C con fenómenos autoinmunes asociados y responde al tratamiento con interferón alfa y ribavirina. 3. Hepatitis autoinmune tipo 3: Parecida al 1. También presenta autoanticuerpos inespecíficos antinucleares y antimúsculo liso, pero tiene la particularidad de presentar un autoanticuerpo anti SLA dirigido contra el autoantígeno soluble hepático. Algunos grupos no diferencian la hepatitis autoinmune tipo 3 de la hepatitis autoinmune tipo 1. 4. Hepatitis criptogénica: es igual que la hepatitis autoinmune tipo 1 en sus manifestaciones clínicas, en la elevación de las gammaglobulinas y en la respuesta al tratamiento. Sin embargo, se caracteriza por presentar negatividad a los autoanticuerpos. Constituye hasta el 13% del total de casos de hepatitis autoinmune.

Estudio general del Paciente con Hepatitis Crónica C.Grandes puntos Valoración clínica global y de las manifestaciones extrahepáticas Determinación de enzimas hepáticos Descartar coinfección por otros virus hepatotropos Determinar carga viral y Genotipo Determinación de IL28B en los genotipos 1 y 4 Vacunación frente al VHB y VHA en caso de precisarlo Modificar los factores asociados dependientes del huesped: alcohol;imc, S. metabolico,etc Valoración de la fibrosis hepática

Determinacion de la Fibrosis hepática

Evidencias :Recomendaciones Se debe evaluar el estadio de fibrosis en todos los pacientes con hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) (A1) Se debe identificar a los pacientes a los pacientes con fibrosis avanzada (F3 y F4) dado que influencia de forma relevante el pronóstico, el tratamiento y el seguimiento (A1) En la evaluación inicial del estadio de fibrosis, se deben utilizar métodos no invasivos con elevados valores predictivos para excluir o identificar fibrosis (A1) Se debe reservar la biopsia hepática para la evaluación de pacientes con enfermedades concomitantes o con valores discordantes de los métodos no invasivos (A1) Asociación Española para el Estudio del Hígado

Diagnostico de la Fibrosis Hepática. Necesidad Tiene implicaciones pronosticas. Útil para iniciar el tratamiento con hepatitis C y hepatitis B. de los pacientes Permite diagnosticar Cirrosis clínicamente silentes,lo que tiene consecuencias terapéuticas. Puede afectar a la elección de fármacos que integran el TAR en caso de coinfección VIH.

Métodos no invasivos para determinar la fibrosis hepática MARCADORES BIOQUÍMICOS SIMPLES (APRI; FORNS, FIB-4, Shasta ) * (Apri >1,5; Forns > 6,5 ) MARCADORES BIOQUÍMICOS COMPLEJOS ( FIBROTEST, Proteinas de la matriz ± ) FIBROSCAN *APRI:AST(/ULN)x100 ; FORNS: 7.811-3.131.ln (plaquetas+0.78.ln(ggt)+3.467.ln (edad)-0.0014( colesterol) plaquetas(10 9 ) FIB-4: edad (a) x AST(U/L)/plaquetas ( 10 9 /L)xALT (U/L) 1/2; Shasta: ± METALPROTEINASAS I Y II (MMP); INHIBIDOR TISULAR ESPECÍFICO DE METALPROTEINASAS (TIMP-1); ÁCIDO HIALURÓNICO (HA)

VENTAJAS DEL FIBROSCAN SOBRE OTRAS TÉCNICAS O MARCADORES ELASTOGRAFÍA* ± >7.2 kpa 88% 66% 88% 75% MARCADORES** APRI (>1.5) FORNS (>6.9) PREDICCIÓN DE FIBROSIS HEPÁTICA > F2 Sen. Esp. VPP VPN 51% 91% 87% 57% 43% 96% 94% 55% ± >14.6 Kpa: sens=91%; esp=88%; VPP=83%; VPN=94% *Vergara et al. CID 2007 ** Mácías et al GUT 2006

El FibroScan Biopsia hepatica 1/ 50.000 de higado FibroScan 1/ 500 de higado

Pantalla adquisición de datos 1. Información examen 2. Resultados 3. Imágenes ultrasónicas 4. Indicador de presión 5. Elastograma 6. Ventana de información 7. Botones de mando 8. Contadores Para que un examen sea fiable: - Tasa éxito >60% - 10 medidas válidas - IQR< 30% mediana

Limitaciones absolutas Aproximadamente en el 5% de los casos Obesidad ( IMC> 28) sonda XL, Espacios intercostales estrechos Ascitis ondas de baja frecuencia no se transmiten a través líquidos

Efectividad y seguridad de la ET en el diagnóstico de la fibrosis hepática en relación con la biopsia Biopsia Tamaño: 1 y 4cm longitud y entre 1,2-2cm diámetro 1/50.000 masa total. Carácter invasivo, visión estática Complicaciones asociadas a la técnica. Informa de fibrosis, actividad necroinflamatoria, grado de esteatosis y etiología del trastorno hepático. Exactitud y reproducibilidad cuestionadas por: - errores de muestreo tamaño muestra pequeño. - distribución de la fibrosis en el parénquima suele ser heterogénea. - diferencias inter e intra-observador. Tasa de errores puede llegar al 20% FibroScan Tamaño: 1cm diámetro y 2-4cm de longitud. Volumen 100 veces mayor que la biopsia. Más representativo 1/500 No invasivo Facilidad, tiempo de exploración corto. Puede ser realizada por un profesional sanitario médico o no médico. Tecnología reproducible inter e intra-observador. Menor reproducibilidad en casos de F0-F1. Tasa de fallos de 2,4 a 9,4%, principalmente por obesidad, espacio intercostal estrecho y ascitis.

