Artritis idiopática juvenil sistémica (2.3) Dosificación intravenosa recomendada para SJIA cada 2 semanas Pacientes de menos de 30 kg de

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1 ASPECTOS DESTACADOS SOBRE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar ACTEMRA segura y eficazmente. Consulte la información de prescripción completa de ACTEMRA. ACTEMRA (tocilizumab) inyección, para uso intravenoso inyección, para uso subcutáneo Aprobación inicial en EE.UU.: 2010 ADVERTENCIA: RIESGO DE INFECCIONES GRAVES Consulte la información de prescripción completa para ver la advertencia completa de la caja. Las infecciones graves que llevan a la hospitalización o muerte que han ocurrido en los pacientes que reciben ACTEMRA incluyen la tuberculosis (TB) bacteriana, micótica invasiva, viral y otras infecciones oportunistas. (5.1) Si se contrajera una infección grave, interrumpir ACTEMRA hasta que se controle la infección. (5.1) Realizar la prueba de TB latente; si fuera positiva, iniciar el tratamiento de la TB antes de iniciar ACTEMRA. (5.1) Vigilar a todos pacientes para detectar TB activa durante el tratamiento, aunque la prueba inicial de TB latente sea negativa. (5.1) CAMBIOS PRINCIPALES RECIENTES Indicaciones y uso (1.2) 04/2013 Posología y administración (2.1, 2.2, 2.3, 2.5, 2.6, 2.7) 10/2013 Advertencias y precauciones (5.3, 5.5) 10/ INDICACIONES Y USO ACTEMRA (tocilizumab) es un antagonista del receptor de la interleucina- 6 (IL-6) indicado para el tratamiento de: Artritis reumatoide (RA) (1.1) Pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a uno o más Medicamentos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés). Artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA, por sus siglas en inglés) (1.2) Pacientes a partir de los 2 años de edad con artritis idiopática juvenil poliarticular activa. Artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA, por sus siglas en inglés) (1.3) Pacientes a partir de los 2 años de edad con artritis idiopática juvenil sistémica activa POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ACTEMRA puede ser usado solo o en combinación con metotrexato: y en la RA, pueden usarse otros DMARD. (2) Artritis reumatoide (2.1) Dosificación intravenosa (IV) recomendada para adultos: Cuando se usa en combinación con los DMARD o como monoterapia, la dosis inicial recomendada es de 4 mg por kg cada 4 semanas seguidos por un aumento a 8 mg por kg cada 4 semanas basado en la respuesta clínica. Dosificación subcutánea (SC) recomendada para adultos: Pacientes de menos de mg administrados por vía subcutánea semana kg de peso por medio, seguidos por un aumento a cada Pacientes de 100 kg de peso o más semana basado en la respuesta clínica 162 mg administrados por vía subcutánea cada semana Artritis idiopática juvenil poli articular (2.2) Dosificación intravenosa recomendada para PJIA cada 4 semanas Pacientes de menos de 30 kg de 10 mg por kg peso Pacientes de 30 kg de peso o más 8 mg por kg Artritis idiopática juvenil sistémica (2.3) Dosificación intravenosa recomendada para SJIA cada 2 semanas Pacientes de menos de 30 kg de 12 mg por kg peso Pacientes de 30 kg de peso o más 8 mg por kg Información de dosificación general (2.4) No se recomienda iniciar ACTEMRA en los pacientes con un recuento de neutrófilos absoluto (ANC, por sus siglas en inglés) por debajo de 2000 por mm 3, recuento de plaquetas por debajo de 100,000 por mm 3, o que tengan ALT o AST 1.5 veces por encima del límite superior a lo normal (ULN, por sus siglas en inglés). (2.1, 5.3) No se recomiendan las dosis de ACTEMRA que excedan los 800 mg por infusión en los pacientes con RA. (2.1, 12.3) Administración de la formulación intravenosa (2.5) Para adultos, en los pacientes con PJIA y SJIA de 30 kg o más, diluya a 100 ml en cloruro de sodio al 0.9% para infusión intravenosa usando una técnica aséptica. Para los pacientes con PJIA y SJIA de menos de 30 kg, diluya a 50 ml en cloruro de sodio al 0.9% para infusión intravenosa usando una técnica aséptica. Administre como infusión por goteo intravenoso único durante 1 hora; no lo administre como bolo o inyección directa. Administración de la formulación subcutánea (2.6) Siga las instrucciones de uso de la jeringa prellenada Modificaciones de las dosis (2.7) Recomendadas para el manejo de ciertos cambios de laboratorio relacionados con la dosis, que incluyen enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES Ampollas de uso único de ACTEMRA (20 mg por ml) para administración intravenosa: 80 mg por 4 ml (3) 200 mg por 10 ml (3) 400 mg por 20 ml (3) Jeringa prellenada (PFS, por sus siglas en inglés) para administración subcutánea: PFS de uso único que proporciona 162 mg de ACTEMRA en 0.9 ml (3) CONTRAINDICACIONES ACTEMRA está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a ACTEMRA. (4) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Infecciones graves no administre ACTEMRA durante una infección activa, incluyendo infecciones localizadas. Si se contrajera una infección grave, interrumpa ACTEMRA hasta que se controle la infección. (5.1) Perforación gastrointestinal (GI) use con precaución en los pacientes que puedan tener aumento del riesgo. (5.2) Vigilancia del laboratorio recomendada debido a las consecuencias potenciales de los cambios relacionados con el tratamiento en los neutrófilos, las plaquetas, los lípidos y las pruebas de función hepática. (2.7, 5.3) Han ocurrido reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y muerte. (5.5) Vacunas vivas Evite el uso con ACTEMRA. (5.8, 7.3) REACCIONES ADVERSAS Reacciones adversas más comunes (incidencia de al menos 5%): infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión, aumento de ALT, reacciones en el sitio de la inyección. (6.1) Para informar sobre SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con Genentech al o la FDA al FDA-1088 o USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo: Basado en los datos de animales, puede causar daño fetal. (8.1) 1

