BRAQUITERAPIA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO

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1 BRAQUITERAPIA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO Santiago de Compostela, mayo de 2001 INF2001/04 Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia (Avalia-T) Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria e Aseguramento Secretaría Xeral do Servicio Galego de Saúde (SERGAS) c/san Lázaro s/n Santiago de Compostela ( A Coruña) Correo electrónico: avalia-t@sergas.es

2 Este documento es un informe interno de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Galicia (AVALIA-T), no pudiendo ser citado ni reproducido sin autorización previa. Dirección Estrella López-Pardo y Pardo Flor Martínez Varela Elaboración Gerardo Atienza Merino Documentación Teresa Mejuto Martí Revisores Externos Ezequiel González-Patiño Servicio de Radioterapia. C.H. Universitario de Santiago Francisco Gómez Veiga Servicio de Urología. C.H. Juan Canalejo de A Coruña La Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia (Avalia-T) agradece a los revisores externos su colaboración desinteresada así como las sugerencias y observaciones efectuadas. El contenido del presente informe es responsabilidad exclusiva de Avalia-T, sin que la colaboración de los revisores externos presuponga por su parte la completa aceptación del mismo. 2

3 ÍNDICE ÍNDICE INTRODUCCIÓN DESCRIPCIÓN DE LA BRAQUITERAPIA PROSTÁTICA...6 Definición...6 Historia de la braquiterapia...6 Tipos de implantes empleados...7 Procedimiento y técnica de la braquiterapia...8 Implantación de la técnica OBJETIVOS DEL INFORME METODOLOGÍA RESULTADOS SOBRE EFICACIA, EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD...13 Eficacia y efectividad de la braquiterapia...13 Seguridad de la braquiterapia: complicaciones...16 Calidad de la evidencia científica DISCUSIÓN...19 Heterogeneidad de los estudios sobre braquiterapia...19 Selección de pacientes candidatos a braquiterapia y del isótopo más adecuado...19 Papel del PSA como medida de la recidiva del cáncer de próstata...21 La controversia en la elección del tratamiento del cáncer de próstata...22 Complicaciones de la braquiterapia REPERCUSIONES DE LA TÉCNICA...25 Sobre la salud de la población...25 Sobre la organización del sistema sanitario...25 Requisitos legales a considerar...26 Impacto económico CONCLUSIONES RECOMENDACIONES BIBLIOGRAFIA ANEXOS...38 Anexo 1. Glosario...38 Anexo 2. Clasificación de los tumores prostáticos...40 Anexo 3. Resúmenes de resultados de los artículos seleccionados...43 Anexo 4. Clasificación de la toxicidad de la radioterapia y resúmenes de complicaciones...53 Anexo 5. Artículos excluidos

4 1. INTRODUCCIÓN El cáncer de próstata es la neoplasia maligna más frecuentemente diagnosticada, ocupando el segundo lugar entre las causas de muerte en varones 1. Su incidencia en la última década ha aumentado considerablemente en la mayoría de los países debido al envejecimiento de la población -está reconocido que el cáncer de próstata se asocia con la edad avanzada- y a la generalización en el uso de técnicas diagnósticas, como el test del antígeno específico prostático (PSA), la ecografía transrectal o la biopsia con aguja, que han hecho que aumente la detección de tumores 2,3,4. Entre 1978 y 1982, la incidencia del cáncer de próstata en EE.UU. fue de aproximadamente 55 casos por hombres /año 3, incrementándose de manera muy marcada en los siguientes años, hasta llegar a incidencias cercanas a 200 casos por En otro estudio, la incidencia global en la Unión Europea fue de 40 nuevos casos por hombres/año, encontrándose las mayores tasas en Alemania, Francia, Bélgica y Holanda 6. Al igual que en EE.UU., la incidencia europea se ha incrementado rápidamente en los últimos años 7, y por ejemplo en Francia, se elevó desde 1979 a 1990 de 22 a 45 casos por hombres/año 8. En España, según datos del Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD), la incidencia en 1997 fue de nuevos casos de cáncer de próstata y por lo que respecta a Galicia, en se contabilizaron 870 altas hospitalarias en las que el cáncer de próstata figuró como diagnóstico principal. Con respecto a la mortalidad, y según datos del Centro Nacional de Epidemiología, en hubo en España defunciones por cáncer de próstata, lo que supone una tasa de mortalidad de 13.37/ hombres. El 95 % de los cánceres de próstata son adenocarcinomas que se originan en los acinos prostáticos. Los dos sistemas más utilizados para su clasificación clínica son el TNM y el ABCD, mientras que para la clasificación histológica, el sistema más utilizado es el de Gleason a. Es importante destacar que, en el momento del diagnóstico, un 55 % de los tumores se encuentran en estadios T1-T2 de la escala TNM, un 30 % en estadio T3 (tumores con extensión extracapsular pero todavía clínicamente localizados) y un 15 % en estadio T4 (tumor con invasión a otras estructuras), existiendo una relación entre la supervivencia y el estadio del tumor en el momento del diagnóstico 9. Esto explicaría el hecho de que el aumento registrado en la incidencia no sea seguido de la misma tendencia en la tasa de mortalidad, ya que lo habitual es que no todos los cánceres de próstata sean fatales. De hecho, la mayoría de ellos tienen un crecimiento muy lento a lo largo de los años sin acompañarse de datos clínicos significativos, convirtiéndose en agresivos sólo una pequeña proporción de ellos. Así, se ha demostrado en autopsias que el % de los hombres mayores de 50 años tienen evidencia histológica de cáncer de próstata sin que éste haya producido síntomas o signos de la enfermedad 10. Otro aspecto interesante es la asociación demostrada entre la edad y el cáncer de próstata 11, ya que a medida que aumenta la edad aumenta también la probabilidad de presentar la enfermedad 12. Así, en se diagnosticaron en EE.UU nuevos casos, de los que el 82 % fueron en pacientes mayores de 65 años 13,14 y en otro estudió se vió como la incidencia en hombres de años era de 53 nuevos casos por hombres/año, en los de años de 127 y en los de años, de Es por ello a Ver descripción en el anexo 2 4

