FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD INHIBACE 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Comprimidos de 1,0 mg 2,5 mg 5,0 mg Cilazapril anhidro en forma de cilazapril (1) : 1,0 mg 2,5 mg 5,0 mg (1) Cilazapril es la denominación del monohidrato 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos de 1,0 mg, 2,5 mg y 5,0 mg 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Inhibace está indicado en el tratamiento de todos los grados de hipertensión. Inhibace también está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica, generalmente como terapia adicional con digitálicos y/o diuréticos. 4.2 Posología y forma de administración El Inhibace ha de administrarse una vez al día. Dado que la ingestión de alimentos no influye significativamente en la absorción, el Inhibace puede tomarse antes o después de las comidas, pero siempre más o menos a la misma hora del día. Pautas posológicas Hipertensión: El margen posológico habitual del Inhibace es de 2,5-5 mg una vez al día. La dosis inicial recomendada es de medio comprimido de 2.5 mg diario (1.25 mg). Esta dosis inicial no suele lograr la respuesta terapéutica deseada. La posología debe adaptarse a cada caso particular en función de la respuesta de la presión sanguínea. Si no se consigue normalizar la tensión con
5 mg de Inhibace una vez al día, puede administrarse concomitantemente una dosis baja de un diurético no ahorrador de potasio para potenciar el efecto hipotensor. Pacientes hipertensos tratados con diuréticos Para reducir las posibilidades de una hipotensión sintomática, debe suspenderse el tratamiento con diuréticos 2 ó 3 días antes de comenzar la terapia con Inhibace. Más tarde, si es necesario, puede reanudarse. La dosis inicial recomendada para estos pacientes es de 0,5 mg una vez al día. Insuficiencia cardíaca crónica Inhibace puede emplearse como terapia adicional con digitálicos y/o diuréticos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. En estos pacientes, la terapia con Inhibace debe iniciarse con dosis de 0,5 mg una vez al día, bajo estrecha supervisión médica. La dosis debe incrementarse a la dosis de mantenimiento más baja de 1,0 mg al día, según la situación clínica y tolerabilidad. El empleo posterior de la dosis de mantenimiento usual de 1 a 2,5 mg diarios, deberá basarse en la respuesta del paciente, el estado clínico y la tolerabilidad. La máxima dosis habitual es de 5 mg una vez al día. Los resultados de los ensayos clínicos han demostrado que el aclaramiento de cilazaprilato en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica e insuficiencia renal se deben seguir las indicaciones dadas bajo Insuficiencia renal. Insuficiencia renal Para pacientes con insuficiencia renal hay que reducir las dosis en función de su aclaramiento de creatinina (Ver también Advertencias: hemodiálisis/anafilaxis) Se recomiendan las siguientes pautas posológicas: Aclaramiento de la creatinina Dosis inicial de Inhibace Dosis máxima de Inhibace > 40 ml/min 10-40 ml/min 1 mg una vez al día 0,5 mg una vez al día 5 mg una vez al día 2,5 mg una vez al día < 10 ml/min 0,25-0,5mg una o dos veces por semana, según la respuesta de la presión sanguínea En los pacientes que requieren hemodiálisis, el Inhibace ha de administrarse en los días sin diálisis y la dosis debe ajustarse en función de la respuesta de la presión sanguínea.
