Prediabetes Abordaje farmacológico?

VIII Curso AtlanSAD Inidén 29.5.15 Bahía Blanca CONTROVERSIA Prediabetes Abordaje farmacológico? 2015 Lucas Sosa Jefe de Servicio Endocrinología y Metabolismo Htal. Privado Dr. Raúl Matera Bahía Blanca Docente Universitario Dto. Ciencias Para la Salud Medicina Universidad Nacional del Sur Bahía Blanca Miembro del Comité de Farmacología del a Sociedad Argentina de Diabetes

JOSÉ 59 AÑOS Médico Casado y tiene 2 hijos (uno de ellos médico) Muy aplicado a la investigación Normotenso Dislipemia(FredicksonIV) Obesidad centralizada Antecedentes familiares de diabetes Aporta: 4/2011 Gluc. 116 mg/dl 3/2013 Gluc. 120 mg/dl 2/2014 PTOG Gluc. basal: 115 mg/dl Gluc. 120 : 151 mg/dl HbA1c: 6,3 %

José: QuéesloquetengoDr.? Dr.: dentrodelahistorianaturaldealdiabetes hay un estado metabólico previo que no corresponde a la normalidad y se la ha redefinido como prediabetes. Definición modif. Consenso ALAD Y realmente es muy frecuente 35 % de los sujetos 20 años 50 % de los 65 años http://www.cdc.gov/diabetes/basics/prediabetes.html CDC, 2015

DECODE Study Prevalencia de prediabetes por edad y sexo 40 35 30 Hombres Mujeres % 25 20 15 10 5 0 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Grupo por edad (años) The DECODE study group. Diabetes Care 2003

CriteriosGlucémicosparadiagnósticode Diabetes, GlucemiaAlteradaen Ayunas(GAA) Tolerancia Alterada a la Glucosa Oral (TAG) Glucemia en ayunas (mg/dl) 150 126 110(1) 100(2) GAA Normalidad GAA + TAG TAG Diabetes 140 200 Glucemia 2h post carga (mg/dl) 1. WHO, IDF, SAD 2. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 35(Sup 1), 2012 3. Imágen modificada de Diabetes Care. 26(suppl 1):S5-S20, 2003 Prediabetes(2) A1c: 5.7 6.4%(2)

José: Y qué implica ésta prediabetes? Dr.: Unos cuantos riesgos José...

Riesgoa Diabetes PROGRESION A DIABETES 12 SUJETOS DE CADA 100 TENDRAN DIABETES POR AÑO The DECODE study group. Diabetes Care 2003

Riesgoa Diabetes Framingham San Antonio HS GAA 9.2 % TAG 4.3 % 25 % GAA + TAG 25.5 % Sme. Metabólico 12% TAG + Sme. Metabólico 55 % Diabetes Care 31(12): 2404-2409,2008

Riesgoa Diabetes A1C Risk of Diabetes 5.5-6.0% 9-25% 6.0-6.5% 25-50% TAG 20% Meta-análisisde 16 estudios 44,203 participantes Seguimientopor5.6 años Zhang, X., E. W. Gregg, et al. (2010). Diabetes Care 33(7): 1665-73.

Hemoglobina A1c, Diabetes y Riesgo Cardiovascular en adultos NO diabeticos Selvin et al, NEJM, March 4, 2010 11,092 adults from the ARIC Study, 1990-92 Outcome Hazard Ratios for Glycated Hemoglobin ranges <5 5 <5.5 5.5 <6 6 <6.5 6.5 Diagnóstico de DM 0.52 1.00 1.86 4.48 16.47 Enf. CV 0.96 1.00 1.23 1.78 1.95 HR para stroke fue smilar La asociación entre A1c y muerte (cualquier causa) presento curva J. Comparando glucemia en ayunas y HbA1c fue similar para ambas el risesgo a la aparición de diabetes pero mas fuerte la asociación riesgo de Enf CV y muerte para la HbA1c.

Enfermedad Cardiovascular Segúndefiniciónde pre-diabetes Risk of CVD GAA (100-125 mg/dl) 1.18 GAA (110-125 mg/dl) 1.20 TAG 1.20 Meta-análisisde 18 estudios n 175,152 5 21 años Ford, E. S., G. Zhao, et al. (2010). J Am Coll Cardiol 55(13): 1310-7.