5 que muchos autores consideran al cáncer de próstata como una patología de hombres de edad avanzada, que no influye de manera importante en una muerte prematura de éstos 16. El tratamiento del cáncer de próstata localizado se realiza habitualmente mediante cirugía radical o radioterapia (en sus diferentes modalidades), y en algunos casos, vigilancia expectante (revisión periódica del enfermo sin tomar ninguna decisión terapéutica hasta que el paciente comienza a presentar síntomas). Tanto la cirugía como la radioterapia externa producen unas complicaciones nada despreciables, siendo las más importantes la incontinencia urinaria y la impotencia. En este contexto, la braquiterapia, una forma particular de radioterapia con baja morbilidad, constituye una opción terapéutica interesante. 5

6 2. DESCRIPCIÓN DE LA BRAQUITERAPIA PROSTÁTICA Definición Se denomina también radioterapia intersticial y es una técnica terapéutica que consiste en la irradiación de un tumor mediante la utilización de fuentes radioactivas implantadas localmente, en contraposición a la radioterapia externa en la que la fuente de radiación está situada en el exterior del paciente. La distribución de la radiación es fundamentalmente a nivel de la glándula prostática, por lo que es posible la administración de dosis más elevadas con una menor afectación de otros tejidos radiosensibles como la vejiga o el recto. Historia de la braquiterapia La braquiterapia es la técnica radioterapéutica más antigua utilizada en el cáncer de próstata. Comenzó en 1910 cuando Pachkis y Tittinger utilizaron por primera vez un cistoscopio para insertar una fuente de radio en la glándula de un paciente, siendo Pasteau, en 1914, el autor de la primera publicación de una serie de casos clínicos, con buenos resultados aunque con altos porcentajes de complicaciones. El uso de implantes de radón fue descrito por Baringer a comienzos de los años 40 y en 1952, Flocks comenzó a utilizar inyecciones de oro coloidal radioactivo (Au 198 ) como tratamiento primario del cáncer de próstata aunque con malos resultados e importantes complicaciones. En 1965, Carlton mejoró este procedimiento con el uso de implantes de oro sólido combinado con radioterapia externa. Es ya en 1972, cuando Whitmore, en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York, comienza la utilización de implantes de I 125 mediante abordaje retropúbico. La etapa antigua de la braquiterapia se cierra en 1977 con la introducción por parte de Court y Chassagne de los implantes temporales de iridio. La era moderna de la braquiterapia comienza a principios de los años 80 debido fundamentalmente a dos factores: - a la introducción de las técnicas de imagen en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata, permitiendo que el estudio del volumen prostático y el implante de las semillas radioactivas se realice mediante la ayuda de la ecografía transrectal, consiguiéndose así una distribución más uniforme de las mismas. - al perfeccionamiento de los algoritmos utilizados para la medición del volumen prostático y de la planificación dosimétrica del tratamiento que hicieron que el procedimiento fuese más efectivo. De esta manera, Holm realizó en por vez primera el implante de semillas radioactivas mediante abordaje perineal guiado por ecografía transrectal, consiguiendo una exactitud desconocida hasta entonces en el posicionamiento de los implantes. Este hecho produjo importantes mejoras en la distribución de la dosis radioactiva, lo que unido a una más adecuada selección de los pacientes hizo que se consiguieran buenos resultados terapéuticos asociados a una baja mortalidad, por lo que durante los años 90 la braquiterapia comenzó a ser aceptada de forma general. 6

7 Tipos de implantes empleados Los implantes consisten en pequeñas cápsulas de titanio, generalmente de 5 milímetros de longitud por 1 mm de diámetro, que contienen en su interior el elemento radioactivo. Se clasifican en temporales o permanentes, dependiendo del tiempo que permanecen en la glándula prostática, siendo el iridio (Ir 192 ) el más utilizado en el primer caso y el iodo (I 125 ), paladio (Pd 103 ) y oro (Au 198 ) en el segundo. Los isótopos permanentes son usados generalmente como monoterapia y en tumores de bajo estadio clínico, bien o moderadamente diferenciados y con bajos niveles de PSA previos al tratamiento. En tumores de estadio avanzado y/o elevado PSA, con un alto riesgo de crecimiento extraprostático, se utiliza con frecuencia radioterapia externa adicional. Cuando la braquiterapia se utiliza sola en el tratamiento del cáncer de próstata, el isótopo más comúnmente utilizado es el iodo (76 %), seguido por el paladio (8%) y por la combinación de los dos (16 %). Cuando la braquiterapia se combina con la radioterapia externa, el iodo sigue siendo el más utilizado (53 %), seguido por el iridio (26 %), oro (11 %), paladio (5%) y iodo más paladio en el 5 % de los casos 17. Las características físicas de estos isótopos se muestran en la tabla adjunta: Radioisótopo Energía (KeV) Vida media (días) Tasa de dosis inicial (cgy/hr) Penetración en tejidos (cm) Iodo Paladio ,6 Iridio Alta, variable 6,3 Oro Tabla 1.- Características físicas de los isótopos más comúnmente utilizados en braquiterapia. El oro 198 puede utilizarse sólo o en combinación con radioterapia externa. En un principio se usó en forma de inyección coloidal directa en el tumor, sustituyéndose posteriormente por semillas de más fácil manejo y colocación, aunque ha sido abandonado en la mayoría de los casos. Tiene una energía de 400 KeV y la radiación es muy penetrante (penetración media en tejidos de 7 cm) por lo que requiere protección radiológica para el equipo sanitario. Habitualmente, durante la colocación de implantes de iodo o paladio, el personal se protege exclusivamente con un delantal plomado, que protege hasta 2.5 cm, y después de la intervención el paciente puede ser enviado a su domicilio en breve plazo. Sin embargo, el delantal plomado no es una protección adecuada para el personal que utiliza implantes de oro y además, el paciente debe permanecer ingresado en el hospital durante al menos 3 o 4 días. El iodo 125, con una baja energía de 27 KeV, tiene las ventajas de que confina la dosis a la próstata, con una administración más fácil, un tratamiento ambulatorio y una buena aceptación por parte del paciente. Sin embargo, es imprescindible una gran exactitud en la planificación dosimétrica y en la colocación del implante, ya que de lo contrario es posible que existan zonas de infradosificación en el volumen a tratar. El paladio (Pd 103 ) empezó a utilizarse intentando solucionar algunos problemas asociados al iodo. Su energía es de 22 KeV y una vida media de 17 días, 7