Insuficiencia hepática grave En el caso, poco probable, de que pacientes con insuficiencia hepática grave precisen tratamiento con cilazapril, este debe iniciarse con precaución, a dosis de 0,5 mg o 0,25 mg ya que puede sobrevenir una significativa hipotensión. Pacientes ancianos Hipertensión: el tratamiento con Inhibace tiene que comenzarse con una dosis diaria de 0,5 mg. Después, la dosis de mantenimiento debe adaptarse según la tolerabilidad, el estado clínico y la respuesta de cada paciente. Insuficiencia cardiaca crónica: en los pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca crónica tratados con altas dosis de diuréticos debe seguirse estrictamente la dosis de inicio recomendada de 0,5 mg. Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia del preparado en el niño. Por tanto, no se recomienda la administración de cilazapril a estos pacientes. 4.3 Contraindicaciones El Inhibace, al igual que otros inhibidores de la ECA, está contraindicado en el embarazo. Inhibace está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al cilazapril o a otros inhibidores de la ECA. Inhibace está también contraindicado en pacientes con ascitis y en pacientes con historia de angioedema después del tratamiento con otros inhibidores de la ECA. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Debe seguirse estrictamente la dosis inicial recomendada de 0.5 mg de Inhibace en los pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca crónica que estén recibiendo altas dosis de diuréticos Hipotensión sintomática: Con el tratamiento inhibidor de la ECA se ha observado en algunas ocasiones hipotensión sintomática, sobre todo en pacientes con hiponatremia o hipovolemia por vómitos, diarrea, medicación diurética previa, dieta hiposódica o tras diálisis. Para contrarrestarlo, ha de colocarse al enfermo en posición supina y administrarle, dado el caso,
una infusión de solución salina normal o expansores del plasma. Después de la reposición de la volemia, puede continuarse el tratamiento. Sin embargo, de persistir los síntomas, se tienen que reducir las dosis o suspender la medicación. Los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica pueden experimentar un descenso pronunciado de la presión sanguínea en respuesta a los inhibidores de la ECA. Sin embargo, no se observó hipotensió n sintomática en los ensayos clínicos tras la primera dosis de 0.5 mg de Inhibace en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal acaso requieran dosis reducidas, dependiendo esto del aclaramiento de la creatinina (ver "Pautas posológicas especiales"). Como ocurre con otros inhibidores de la ECA, pueden observarse aumentos del nitrógeno uréico en sangre y/o de la creatinina sérica en hipertensos con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal. Estos aumentos suelen ser reversibles al cesar la terapia con Inhibace y/o diuréticos. Los pacientes con insuficiencia renal grave y/o insuficiencia cardíaca congestiva han de ser monitorizados cuidadosamente cuando se traten con inhibidores de la ECA. Por esta razón, el tratamiento con Inhibace de estos pacientes se comenzará bajo estricto control médico. Potasio sérico: Dado que en algunos pacientes con insuficiencia renal puede elevarse la potasemia durante el tratamiento inhibidor de la ECA, es preciso controlar frecuentemente y a intervalos regulares los niveles de potasio, dependiendo ello de la función renal. En pacientes con insuficiencia hepática grave puede aparecer hipotensión. Anestesia quirúrgica: El empleo concomitante de inhibidores de la ECA y anestésicos de efecto hipotensor puede dar lugar a hipotensión arterial. En tal caso está indicada la expansión del plasma mediante infusión intravenosa o si hay resistencia a estas medidas, infusión de angiotensina II. Los pacientes con estenosis aórtica u obstrucción del flujo cardíaco de salida, no deben usar Inhibace. Hemodiálisis/anafilaxis: Aunque no se ha establecido definitivamente el mecanismo, existen evidencias clínicas de que la hemodiálisis con membranas de alto flujo de poliacrilonitrilo metilsulfato (p. ej. AN69), hemofiltración o aféresis-ldl, efectuadas en pacientes tratados con IECA, como el cilazapril, pueden provocar reacciones anafilácticas/anafilactoides incluyendo shock mortal, por lo que dichos procedimientos deberían ser evitados en estos pacientes. Además, se pueden producir reacciones anafilácticas en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, sometidos a terapia de desensibilización con veneno de avispa o abeja. Por lo tanto, se debe interrumpir el tratamiento con cilazapril antes de comenzar la terapia de
desensibilización. Adicionalmente, en esta situación, no se debe sustituir el cilazapril por un beta-bloqueante. 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciones El Inhibace se ha administrado al mismo tiempo que digoxina, nitratos, y bloqueadores de los receptores H 2. No hubo ningún aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina ni otras interacciones importantes en clínica. Puede observarse un efecto aditivo al administrar Inhibace combinado con otros antihipertensivos. Los diuréticos ahorradores de potasio administrados junto con Inhibace pueden producir hipercaliemia, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto se desaconseja el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio y cilazapril (ver Precauciones). Como ocurre con otros inhibidores de la ECA, el empleo concomitante de Inhibace y un antiinflamatorio no esteroide (AINE) puede mermar el efecto hipotensor del Inhibace. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con litio puede reducir la excreción de éste, por lo que se recomienda controlar los niveles plasmáticos de litio. 4.6 Embarazo y lactancia Inhibace está contraindicado en el embarazo ya que se han observado efectos fetotóxicos de los inhibidores de la ECA en animales. Aunque con Inhibace no existe experiencia, se sabe que otros inhibidores de la ECA, administrados a mujeres embarazadas, se han asociado con oligohidramnios e hipotensión neonatal y/o anuria. Se ignora si el Inhibace pasa a la leche materna, pero como la experimentación animal ha revelado su presencia en la leche de rata, tiene que emplearse con prudencia en mujeres lactantes. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaría Como ocurre con otros inhibidores de la ECA, no cabe esperar disminución en la capacidad de desarrollar actividades que requieran alerta mental completa 4.8 Reacciones Adversas