Mortalidad CV 4,000 TAG mg/dl 4 Número de Sujetos 3,000 2,000 1,000 3 2 1 Riesgo Relativo 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Glucosa en Plasma a las 2 horas (mmol/l) 0 DECODE Study. Modificado de Diabetes Care 2003,26:688. n 30.000 EU 20.000 Asia

20 Mortalidad CV y TAG DECODE (n 29.714) Mortalidad CV (%) 15 10 5 6% Doble de riesgo 12% 15% 0 Glucosa 2hs post: <140 140 199 200 (mg/dl) Normal No DM/ITG Diabetes DECODE Study Group. Lancet 54:617 621; 1999

% mortalidad CV (acumulada por 22 años) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Mortalidad CV Y GAA Cuartilo IV > 85mg/dL Cuartilos I-III 85mg/dL (ROC = 88mg/dL) RR 1.5 [95% CI 1.2-2.0] 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Años de seguimiento Bjornholt et al. Diabetes Care 22:45-49, 1999

Prediabetesy neuropatía Entre los pacientes con neuropatía periférica ideopática: 25% al 62% tienen prediabetes Entre los pacientes con prediabetes: 11-25% tienen neuropatía periférica clínica 13-21% dolor neuropático Papanas, N. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 7, 682 690 (2011)

Prediabetesy retinopatía NHANES, n 1066 Incrementa la prevalencia de retinopatía desde niveles de - A1C 5.5% - Glucemia en ayunas 105 mg/dl 5,5 % 105 mg/dl Cheng, Y. J., E. W. Gregg, et al. (2009). Diabetes Care 32(11): 2027-32.

Prediabetesy <0.001 Nefropatía NHANES 1999-2006 Prediabetes (>100 y <126 mg/dl) N = 8188 (prediabetes: 2272) Diabetes 36,9% Diabetes no Diagnosticada 41,7% Prediabetes 17,7% Glucemia normal 10,6% <0.001 Plantinga, L. C., D. C. Crews, et al. (2010). Clinical Journal of the American Society of Nephrology 5(4): 673-682.

Prediabetesy Cancer Cancer Mortality (HR) Men Prediabetes 1.13 1.11 Diabetes no diagnosticada 1.27 1.31 Diabetes 1.71 1.43 Women DECODE study Cohortede 17 paises 26460 Hombres y 18195 mujeres 1966-2004 6-37 años de seguimiento La mortalidad por cáncer aumenta linealmente con las concentraciones de glucaosa desde la prediabetes Zhou, X. H., Q. Qiao, et al. (2010). Diabetologia 53(9): 1867-76.

José: Cómo puedo evitarlo?! Dr.: hay que cambiar hábitos de estilo de vida

Diabetes Prevention Program N Engl J Med. 2002;346:393-403. 31% 58%

Diabetes PreventionProgram N Engl J Med. 2002;346:393-403. José: se puede lograr cambiar hábitos de vida? 31% 58% Cambio de Hábitos

Prevalencia de consumo diario de verduras 2005 2009 2013 Total 40,0% (38,8-41,2) 37,6% (36,7-38,6) 33,1% (36,7-38,6) Prevalencia de inactividad física 2005 2009 2013 Total 46,2% (44,8-47,6) 54,9% (53,9-55,9) 55,1% (53,5%-56,8%) Prevalencia de obesidad 2005 2009 2013 31% Total 14,6% (13,9-15,4) 18,0% (17,3-18,7) 20,8% (19,9%-21,8%) 58% Diabetes o glucemia elevada 2005 2009 2013 Total 8,4% (7,8-9,1) 9,6% (9,1-10,1) 9,8% (9,3%-10,3%) Encuesta Nacional de Factoes de Riesgo para Enfermedades No Transmisibles Ministerio de Salud de la Nación, 2013 (Argentina)

El gran problema OBESIDAD World Health Statistics 2010. World Health Organization. 2010

Proyección de la obesidad 60% Según los cálculos de la OMS para los años 2020-2025 se proyectan cifras de obesidad médica que afectarán al 50% de la población total 2017 2027 2037 2047 2050 100% 50 % pudiendo llegar con las tendencias actuales a la totalidad de la población mundial obesa en el año 2230 2050 2230 World Health Statistics 2010. World Health Organization. 2010

Cuál es la barrera? Por la escasa adherencia terapéutica a los cambios en los hábitos de vida saludables. Dos tercios de los pacientes que realizan un tratamiento efectivo y logran bajar de peso, recuperan su peso inicial luego de un año, y casi todoslo hacen luego de cinco años. Int J Obes(Lond); 30(7):1132-7; 2006 Int J Obes(Lond); 29(1):122-8; 2005 Evid. Ac. Pract. Amb; 12(3):116-117; 2009