8 proporcionando una alta tasa de dosis inicial de unos 15 cgy/h, mayor que la del iodo, por lo que algunos investigadores 52,77 recomiendan su uso en los tumores pobremente diferenciados (Gleason 7-10), mientras que el iodo, con una dosis inicial de radiación baja (8-10 cgy/h), es recomendado en tumores prostáticos con 2-6 puntos en la escala de Gleason (2-6). El iridio 192 emite radiaciones gamma con una energía de aproximadamente 400 KeV y ha sido usado para el implante temporal por vía perineal. Procedimiento y técnica de la braquiterapia Estudio del volumen prostático Se realiza habitualmente mediante ecografía transrectal, proporcionándonos imágenes transversales y seriadas de la glándula, lo que nos permitirá dibujar el contorno y calcular el volumen prostático. Este primer paso se considera fundamental para conseguir un implante satisfactorio. Planificación dosimétrica Mediante el tratamiento informático de las imágenes ecográficas se construye un modelo tridimensional de la próstata, permitiendo diseñar previamente al implante, una distribución ideal de las semillas en su volumen. De esta manera se confecciona una distribución de radiación definida por las curvas de isodosis, que permite obtener una tasa muy alta dentro de la glándula y muy baja fuera de la misma, protegiendo así a los órganos vecinos, particularmente la vejiga, la uretra y el recto. Colocación del implante Hace años, el implante de semillas radioactivas se realizaba con la mano y al azar en la glándula prostática mediante cirugía abierta. Es un método abandonado ya que no tiene en cuenta el volumen prostático y las semillas no se colocan de manera uniforme por lo que los porcentajes de recidiva son muy altos. En la actualidad, el método más habitual es el del implante por vía perineal guiada con ecografía transrectal y radioscopia y realizada en quirófano mediante anestesia general o epidural con el paciente en posición de litotomía. De acuerdo con las coordenadas y la profundidad de la planificación dosimétrica, se introducen entre 18 y 24 agujas cargadas cada una con 5-6 semillas radioactivas. Posteriormente se realiza una cistoscopia para descartar la presencia de semillas en vejiga y uretra y un estudio radiográfico ortogonal o una tomografía axial computarizada (TAC) pélvica para verificar la posición de los implantes, siendo habitual que el paciente sea dado de alta el mismo día. 8

9 Controles periódicos Después de la colocación de los implantes se precisan controles mensuales durante los tres primeros meses y luego cada tres meses durante los cinco primeros años, para comprobar la ubicación de las semillas y vigilar el desarrollo de la enfermedad. Esto se realiza habitualmente mediante estudios de TAC, que permiten construir modelos de cálculo dosimétrico, y mediante la determinación de niveles sanguíneos de PSA. Implantación de la técnica Estados Unidos es el país en donde la braquiterapia está más implantada, con pacientes tratados en y unas previsiones de tratamientos para este año y de para el año 2.005, según la American Cancer Society. Son muchos los centros que en la actualidad practican esta técnica, destacando los siguientes 18 : - Hospital Northwest. Seattle. Washington - Johns Hopkins Medical Institutions. Baltimore. Maryland - M.D. Anderson Cancer Center. Houston. Texas - Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. New York - Moffit Cancer Center. Tampa. Florida - Mount Sinai Medical Center. New York - The Prostate Institute & Swedish Medical. Seattle. Washington - Thomas Jefferson University Hospital. Philadelphia. Pensilvania - University of Arkansas for Medical Sciencies. Arkansas - University of California. Los Angeles. California - Washington University School of Medicine. St. Louis. Missouri En Europa no existen datos del número de tratamientos efectuados anualmente, utilizándose en diversos países entre los que destacan los siguientes 18 : Alemania: - Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg. - Klinik und Poliklinik fur Urologie, Universitat de Bonn. - Universitatsklinikum Benjamin Franklin, Freien Universitat de Berlin. Austria: - Universidad de Innsbruck. Bélgica: - Université de Lovaine, Ecole de Médecine, Bruselas. - Middelheimhospital, Lindendreef, Amberes. Dinamarca: - Herlev Hospital, Copenhage. Francia: - Centre Paoli-Calmette, Marsella. - Institute Curie, Paris. - Hopital Edouard Herriot, Lyon. 9

10 Gran Bretaña: - Cookridge Hospital, Leeds. - Institute of Urology & Nephrology. University College London. Holanda: - Nederlanskanker Instituut, Amsterdam. Suecia: - Sahlgrenska University Hospital. Goteborg University, Goteborg. - Department of Oncology, University of Uppsala Hospital, Uppsala. En España, el tratamiento braquiterápico data de 1.981, cuando se empezaron a emplear en Asturias implantes de oro asociados a radioterapia externa para el tratamiento del cáncer de próstata. En la actualidad, además del Hospital Central de Asturias, se utiliza en el Instituto Oncológico de San Sebastián, en la Clínica Universitaria de Navarra y en tres centros de Cataluña (Instituto Catalán de Oncología, Instituto Médico-Oncológico de Radioterapia y Grupo Médico CETIR 18, todos ellos radicados en Barcelona). En lo que respecta a Galicia, la braquiterapia aún no está implantada en ningún Centro, si bien el Instituto Oncológico y el C.H. Juan Canalejo de La Coruña tienen previsto comenzar el 2001 con implantes de semillas de iodo 125, según el protocolo del Northwest Hospital de Seattle, en pacientes con cáncer de próstata localizado y en los que la cirugía esté contraindicada. 10

11 3. OBJETIVOS DEL INFORME Generales Evaluación de la eficacia, efectividad y seguridad de la braquiterapia mediante implantes permanentes de iodo (I 125 ) u oro (Au 198 ) en el cáncer de próstata localizado. Específicos Evaluación de la eficacia y efectividad de los implantes permanentes de I 125 u Au 198 en base el análisis de los resultados de supervivencia y de progresión clínica o bioquímica de la enfermedad. Evaluación de su seguridad mediante el estudio de las complicaciones o efectos secundarios. Elaboración de criterios de selección de los pacientes candidatos. Análisis de las repercusiones de estas técnicas sobre la salud de la población. Aspectos ético-legales e impacto económico. Realización de recomendaciones sobre su aplicación en nuestro contexto sanitario. 11