Las molestias más frecuentes señaladas por los pacientes medicados con Inhibace eran cefaleas y mareos. Otros efectos secundarios observados en los pacientes son: fatiga, hipotensión, dispepsia, náuseas, rash y tos. En la mayoría de los casos, los efectos secundarios han sido transitorios, leves o moderados sin que haya sido necesario interrumpir el tratamiento. En los ensayos clínicos para la insuficiencia cardiaca crónica los efectos secundarios observados más frecuentemente en los pacientes que recibieron Inhibace fueron mareos y tos Idiosincrasia: Lo mismo que con otros inhibidores de la ECA, con Inhibace se ha observado en raras ocasiones la aparición de angioedema. Dado que este síndrome puede asociarse a un edema laríngeo, es necesario retirar el Inhibace e instaurar sin dilación el tratamiento oportuno en caso de afectación de la cara, los labios, la lengua, la glotis y/o laringe. Resultados de los exámenes de laboratorio Sólo en muy pocos casos ha habido modificaciones importantes de los resultados de los exámenes de laboratorio relacionados posible o probablemente con la administración de Inhibace. En pacientes tratados con Inhibace se han registrado aumentos pequeños, reversibles casi siempre, de la creatinina sérica y urea. Estas alteraciones suelen presentarse en enfermos con estenosis de la arteria renal o insuficiencia renal (Ver Advertencias), aunque también se han visto en sujetos con función renal normal, especialmente los medicados concomitantemente con diuréticos. En algunos pacientes se ha observado también un descenso de la hemoglobina, el hematocrito y/o los leucocitos; sin embargo, no ha podido establecerse nunca una relación causal segura con el Inhibace. En pacientes con insuficiencia renal pueden aumentar los niveles séricos de potasio. 4.9 Sobredosificación Se han administrado dosis únicas de hasta 160 mg de Inhibace a voluntarios sanos sin efectos adversos sobre la presión sanguínea; sin embargo, se tienen muy pocos datos relativos a sobredosificación en pacientes. El efecto más probable es la hipotensión, que ha de tratarse con expansores del plasma. Si estuviese indicado, es posible eliminar parcialmente del cuerpo por hemodiálisis el cilazaprilato, la forma activa del Inhibace. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
El Inhibace es un inhibidor específico y de efecto prolongado de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), que suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona y por lo tanto la conversión de la angiotensina I inactiva a angiotensina II, un potente vasoconstrictor. A las dosis recomendadas, el efecto de Inhibace se mantiene durante 24 horas en los pacientes hipertensos y en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Hipertensión Inhibace reduce la presión sistólica y la diastólica, tanto en posición supina como erecta, por lo general sin disregulación ortostática. El Inhibace es eficaz en todos los grados de hipertensión. Se ha concebido para emplearlo como medicación de base. El Inhibace puede combinarse con los diuréticos no ahorradores de potasio, si el efecto resulta insuficiente con la dosis máxima recomendada. De ordinario, en el curso de la hora que sigue a la administración del Inhibace se manifiesta el efecto hipotensor del preparado, que es máximo de tres a siete horas después. En general, la frecuencia cardíaca se mantiene inalterada. No hay inducción de taquicardia refleja, aunque pueden producirse pequeñas alteraciones de la frecuencia cardíaca sin importancia clínica. A las dosis recomendadas, el efecto hipotensor del Inhibace dura 24 horas. En algunos pacientes, el descenso tensional puede decrecer hacia el final del intervalo posológico. La dosis inicial no suele lograr la respuesta terapéutica deseada. Se tiene que medir la tensión arterial y adaptar la dosis si ello fuese necesario. El efecto hipotensor del Inhibace tampoco se modifica durante un tratamiento a largo plazo. No se ha observado un aumento rápido de la presión sanguínea después de interrumpir abruptamente la administración de Inhibace. Como ocurre con otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor del Inhibace quizás sea menos pronunciado en pacientes de raza negra que en sujetos de otras etnias. Sin embargo, esta diferencia racial en la respuesta se elimina al administrar Inhibace combinado con hidroclorotiazida. En pacientes con la función renal normal, la potasemia suele mantenerse normal durante el tratamiento con Inhibace. Pueden aumentar los niveles de potasio en los que toman al mismo tiempo diuréticos ahorradores de potasio. En pacientes hipertensos con insuficiencia renal moderada o grave, el Inhibace no suele alterar ni el volumen de la filtración glomerular ni el flujo sanguíneo renal, a pesar de producir un descenso tensional clínicamente importante.