Plan de alimentación Realidado ficción? - 16 clases dictadas por los docentes, en las primeras 24 semanas, luego una clase personalizada por mes, además de sesiones grupales, para reforzar los cambios de comportamiento. - Actividad física supervisada con personal trainer 150 minutos semanales. Actividadfísica Realidado ficción? Lancet 2009; 374: 1677 86

Estudio Intervención n RRR de DBT (%) Años NNT Malmö Dieta y/o ejercicio 181 63 6 10 Da Quing Dieta y/o ejercicio 577 32-39 6 10 Finnish DPS Dieta y ejercicio 522 58 3 4 DPP Dieta y ejercicio 3234 58 3 7 Metformina 3234 31 3 14 Troglitazona 585 23 1 XENDOS Orlistat 3305 37 4 22 Dream Rosiglitazona 5269 62 3 Ramipril 5269 9 3 ACT NOW Pioglitazona 602 72 2,5 3.5 23 STOP-NIDDM Acarbose 1429 25 3 11 TRIPOD Troglitazona 236 55 2,5 14 ORIGIN Glargina 737 28 7 15 DPP,Diabetes Prevention Program; DPS, Diabetes Prevention Study; STOP-NIDDM, Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; TRIPOD, Troglitazone in Prevention of Dabetes; XENDOS, XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects; ACT NOW Study: Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance; ORIGIN: Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention.

Diabetes Metformina PreventionProgram N Engl J Med. 2002;346:393-403. 31% 58%

Incidenciade Diabetes poredad Casos/100 sujetos - año 12 8 4 Estilo de vida Metformina Placebo 0 25-44 (n=1000) 45-59 (n=1586) > 60 (n=648) Edad (años) The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002

Incidenciade Diabetes porimc Casos/100 sujetos - año 16 12 8 Estilo de vida Metformina Placebo 4 0 24 - < 30 30 - < 35 > 35 (n=1045) (n=995) (n=1194) Indice de Masa Corporal (kg/m 2 ) The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002

La metformina está asociada con un descenso de peso modesto pero perdurable en el tiempo THE DPP RESEARCH GROUP Diabetes Care 35:731 737, 2012 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Años

La metformina está asociada con un descenso de peso modesto pero perdurable en el tiempo THE DPP RESEARCH GROUP Diabetes Care 35:731 737, 2012 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Años

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Sujetos que NUNCA alcanzaron normoglucemia en DPP Incidencia de diabetes Sujetos que alcanzaron normoglucemia en DPP (así sea una única vez) Años de seguimiento de DPPOS - Los pacientes con persistencia de prediabetes pertenecientes al grupo de cambios de hábitos de vida fueron los que más riesgos presentaron para el desarrollo de diabetes. - Una de las posibles causas es el efecto protector de la metformina y/o la menor de la adherencia al los cambos de hábitos de vida. TheLancet, 379 (9833): 2243-2251, 16 June 2012

José: Es costoso el tratamiento farmacológico de la prediabetes? Dr.: Al menos con metforminano Diabetes Care 35:723-730, 2012

Años 1-DPP 1,826 584 88 2-DPP 888 295 51 3-DPP 915 299 48 4 (Bridge) 174 302 221 5-DPPOS 122 133 58 6-DPPOS 109 132 57 7-DPPOS 136 135 56 8-DPPOS 139 132 55 9-DPPOS 128 132 57 10-DPPOS 163 155 77 Costos directos por participante de DPP/DPPOS El uso de metformina en la prediabetes resultan costo/efectivas Total (USD) 4,601 2,300 769 Diabetes Care 35:723-730, 2012

ATENCIÓN!

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GLITAZONAS

23 de septiembre del 2010: Agencia Europea del Medicamento (EMA) suspende la comercialización de los medicamentos que contienen rosiglitazonapor interpretar que los potenciales riesgos cardiovasculares de este medicamento superan sus ventajas.

Estudio doble ciego, randomizadoa pioglitazona o placebo 602 pacientes con TGAe IMC> 25 Media de seguimiento de 2.4 años La glucemia de ayuno se determino cada 4 meses y la PTOG anualmente En grupo pioglitazona ALTO! Más edemas (39 Vs.19%, p=0.007) Más aumento de peso (3.9 Vs. 0.77 Kg, p<0.001) Reducción de la aparición de diabetesen un 72%. HR = 0.28% (95% CI, 0,16 0,49) P<0,001 N Engl J Med 2011;364:1104-15

Pioglitazona y cáncer de vejiga. Estudio PROactive: incremento significativo. De impacto? La FDA no concluye una relación clara, a la espera de informe definitivo. El CHMP está revisándoel balance beneficio-riesgo por aumento último de las notificaciones.