12 4. METODOLOGÍA Búsqueda de la información Se realizó una búsqueda bibliográfica desde hasta la actualidad, mediante una estrategia previamente establecida. Las bases de datos utilizadas fueron: HTA (Health Technology Assessment), MEDLINE, HEALTHSTAR, EMBASE, CANCERLIT, CORE BIOMEDICAL, COCHRANE DATA BASE, CINAHL, BEST EVIDENCE y TESEO. La estrategia de búsqueda aplicada fue la siguiente: # 1 prostatic neoplasms.mp # 7 brachytherapy.mp # 2 prostate cancer.mp # 8 gold 198.mp # 3 tumor$ or cance$ or carcinom$ # 9 gold radioisotopes.mp # 4 prostat$.mp # 10 # 8 or # 9 # 5 # 3 and # 4 # 11 # 7 and # 10 # 6 # 1 or # 2 or # 5 # 12 # 6 and # 11 Posteriormente se efectuó otra búsqueda bibliográfica con la misma estrategia anterior pero añadiendo también el término iodo, a fin de localizar todos los estudios comparativos entre los dos isótopos. Del resultado de estas dos búsquedas se realizó una selección de trabajos siguiendo los criterios de inclusión y exclusión que se detallan más adelante, revisándose también la bibliografía de los artículos seleccionados. Para el estudio de la evidencia científica sobre la utilización de la braquiterapia con iodo 125 en el cáncer de próstata se utilizaron dos revisiones realizadas por Agencias de Evaluación Canadienses en diciembre de y enero de (The Alberta Heritage Foundation for Medical Reserach 19 y Conseil d Evaluation des Technologies de la Santé du Quebec 20 ), completándose la bibliografía mediante una actualización de la misma. Selección de estudios - Criterios de inclusión: revisiones sistemáticas, ensayos clínicos, estudios de cohortes, estudios de casos y controles, estudios descriptivos y artículos de consenso referentes al tratamiento del cáncer de próstata mediante braquiterapia con iodo u oro. - Criterios de exclusión: revisiones narrativas, cartas al editor, editoriales, comentarios y todos aquellos trabajos que, aún teniendo criterios de inclusión, no presenten en el apartado de resultados, datos de supervivencia, de progresión clínica o bioquímica de la enfermedad o de complicaciones o efectos secundarios. Calidad de los estudios La calidad de los trabajos se valoró según el diseño de los estudios, estableciéndose una jerarquía de evidencia científica de mayor a menor importancia, siguiendo la clasificación de Jovell y Navarro-Rubio

13 5. RESULTADOS SOBRE EFICACIA, EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD En las tablas del anexo 3 se detallan los resultados de los trabajos revisados en este informe. Eficacia y efectividad de la braquiterapia Estudios comparativos de oro frente a iodo No se encontraron estudios comparativos entre ambos isótopos. Estudios en los que se utilizan implantes de oro (Au 198 ) Eficacia No se ha encontrado ningún ensayo clínico controlado y aleatorizado que estudiase la eficacia de la braquiterapia con oro frente a otros isótopos u otras modalidades terapéuticas. Efectividad Estudios en los que se utiliza braquiterapia con oro como tratamiento primario: 1. - Hochstetler et al. 22 : supervivencia causa-específica a los 4 años del 100 % en estadios A2-B1 de la enfermedad. Estudios en los que se utiliza braquiterapia con oro como tratamiento de rescate: 4. - Butler et al. 23 : 17 % de control de la enfermedad tras 46 meses de seguimiento. - Loening et al. 24 : supervivencia a los 5 años del 67 %. - Loening et al. 25 : 80 % de biopsias negativas. Supervivencia global a 5 años: 100 %. - Teh et al. 26 : ausencia de progresión de la enfermedad en el 16 % a los 5 años. Estudios en los que se utiliza braquiterapia con oro más radioterapia externa: Boileau et al. 27 : supervivencia actuarial global a los 5 años del 87 % y supervivencia libre de enfermedad del 72 %. - Butler et al. 23 : supervivencia actuarial a los 5 años del 86 % y ausencia de progresión de la enfermedad a los 5 años del 77 %. 100 % de nadir de PSA en el grupo con valores previos al tratamiento de entre Carey et al. 28 : supervivencia libre de enfermedad a los 7 años del 47 %. - Eastham et al. 29 : ausencia de recidiva de la enfermedad del 44 %. Probabilidad de muerte por cáncer a los 15 años del 33 %. - Fernández-Madrigal et al. 30 : control local de la enfermedad en el 83 %. - Gutierrez et al. 31 : Supervivencia global a los 5 años del 87 %. - Lannon et al. 32 : Supervivencia actuarial libre de cáncer a los 10 años del 83 % (A2) y del 91 % (B1). Biopsias negativas a los 5 años del 83 %. 13

14 - Pantiga et al. 33 : control local en el 73 % y supervivencia libre de enfermedad a los 3 años del 49 %. - Prada-Gómez et al. 34 : Control local del tumor a los 15 años del 61 %. Supervivencia libre de enfermedad a los 15 años del 40 % (estadio B). - Scardino et al. 35 : Biopsias positivas en el 36 % de los pacientes. La heterogeneidad de presentación de resultados es grande si bien se podrían agrupar en tres grandes grupos: - Supervivencia libre de enfermedad: a los 3 años (49%), 5 años (72%), 7 años (47%) y 15 años (40 %). - Supervivencia actuarial: a los 5-10 años: 83%-86%-87% - Control local de la enfermedad: a los 5 años: 73%-77%-83% y a los 15 años: 61% Estudios en los que se realiza prostatectomía radical con posterior braquiterapia con oro: 3. - Doornbos et al. 36 : Recidiva local del 16.1 % y a distancia del 24.1 %. - Kwon et al. 37 : Supervivencia libre de enfermedad a los 10 años del 100 % (estadio A2). Recidiva local del 2.5 % y a distancia del 12.5 % para el global de casos. - Rosemberg et al. 38 : Recidiva local del 5.6 % y progresión sistémica del 14.1 %. Estudios en los que se utiliza braquiterapia con oro más 5-Fluouracilo: 1 - See et al. 39 : Descenso del PSA a los 12 meses del 16.4 % respecto a valores previos. Estudios en los que se utilizan implantes de iodo (I 125 ) Eficacia No se ha encontrado ningún ensayo clínico controlado y aleatorizado que estudiase la eficacia de la braquiterapia con iodo frente a otros isótopos u otras modalidades terapéuticas. Efectividad Estudios en los que se utiliza braquiterapia con iodo como tratamiento primario: Adolfsson et al. 40 : Ausencia de progresión de la enfermedad a 5 años del 57 %. - Artebery et al. 41 : El 76 % de los pacientes con PSA elevada normalizan los valores en 6 meses. - Beyer et al. 42 : Supervivencia libre de recidiva bioquímica a 5 años del 94 %. - Blasko et al. 43 : Tasa actuarial de recidiva clínica o bioquímica a 5 años del 7 %. - Cha et al. 44 : Ausencia de recidiva bioquímica a los 5 años del 86 % con iodo y del 87 % con paladio. - D Adessi et al. 45 : Supervivencia global a 10 años del 71 %. - Grossman et al. 46 : Supervivencia global del 83 % a 5 años. - Iannuzzi et al. 47 : Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 4 años del 90 %. 14