Insuficiencia cardiaca crónica: En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático están generalmente activados, lo cual conduce a un aumento de la vasoconstricción sistémica y promueve la retención de agua y sodio. Mediante la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, Inhibace mejora las condiciones de bombeo de un corazón con insuficiencia, reduciendo la resistencia sistémica vascular (después del llenado) y la presión pulmonar capilar (antes del llenado) en pacientes con diuréticos y/o digitales. Además, la tolerancia al ejercicio de estos pacientes mejora significativamente implicando una mejor calidad de vida. Los efectos clínicos y hemodinámicos aparecen rápidamente y persisten. 5.2 Propiedades farmacocinéticas El cilazapril se absorbe bien y se convierte rápidamente en la forma activa, el cilazaprilato. Los niveles de absorción del cilazapril oscilan entre el 45% y el 85%. La ingestión de alimentos justo antes de tomar Inhibace retrasa y reduce la absorción en escasa medida y sin consecuencias terapéuticas. Según determinaciones en la orina, la biodisponibilidad del cilazaprilato a partir de cilazapril oral se eleva a cerca del 60%. Las concentraciones plasmáticas máximas de cilazaprilato se alcanzan en las dos horas que siguen a la administración del preparado y aumentan proporcionalmente o casi proporcionalmente con la dosis. La unión a las proteínas plasmáticas depende de la concentración. Para concentraciones superiores a 10 ng/ml el nivel de enlace a las proteínas es del 25% que va aumentando hasta un 95% a medida que disminuyen las concentraciones. A concentraciones bajas el cilazaprilato está masivamente unido a la ECA. El cilazaprilato se elimina inalterado por los riñones, En la eliminación pueden distinguirse dos fases con unas vidas medias de eliminación de 1,5-2 horas y 30-50 horas respectivamente; la segunda fase es de importancia aproximadamente 4 horas después de la administración. En pacientes con insuficiencia renal se observan concentraciones plasmáticas de cilazaprilato más altas ya que cuando el aclaramiento de la creatinina es bajo lo es también el del fármaco. No hay eliminación en pacientes con insuficiencia renal completa, pero la hemodiálisis reduce hasta cierto punto las concentraciones de cilazapril y de cilazaprilato. En pacientes ancianos con función renal normal para su edad, las concentraciones plasmáticas de cilazaprilato pueden ser hasta un 40% mayores y el aclaramiento, un 20% menor que en pacientes más jóvenes. Estos cambios farmacocinéticos se observan también en enfermos con cirrosis hepática moderada o grave. En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica el aclaramiento de cilazaprilato está relacionado con el aclaramiento de la creatinina. Por lo tanto, no deberían ser necesarios ajustes de las dosis más allá de las recomendadas para pacientes con insuficiencia renal (ver "Pautas posológicas especiales").
6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes a) Comprimido recubierto de 1 mg: Núcleo: Lactosa (81,506 mg), almidón de maíz, hidroxipropil metilcelulosa 3 cp, talco, estearilfumarato sódico. Laqueado: Hidroxipropil metilcelulosa 6 cp, talco, dióxido de titanio (CI 77891, E 171), óxido de hierro amarillo (CI 77492, E 172). b) Comprimido recubierto de 2,5 mg: Núcleo: Lactosa (124,39 mg), almidón de maíz, hidroxipropil metilcelulosa 3 cp, talco, estearilfumarato sódico. Laqueado: Hidroxipropil metilcelulosa 6 cp, talco, dióxido de titanio (CI 77891, E 171), óxido de hierro rojo (siena) (CI 77491, E 172), óxido de hierro amarillo (CI 77492, E172). c) Comprimido recubierto de 5,0 mg: Núcleo: Lactosa (248,78 mg), almidón de maíz, hidroxipropil metilcelulosa 3 cp, talco, estearilfumarato sódico. Laqueado: Hidroxipropil metilcelulosa 6 cp, talco, dióxido de titanio (CI 77891, E 171), óxido de hierro rojo (siena) (CI 77491, E 172) 6.2 Incompatibilidades
No se han descrito 6.3 Periodo de validez 3 años 6.4 Precauciones especiales de conservación Proteger del calor (por debajo de 25º C) 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Blisters de aluminio por las 2 caras 1,0 mg : 30 comprimidos 2,5 mg : 28 comprimidos 5,0 mg : 28 comprimidos 6.6 Instrucciones de uso/manipulación Ninguna en particular. 6.7 Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización PRODUCTOS ROCHE, S.A. Josefa Valcárcel, 42 28027 Madrid