CUTT OFF ÓPTIMOS ACEPTADOS Kpa F0-1 7.0 F2 7,1-9,4 F3 9,5-14,5 F4 14,5 Solapamiento entre los rangos punto de corte especialmente marcado en F1-F2 Incremento de forma no lineal evolución cirrosis

Aplicaciones de la ET MEDICIÓN DELGRADIENTE DE PRESIÓN VENA HEPÁTICA (HVPG: hepatic venous pressure gradient) Principal factor pronóstico de las complicaciones secundarias a la cirrosis y HTP ya que : La hipertensión portal es una consecuencia directa de la transformación hacia la fibrosis del tejido hepático La HVPG es una medida de la situación de gran parte del Hígado y no está sujeta a errores de muestreo ( como sucede con la PBH) Correlación significativa entre ET y HTP, expresado como (gradiente de presión vena hepática) así como con la presencia de varices esofágicas VE. Vizzutti et al. GUT 2006

Otros marcadores predictores de VE (Grado II-III) Índice recuento plaquetar/tamaño del bazo 0.80 Plaquetas 0.76 Tamaño del bazo 0.75 TP>70%/ Vena Porta > 13 mmhg/plq <100.000* 0.80 AUC Elastografía 0.83-0.85 *No reproducible

Aplicaciones elastografía Foucher J. et al. GUT 2006

Aunque la ET puede predecir la presencia de varices esofágicas y consecuentemente ayudar a la selección de candidatos para endoscopia o tto profiláctico, hay muchos problemas a resolver como: Cutt off TE (13.9-21.5) Rendimiento variado de TE Con los datos actualmente disponibles, el rendimiento diagnostico de la TE es aceptable para predecir várices esofágicas, pero queda muy lejos de ser satisfactorio para el screening de pacientes cirróticos sin la realización de endoscopia Kim et al 2009 Aplicaciones elastografía propusieron un modelo para aumentar la precisión de la técnica de ET en pacientes cirróticos utilizando: TE, diámetro bazo y recuento plaquetas (LSPS) consigue aumentar la precisión para predecir el riesgo de VE. Demuestra que el LSPS puede ser capaz de predecir el desarrollo de hemorragias por VE.

Aplicaciones elastrografía LSPS:LSM x (diámetro bazo/recuento plaquetas) Kim et al. GAS 2010

CONCLUSIONES Prueba rápida y segura que no se asocia a acontecimientos adversos. Reproducibilidad : alto grado de acuerdo inter-intra observador Evitar biopsias Permite estudiar a un mayor volumen de pacientes. No retrasar diagnóstico ni inicio tratamiento. Seguimiento progresión fibrosis hepática y monitorización del tratamiento, valorando la progresión o regresión de la fibrosis. Predicción de complicaciones relacionadas con las enfermedades hepáticas. Varices esofágicas y HCC en pacientes con cirrosis compensada.

SIN TRAT. PREVIO o fracaso a PR FRACASO PREVIO A PR + NS3/4A FRACASO PREVIO A SOFOSBUVIR+ RBV+/- IFN FRACASO PREVIO A NS5A G -1 Recomendadas Cirrosis G1.Desaconsejadas Sofos/Ledipas* X12 s 3D (P/r+O+Das) x12 s.(g-1b) 3D +RBV X 12s. (G-1ª) SOF + SMV x 12 s. SOF + DCV x 12 s. En cirrosis SOF/LPV + RBV x 12 SOF/LOV x24s 3 D +RBV x 12 s. SOF + DCV+RBV x 12s. G -2 SOF+RBV x 12s. G-2 Cirrosis Pretratados) PR solo o SOF; SMV;DCV.BOC o TLV, SOF+RBV SOF+PR x12s. SOF+RBV x 24 s. G -3 SOF +DCV x12 s. G -3 Cirrósis SOF + PR x 12 s. SOF + DCV + RBVx 12 s. G-4 2D +RBV x 12 s. SOF/LPV x 12 s G.-4 cirróticos SOF/LPV +RBV x 12 s SOF/LPV +RBV x 24 s (c. descom) Sofos/Ledipas X12 SOF + DCV x 12 s. SOF/LPV + RBV x 12 SOF/LOV x24s SOF + DCV+RBV x 12s. SOF/LPV + RBV x 12 SOF + SMV + RBVx 12 s