15 - Kaye et al. 48 : Supervivencia libre de progresión bioquímica del 98 %. - Kaye et al. 49 : Supervivencia libre de progresión bioquímica del 88 %. - Koutrouvelis et al. 50 : Consecución de nadir de PSA en el 95 % de los pacientes. - Leibel et al. 51 : Supervivencia actuarial libre de metástasis a 15 años del 27 %. - Nori et al. 52 : Ausencia actuarial de recidiva clínica a los 5 años del 79 % y de PSA del 64 %. - Prestidge et al. 53 : Biopsia negativas del 80 %. - Ragde et al. 54 : Supervivencia actuarial libre de enfermedad a los 7 años del 79 %. - Ragde et al. 55 : Supervivencia actuarial libre de enfermedad a los 10 años del 60 %. - Ragde et al 56.: Supervivencia libre de enfermedad a los 12 años del 66 %. - Roeleveld et al. 57 : Porcentaje de supervivencia global a 5 años del 74 % y cáncerespecífica del 85 %. - Stokes et al. 58 : Supervivencia libre de enfermedad a los 2 años del 90 %. - Stone et al. 59 : Supervivencia libre de recidiva bioquímica a los 4 años del 91 % para pacientes de bajo riesgo y del 58 % para riesgo moderado. Tasa de biopsias negativas del 87 % en grupo de bajo riesgo. - Storey et al. 60 : Ausencia de recidiva de PSA a los 5 años del 84 % (si PSA previa 4. Supervivencia actuarial a los 5 años del 66 %. - Vijverberg et al. 61 : Biopsias negativas a los 48 meses del 50 %. - Wallner et al. 62 : Supervivencia libre de fracaso clínico o bioquímico del 83 % a los 3 años. - Wallner et al. 63 : Ausencia de recidiva de PSA del 100 % a los 4 años si previa 4. - Zelefsky et al. 64 : Ausencia de recidiva de PSA a los 5 años del 85 % si previa 1. - Zelefsky et al. 65 : Ausencia de recidiva local en pacientes sin afectación ganglionar, del 69 % a 5 años y de metástasis del 59 %. Como puede verse, la heterogeneidad de presentación de resultados es grande, si bien es posible el agruparlos en los siguientes grupos: - Supervivencia global a los 5 años: 66%, 74%, 83%, 93%; a los 7 años: 79%; a los 10 años: 60% y 71%; a los 12 años: 66%. - Supervivencia libre de progresión bioquímica a los 3 años: 83%; a los 4 años: 90%, 91%, 100%; a los 5 años: 64%, 84%, 85%, 86%, 88%, 93%, 94%, 98%. - Supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 5 años: 57%, 69%, 79%. Biopsias negativas: 50%, 80% y 87%. Estudios en los que se utiliza braquiterapia con iodo más radioterapia externa: 4. - Critz et al. 66 : Supervivencia actuarial libre de enfermedad del 79 % a 5 años. - Kaye et al 49 : Supervivencia libre de progresión bioquímica del 95 %. - Ragde et al 56.: Supervivencia libre de enfermedad a los 12 años del 79 %. - Weirich et al. 67 : Supervivencia global a los 10 años del 44 al 75 % relacionado con el estadio del tumor. Supervivencia libre de la enfermedad a los 10 años del 25% al 67%, también relacionado con el estadio del tumor. - Zeitlin et al. 68 : Supervivencia libre de enfermedad a los 5 años del 95 % si PSA previa <

16 Estudios comparativos de braquiterapia con iodo con otro tratamiento: 5. - King et al. 69 : Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 4 años del 76 % para el grupo prostatectomía, del 67 % para el grupo braquiterapia y del 51 % para el grupo radioterapia externa. - Polascik et al. 70 : Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 7 años del 98 % en el grupo de prostatectomía en comparación con el 79 % del estudio de Ragde et al Ramos et al. 71 : Probabilidad de no progresión de la enfermedad a los 7 años del 84 % en grupo de prostatectomía en comparación con el 79 % del estudio de Ragde et al Stokes et al. 72 : En pacientes de bajo riesgo, supervivencia actuarial libre de enfermedad bioquímica a los 5 años del 70 %, sin diferencias entre los 3 grupos de tratamiento (braquiterapia, prostatectomía y radioterapia). En grupo de alto riesgo, la prostatectomía mostró una importante mejora en la supervivencia. - Zelefsky et al. 73 : Supervivencia actuarial sin recidiva bioquímica a los 5 años del 88 % para radioterapia conformada y del 82 % para braquiterapia. Estudios en los que se utiliza braquiterapia con implantes de iodo o paladio: 5. - Grado et al 74 : Control local de la enfermedad a 5 años del 80 % en el grupo de braquiterapia y del 72 % en el grupo de braquiterapia + radioterapia externa. - Grado et al. 75 : Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 3 años del 48 % y a 5 años del 34 %, en braquiterapia de rescate + radioterapia externa. - Potters et al. 76 : Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 5 años del 92 %. - Ragde et al. 77 : Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 7 años del 80 %. - Stock et al. 78 : Ausencia de recidiva de PSA a los 2 años del 76 % y biopsias negativas del 74 %. - Stone et al. 79 : 82 % de biopsias negativas a los meses. Seguridad de la braquiterapia: complicaciones En las tablas del anexo 4 se detallan los resultados referentes a la aparición de complicaciones, tanto agudas como tardías, secundarias al tratamiento braquiterápico con implantes de iodo u oro. Hay que reseñar que no todos los estudios las describen, encontrándose sólo 26 artículos que lo hacen, 23 correspondientes a complicaciones de la braquiterapia con iodo y 3 de complicaciones del oro. En este mismo anexo se detalla también la clasificación de toxicidad de la radioterapia del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Las principales complicaciones que se describen en la literatura son: - Polaquiuria, disuria y tenesmo vesical, derivados de la producción de cistitis y uretritis post-radiación. Se describen en todos los estudios como de gran frecuencia de aparición, aunque sin cuantificarse en la mayoría de las ocasiones, motivo por el que no se incluyen en la tabla adjunta. - Con respecto a la impotencia sexual secundaria al tratamiento es de destacar que en muchos de los trabajos no se especifica o no se contempla la potencia sexual que 16