2 Madres que amamantan: Suspenda el medicamento o el amamantamiento tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre. (8.3) Consulte 17 para INFORMACIÓN SOBRE EL ASESORAMIENTO AL PACIENTE y la Guía de medicamentos Revisado: 11/2014 2

3 INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO* ADVERTENCIA: RIESGO DE INFECCIONES GRAVES 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) 1.2 Artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA, por sus siglas en inglés) 1.3 Artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA, por sus siglas en inglés) 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Artritis reumatoide 2.2 Artritis idiopática juvenil poliarticular 2 3 Artritis idiopática juvenil sistémica 2.4 Consideraciones generales de la administración 2.5 Instrucciones de preparación y administración de la infusión IV 2.6 Instrucciones de preparación y administración de la inyección SC para RA 2.7 Modificaciones de las dosis debido a infecciones graves o anormalidades de laboratorio 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Infecciones graves 5.2 Perforaciones gastrointestinales 5.3 Parámetros de laboratorio 5.4 Inmunosupresión 5.5 Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia 5.6 Trastornos desmielinizantes 5.7 Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática 5.8 Vacunaciones 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en estudios clínicos con ACTEMRA IV en los pacientes con RA 6.2 Experiencia en estudios clínicos con ACTEMRA SC en los pacientes con RA 6.3 Experiencia en estudios clínicos con ACTEMRA IV en los pacientes con PJIA 6.4 Experiencia en estudios clínicos con ACTEMRA IV en los pacientes con SJIA 6.5 Experiencia de postmercadeo 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Otros medicamentos para el tratamiento de la Artritis reumatoide 7.2 Interacciones con los sustratos de CYP Vacunas vivas 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres que amamantan 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficiencia hepática 8.7 Insuficiencia renal 9 ABUSO Y DEPENDENCIA A LAS DROGAS 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Artritis reumatoide Administración IV 14.2 Artritis reumatoide Administración SC 14.3 Artritis idiopática juvenil poliarticular Administración IV 14.4 Artritis idiopática juvenil sistémica Administración IV 16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANEJO 17 INFORMACIÓN SOBRE EL ASESORAMIENTO AL PACIENTE *Las secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa no se enumeran. INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA ADVERTENCIA: RIESGO DE INFECCIONES GRAVES Los pacientes tratados con ACTEMRA se encuentran en mayor riesgo de contraer infecciones graves que pueden llevar a la hospitalización o muerte [consulte Advertencias y precauciones (5.1), Reacciones adversas (6.1)]. La mayoría de los pacientes que contrajeron estas infecciones estaban recibiendo inmunosupresores concomitantes tales como metotrexato o corticosteroides. Si se contrajera una infección grave, interrumpa ACTEMRA hasta que se controle la infección. Las infecciones informadas incluyen: Tuberculosis activa, que puede presentarse con enfermedad pulmonar o extrapulmonar. Los pacientes deben evaluarse para detectar tuberculosis latente antes de usar ACTEMRA y durante la terapia. El tratamiento de la infección latente debe iniciarse antes de usar ACTEMRA. Infecciones micóticas invasivas, incluyendo candidiasis, aspergilosis y pneumocystis. Los pacientes con infecciones micóticas invasivas pueden presentar enfermedad diseminada en lugar de localizada. Infecciones bacterianas, virales y otras debido a patógenos oportunistas. Los riesgos y beneficios del tratamiento con ACTEMRA deben considerarse cuidadosamente antes de iniciar la terapia en los pacientes con infección crónica o recurrente. Los pacientes deben vigilarse de cerca para evaluar el desarrollo de signos y síntomas durante y después del tratamiento con ACTEMRA, incluyendo el posible desarrollo de tuberculosis en los pacientes que resultaron negativos para la infección de tuberculosis latente antes de iniciar la terapia [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. 3