Acarbosa Estudio STOP-NIDDM 1.429 pacientes con prediabetes, 55 años, BMI 31. Acarbose o Placebo a 3.3 años. 25% de reducción de riesgo relativo en grupo Acarbose vs Placebo en un 1 er diagnóstico con POTG. 36% de reducción en un 2 do diagnóstico con POTG. ChiassonJ L et al. Diabetes Care, 21: 1720, 1998

DIFICULTADES

77% Flatulencias 22% Diarreas 22% Dolor abdominal 40% Falta de adherencia

Autor Población Pacientes Terapia Tiempo Resultados Utzschneider KM et al. GAA (100-115 mg/dl) 22 ptes. ( 11) Vilda -2 sempbo. -6semVilda -2 sempbo. -2 sem pbo. -6 sem Vilda -2 sem pbo. Nocambios en GA Rosenstock J et al. GA <126 GPC 140-199 Con A1c 5.9% 179 ptes. (c/vilda:47-43 ; c/pbo 51-38 ) Vilda50 q.d. Vs Pbo. 12 sem Vilda30% GPC Bock G. et al GA 99-125 en 2 o más ocasiones 22 ptes. (Sita Vs. pbo) Sita 100 (n10-1 ) Vs. Pbo (n 8-3 ) 8 sem No cambios en GA AstrupA. et al. Obesos GA <126 GPC 140-199 564Ptes. Ob. 75% Lira, Pbo, Orlistat Lira Subcut. 1.2 mg (n95), 1.8 mg (n90), 2.4 mg (n93), 3.0 mg (n93), Pbo(n98), Orlistat 120 mg (n95,vo 3xdía) 20sem En todas las dosis Lira logró prev. diabetes (84-96%) Peso TA Rosenstock J. et al. Obesos GA <126 GPC 140-199 152 Ptes.Ob. (IMC 39,6) Exenatide, Pbo. Exenatide 10mg (n73), Pbo(n79) 4 sem NormalizóGA y GPC Peso Ing. Cal

Liraglutida Liraglutida ADEMÁS redujo DE la prevalencia REDUCIR de diabetes EL PESO 84-96% Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebocontrolled study. Lancet. 2009; 374 (9701):1606-16.

Liraglutida Int. Jour. of Obesity 36, 843 854, 2012 52 62% de prediabéticos tratados con Liraglutide normailzaron la glucemia en el curso de 2 años, comparados con el 26% de reducción de los sujetos tratados con orlistat

Cirugía Bariátrica Swedish Obese Subject 75% de reduccióndel desarrollode diabetes enprediabéticosrespectocontrol (con unareducciónde peso del 23.4% a 2 añosy 16.1% a 10 años). PoriesWJ y col N Engl J Med 2004; 351: 2683-2693 demonstraron que luego del gastric bypass surgery, 78% de sujetoscon diabetes y 98%de sujetoscon IGT revirtieron a normoglucemia. Ann Surg 1992; 215: 633-642

Recomendaciones ADA Standards of Medical Care in Diabetes Con prediabetes sin adherencia a cambios de estilo de vida considerar metformina, principalmente en: No logran el objetivo < de 60 años 35 de IMC DG Previa IDF Consensus on Type 2 diabetes prevention Considerar tratamiento farmacológico (metformina, acarbosa, orlistat, agonistas PPARγ) en: No logran el objetivo < de 60 años 30 de IMC GA 110 mg/dl American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes 2015. Diabetes Care 2015;38:140 149 International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention K. G. M. M. Alberti, P. Zimmet and J. Shaw. Diabetes Med. 24, 451 463 (2009)

Cambios lifestyle JOSÉ NO CONSULTA Metformina Cambio de hábitos y en un año se recupera el peso perdido (75%) (a 5 años el 98%) Int J Obes; 30(7):1132-7; 2006 Int J Obes; 29(1):122-8; 2005 Ev Pract A; 12(3):116-117; 2009 Sin intervención 12 SUJETOS DE CADA 100 TENDRAN DIABETES POR AÑO Diabetes Care 2003,26:688 Mayor riesgo a diabetes, eventos CV, nefropatía, retinopatía, neuropatía y muerte Diabetes Care 35:584 591, 2012 Am Heart J 164:111-6, 2012 Clin J Am Soc Nephrol 5: 673 682, 2010 Diabetes Care 32(11) 2027-32, 2009 Cambio de hábitos y Metformina 31% DE REDUCCIÓN RIESGO A DIABETES EN 3 AÑOS NEJM 346:393-403, 2002 18% DE REDUCCIÓN RIESGO A DIABETES EN 10-15 AÑOS Lancet 374(9702): 1677 1686; 2009 ADA 74 th ADA june 2014