17 previamente presentaban los pacientes, por lo que no es posible establecer comparaciones. Los porcentajes referidos varían enormemente, oscilando entre un 3 y un 81 %, si bien la mayoría se sitúan entre el 3 y el 28 %. - La incontinencia urinaria es baja, pues aunque en dos estudios los porcentajes son del 16 y 17 %, en el resto es inferior al 2 %. - La estenosis uretral y la retención urinaria son descritas en una menor proporción que el resto de complicaciones, con bajos porcentajes de afectación. - Dentro de las complicaciones no genitourinarias, la más frecuente es la proctitis, con unos porcentajes en torno al 10 %. En la tabla 2 se resumen los porcentajes de complicaciones que aparecen tras tratamiento braquiterápico, sin especificarse la referencia bibliográfica ni el número de pacientes del estudio, ya que lo único que se quiere destacar es la variabilidad de los resultados conseguidos. Impotencia sexual (%) Incontinencia urinaria (%) Estenosis uretral (%) Retención urinaria (%) Proctitis (%) ,4 1, , ,3 5, , Tabla 2.- Resumen de porcentaje de aparición de diversas complicaciones tras tratamiento braquiterápico. Sólo se ha encontrado un trabajo en el que se comparan las complicaciones de dos técnicas y es el de Zeleksky et al. 73 que encuentra una menor toxicidad urinaria para la radioterapia 3D conformada que para la braquiterapia, similar toxicidad gastrointestinal y mayores tasas de impotencia para la radioterapia 3D (32 %) que para la braquiterapia (21 %). Calidad de la evidencia científica La calidad de la evidencia científica de los artículos de esta revisión se valoró siguiendo la clasificación hecha por Jovell y Navarro-Rubio 21, que se detalla en la tabla 3. Teniendo en cuenta esta clasificación, la calidad metodológica de los estudios sobre braquiterapia incluidos en esta revisión es mala debido a que la gran mayoría son series de casos no controladas, existiendo sólo tres artículos de calidad regular. 17

18 Calidad Nivel Tipo de diseño Condiciones de rigurosidad Magnitud de la recomendación Buena I Metaanálisis de ensayos No heterogeneidad, calidad de los controlados y aleatorizados estudios II Ensayo controlado y aleatorizado de muestra grande Evaluación del poder estadístico, multicéntrico, calidad del estudio Existe adecuada evidencia científica para recomendar o desaconsejar la adopción de la tecnología Buena regular III IV Ensayo controlado, aleatorizado de muestra pequeña Ensayo prospectivo controlado no aleatorizado Evaluación del poder estadístico, calidad del estudio Controles coincidentes en el tiempo, multicéntrico, calidad del estudio Existe cierta evidencia científica para recomendar o desaconsejar la adopción de la tecnología Regular V Ensayo prospectivo controlado no aleatorizado Controles históricos, calidad del estudio VI Estudios de cohorte Multicéntrico, apareamiento, calidad del estudio VII Estudios de casos y controles Multicéntrico, calidad del estudio Mala IX Series clínicas no controladas Estudios descriptivos Comités de expertos Anécdotas o casos únicos Multicéntrico Existe insuficiente evidencia científica para recomendar o desaconsejar la adopción de la tecnología Tabla 3.- Calidad de la evidencia científica según Jovell y Navarro-Rubio

19 6. DISCUSIÓN Heterogeneidad de los estudios sobre braquiterapia En el anexo 3, titulado Resúmenes de resultados de los artículos seleccionados, se exponen en detalle los principales resultados de los artículos incluidos en esta revisión y que hacen referencia a la efectividad de la braquiterapia. Dos importantes problemas hacen que no sea posible una evaluación satisfactoria de la eficacia/efectividad de la braquiterapia en el cáncer de próstata: el primero es la inexistencia de ensayos clínicos aleatorizados que comparen la braquiterapia con otras modalidades terapéuticas y el segundo es la gran heterogeneidad de los artículos existentes que hace que sea muy difícil el establecer una comparación entre ellos. Así nos encontramos que los estudios que aparecen en la literatura científica difieren en varios aspectos, como son: - Desigual información sobre los factores pronóstico pretratamiento (estadio clínico, grado de Gleason y PSA), lo que hace que la selección de los pacientes no sea homogénea. - Diferente modalidad terapéutica (braquiterapia permanente o temporal con/sin radioterapia externa), planificación dosimétrica y tipo de isótopo. - Diferencias significativas en la duración del seguimiento de los pacientes. - Heterogeneidad en la información de los resultados alcanzados, con diferentes definiciones de los mismos. Para solucionar estos problemas sería importante, en primer lugar, la realización de ensayos clínicos aleatorizados que determinasen cual de las opciones terapéuticas es la más eficaz, ya que con la evidencia científica actual no es posible realizar conclusiones válidas al respecto. Por otra parte, también sería prioritario el adoptar medidas de estandarización de los factores pronósticos pretratamiento, de los procedimientos de las diversas técnicas y de la información de los resultados, que facilitasen la comparación entre los diferentes estudios. En este sentido, los primeros pasos ya han sido dados por la American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) 80 y por la American Brachytherapy Society (ABS) 81 con la confección de una serie de recomendaciones. Sin embargo, y a pesar de lo expuesto anteriormente, no es posible desdeñar las numerosas series de casos publicadas que nos muestran que la braquiterapia, en pacientes seleccionados y con adecuadas técnicas de imagen para la planificación dosimétrica y la colocación de los implantes, presenta unos elevados porcentajes de efectividad que la puede convertir en una alternativa a la cirugía radical o a la radioterapia externa convencional. Selección de pacientes candidatos a braquiterapia y del isótopo más adecuado La mayoría de los autores consideran fundamental la realización de una buena selección de los pacientes que van a ser sometidos a braquiterapia. En este sentido, el marcador 19

20 bioquímico PSA y las biopsias con aguja guiada con ecografía transrectal se han mostrado parámetros muy sensibles y de gran valor predictivo, permitiendo estratificar los pacientes en grupos de riesgo de presentación de recidiva de la enfermedad, según puede verse en la tabla adjunta: Riesgo de recidiva tumoral Clasificación TNM Grado de Gleason PSA previo Bajo riesgo T1a-T2a 6 10 ng/ml Riesgo intermedio T2b ng/ml Alto riesgo T2c 8 > 20 ng/ml Tabla 4.- Grupos de riesgo de recidiva tumoral en pacientes con cáncer de próstata localizado. Se considerarían pacientes idóneos aquellos encuadrados en el grupo de bajo riesgo de recidiva tumoral, es decir, los que presentan cáncer de próstata de estadio precoz y localizado, bien diferenciado y con un nivel bajo de PSA antes del tratamiento. Debería evitarse la braquiterapia en aquellos pacientes con RTU previa, ya que en este caso, la colocación de los implantes suele ser irregular y heterogénea y con ello la distribución de la radiación. Según Sogani 82, este hecho podría afectar al posterior control de la enfermedad y por lo tanto, a la supervivencia. Otros pacientes candidatos a ser sometidos a braquiterapia serían: - Aquellos con expectativa de vida mayor de 10 años que presenten contraindicación para una prostatectomía radical. - Los de cualquier edad que no deseen una prostatectomía radical por temor a sus potenciales complicaciones. - Pacientes con recidiva local de la enfermedad tras tratamiento previo con radioterapia externa o prostatectomía radical. Es fundamental el proporcionar una adecuada información al paciente que se somete a braquiterapia prostática, debiendo incluir los beneficios que se esperan alcanzar, las alternativas razonables a dicho procedimiento, las consecuencias previsibles de su realización y los riesgos frecuentes, los infrecuentes y los personalizados. Con respecto a la elección del isótopo y tal como hemos visto en el apartado de resultados, el empleo del oro es muy escaso en el tratamiento del cáncer de próstata, habiéndose encontrado sólo un artículo en el que se utilizase como tratamiento primario, cuatro como tratamiento de rescate y once en el que la braquiterapia con oro se combina con radioterapia externa. Sin embargo, esta situación se invierte con el iodo, siendo un isótopo utilizado fundamentalmente como tratamiento primario (24 artículos), no existiendo ningún estudio en el que se utilice como tratamiento de rescate y sólo cuatro en los que se combine con radioterapia externa. A las ventajas del iodo para su utilización en el tratamiento del cáncer de próstata se contraponen las opiniones de varios autores 52,77 para los que el iodo podría no ser la fuente más apropiada para pacientes con tumores de gran tamaño o mal diferenciados. 20

21 Las dos razones barajadas para ello serían: 1) la baja energía emitida por el isótopo podría conducir a la existencia de áreas de infradosificación en el tumor, sobretodo si existe una falta de homogeneidad en el implante; 2) la baja tasa de dosis podría provocar que en tumores de rápido crecimiento prosiguiese la proliferación tumoral, a pesar de la colocación del implante. A este respecto, la teórica ventaja de los implantes de oro frente a los del iodo sería su alta dosis inicial de radiación, lo que evitaría los posibles problemas de infradosificación. Sin embargo, esta alta energía de la fuente podría provocar lesiones en los tejidos normales adyacentes, además de un importante riesgo de exposición al personal que realiza los implantes, lo que limita mucho su utilización y obliga a rebajar la prescripción de dosis para evitar la aparición de estas complicaciones. Algunos autores 52,77 recomiendan el paladio como alternativa factible a la utilización del oro en los tumores pobremente diferenciados (Gleason 7-10) debido a su alta dosis inicial de radiación, relegando el iodo para los de bajo grado de Gleason (2-6). Sin embargo, un estudio de casos apareados realizado por Cha et al. 83 no encuentra evidencias entre ambos isótopos que apoyen estas recomendaciones. Papel del PSA como medida de la recidiva del cáncer de próstata. Hace años, la supervivencia era el criterio principal en la evaluación del éxito de un tratamiento. Sin embargo, en la actualidad, la mayoría de los estudios describen como principal criterio de resultado la ausencia de un determinado efecto biológico, como por ejemplo, una concentración de PSA superior a cierto valor o la existencia de dos o tres aumentos consecutivos de sus niveles a partir de un valor nadir. El PSA se ha convertido, por tanto, en un marcador que nos muestra rápidamente los resultados alcanzados. Además de evaluar el éxito de un tratamiento, el PSA está considerado también un indicador muy sensible del control de la enfermedad, ya que es capaz de proporcionarnos datos tempranos de la aparición de recidivas, tanto locales como a distancia. A este respecto, decir también que el nadir de PSA alcanzado tiene un factor pronóstico sobre la aparición de recidivas ya que es conocido que éstas son poco comunes en pacientes en los que el PSA ha caído hasta valores de ng/ml, mientras que en pacientes con valores nadires de PSA > 1, el riesgo de recidiva es mayor. El significado de esta recidiva bioquímica, definida como incremento de PSA, podría ser el de un tratamiento insuficiente o el de una selección inadecuada de los pacientes. Son muchos los autores que han mostrado que tanto el PSA previo al tratamiento como la biopsia con aguja guiada con ecografía transrectal son excelentes factores predictivos de los resultados, permitiendo la estratificación de los pacientes en grupos de riesgo de presentación de fracaso temprano. Esta mejor clasificación ha hecho que los actuales pacientes en estadio T2 tengan un menor número de ganglios afectados que los de estadio T2 de hace 15 años y que los tumores clasificados actualmente como de estadio T2-T3 tengan un pronóstico diferente que tumores del mismo estadio clínico de la enfermedad de hace 15 años. Por consiguiente, no deberían realizarse o al menos es muy controvertido el realizar comparaciones con tratamientos realizados en la era previa a la implantación del PSA. 21

22 La controversia en la elección del tratamiento del cáncer de próstata Durante décadas, la comunidad científica ha debatido extensamente sobre la idoneidad de las diferentes modalidades de tratamiento del cáncer de próstata, siendo aún, en la actualidad, un tema de controversia. La prostatectomía radical fue siempre muy impopular debido a que sus complicaciones se consideraron peores que la propia enfermedad. Sin embargo, los adelantos producidos en las técnicas quirúrgicas hicieron que este procedimiento ganase en seguridad, siendo muy utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata durante las décadas de los 80 y 90. No obstante, a pesar de que la prostatectomía radical presenta unas tasas de control local de la enfermedad muy elevadas para tumores localizados, si el tumor infiltra la cápsula prostática, la probabilidad de recidiva de la enfermedad se eleva también considerablemente. Este hecho, unido a la alta tasa de complicaciones de esta modalidad terapéutica hizo que la radioterapia, tanto interna como externa, se considerase cada vez más un efectivo tratamiento del cáncer de próstata localizado. Por otra parte, no sólo ha cambiado el tratamiento del cáncer de próstata en los últimos años, sino que también lo ha hecho su diagnóstico. Así, anteriormente, los tumores eran diagnosticados habitualmente en estadios avanzados y en pacientes de avanzada edad. Sin embargo, la generalización de los test de cribado, y más concretamente el test de PSA, ha hecho que los cánceres sean detectados cada vez en un estadio más inicial y en pacientes más jóvenes. En este contexto, el perfeccionamiento de la técnica braquiterápica y más concretamente, la utilización de sofisticadas técnicas de imagen en la planificación de la dosis, en la distribución de la radiación y en la colocación de los implantes, unido al bajo porcentaje de complicaciones, ha provocado una renovada popularidad de esta técnica que ha agravado aún más la controversia de la elección del tratamiento. Como ya hemos comentado anteriormente, la historia de la braquiterapia puede dividirse en dos grandes eras, siendo la frontera entre ellas, la introducción del test del PSA y las técnicas de imagen. La antigua era de la braquiterapia se caracterizó por una mala planificación dosimétrica y una imprecisión en la colocación de los implantes, mientras que la nueva era se define por una óptima distribución de la dosis radioactiva planificada y por un preciso emplazamiento de las agujas. Esto se ha traducido en que muchas series de casos muestren que la braquiterapia proporciona importantes porcentajes de control local de la enfermedad, lo que conlleva mejoras en la supervivencia de los pacientes y en la reducción de la recidiva local. En definitiva, existe una cierta convergencia de opiniones en el sentido de que la braquiterapia podría presentar una opción válida en aquellos pacientes con cáncer de próstata de estadio precoz y localizado, bien diferenciado y con un nivel bajo de PSA antes del tratamiento y en cánceres más avanzados, como adyuvante de la radioterapia externa. En estas dos situaciones, los pacientes podrían beneficiarse de una técnica sencilla, de baja morbilidad y de carácter ambulatorio, con unas tasas de curación equivalentes, en las series de casos revisadas, a las de la radioterapia externa convencional o a las de la prostatectomía radical

23 Sin embargo, no debemos olvidar que la braquiterapia no es todavía un método completamente establecido para el tratamiento del cáncer de próstata debido a la ausencia de pruebas directas de su efectividad en comparación con la cirugía, la radioterapia externa o la vigilancia expectante, siendo encuadrada incluso por algunos autores, dentro de las terapias experimentales. Por todo ello, sería preciso realizar estudios comparativos y aleatorizados para confirmar la posible utilidad de esta modalidad dentro del contexto general del tratamiento del cáncer de próstata, así como de estudios sobre medios y costes asociados en comparación con las otras técnicas. Complicaciones de la braquiterapia La baja dosis de radiación liberada a los órganos adyacentes hace que la braquiterapia sea considerada una técnica más segura y con menor morbilidad que las otras técnicas empleadas en el tratamiento del cáncer de próstata localizado 19,45,54, siendo ésta una de las ventajas más argumentadas por sus partidarios. Es opinión generalizada que los dos factores más importantes a tener en cuenta para minimizar al máximo la aparición de complicaciones tanto agudas como tardías, son la precisión en el diseño del tratamiento y en la aplicación de los implantes. Al igual que en el anterior apartado, no existen estudios aleatorizados en los que se evalúe la seguridad de la braquiterapia en comparación con otras alternativas terapéuticas. Además, es frecuente la existencia de una falta de homogeneidad en la definición de las complicaciones y en sus métodos de evaluación y, en el caso de la potencia sexual, no siempre es tenida en cuenta la que el paciente presentaba previamente al tratamiento. Un claro avance cara a conseguir una estandarización de la presentación de resultados es la Clasificación de la toxicidad de la radioterapia realizada por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) y en la que las complicaciones de la radioterapia se gradúan de 1 a 5 (anexo 4). En líneas generales, aunque muchos pacientes sufren síntomas temporales de cistitis y/o proctitis post-irradiación, éstos son de carácter temporal, desapareciendo al cabo de poco tiempo. Algunos pacientes presentan retención urinaria postoperatoria debido al edema prostático generado y en ocasiones pueden aparecer otras complicaciones más serias como ulceraciones rectales o fístulas, si bien en proporciones muy bajas. En lo que respecta a la incontinencia urinaria, su porcentaje de presentación va a depender de si el paciente ha sido sometido previamente a resección transuretral, siendo inferior al 2 % en caso negativo y elevándose al 40 % en caso afirmativo, motivo éste por el que no se recomienda la realización de braquiterapia en pacientes con resección transuretral previa. Con respecto a la potencia sexual, los porcentajes de preservación son superiores al 70 % de los casos, y aunque la comparación de resultados es difícil, parecen ser superiores a los de otras modalidades terapéuticas. La migración y embolización de las semillas es un riesgo de la braquiterapia que no se ha mencionado hasta el momento debido a que los artículos seleccionados en este informe no lo describen. Sin embargo, esta complicación es descrita por otros estudios con cifras de presentación en los pacientes de entre un 5,9 % 88 y un 21,8 % 86, si bien, al tener en cuenta el número de semillas implantadas, el porcentaje de embolización es sólo del 0,2-0,3 % 84,85 de las mismas. Al considerar esta complicación es preciso tener en cuenta si las semillas se han implantado sueltas o unidas por medio 23