4 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Artritis reumatoide (RA) ACTEMRA (tocilizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). 1.2 Artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA) ACTEMRA (tocilizumab) está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en pacientes a partir de los 2 años de edad. 1.3 Artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA) ACTEMRA (tocilizumab) está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica activa en pacientes a partir de los 2 años de edad. 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Artritis reumatoide ACTEMRA puede ser usado como monoterapia o concomitantemente con metotrexato u otros DMARD no biológicos como infusión intravenosa o como inyección subcutánea. Régimen de dosificación intravenosa recomendada (IV): La dosificación recomendada de ACTEMRA para pacientes adultos administrada como infusión por goteo intravenoso único en 60 minutos es de 4 mg por kg cada 4 semanas seguida por un aumento a 8 mg por kg cada 4 semanas basada en la respuesta clínica. Se recomienda la reducción de la dosis de 8 mg por kg a 4 mg por kg para el manejo de ciertos cambios de laboratorio relacionados con la dosis incluyendo enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia [consulte Posología y administración (2.7), Advertencias y precauciones (5.3) y Reacciones adversas (6.1)]. No se recomiendan las dosis que excedan los 800 mg por infusión en los pacientes con RA [consulte Farmacología clínica (12.3)]. Régimen de dosificación subcutánea recomendada (SC): Pacientes de menos de 100 kg de peso Pacientes de 100 kg de peso o más 162 mg administrados por vía subcutánea semana por medio, seguidos por un aumento a cada semana basado en la respuesta clínica 162 mg administrados por vía subcutánea cada semana Al hacer la transición de la terapia intravenosa con ACTEMRA a la administración subcutánea, administre la primera dosis subcutánea en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada. Se recomienda la interrupción de la dosis o la reducción en la frecuencia de la administración de la dosis subcutánea de todas las semanas a la dosificación semana por medio para el manejo de ciertos cambios de laboratorio relacionados con la dosis, incluyendo enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia [consulte Posología y administración (2.7), Advertencias y precauciones (5.3) y Reacciones adversas (6.2)]. 2.2 Artritis idiopática juvenil poliarticular ACTEMRA puede ser usado solo o en combinación con metotrexato. La dosificación recomendada de ACTEMRA para los pacientes con PJIA administrada una vez cada 4 semanas como infusión por goteo intravenoso único en 60 minutos es: 4

5 Dosificación intravenosa recomendada para PJIA cada 4 semanas Pacientes de menos de 30 kg de peso 10 mg por kg Pacientes de 30 kg de peso o más 8 mg por kg No cambie la dosis basándose solamente en una medida de peso corporal en una sola visita, ya que el peso puede fluctuar. Puede ser necesaria la interrupción de la dosis para el manejo de ciertos cambios de laboratorio relacionados con la dosis, incluyendo enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia [consulte Posología y administración (2.7)]. La administración subcutánea no está aprobada para PJIA. 2.3 Artritis idiopática juvenil sistémica ACTEMRA puede ser usado solo o en combinación con metotrexato. La dosis recomendada de ACTEMRA para los pacientes con SJIA administrada una vez cada 2 semanas como infusión por goteo intravenoso único en 60 minutos es: Dosificación intravenosa recomendada para SJIA cada 2 semanas Pacientes de menos de 30 kg de peso 12 mg por kg Pacientes de 30 kg de peso o más 8 mg por kg No cambie la dosis basándose solamente en una medida de peso corporal en una sola visita, ya que el peso puede fluctuar. Puede ser necesaria la interrupción de la dosis para el manejo de ciertos cambios de laboratorio relacionados con la dosis, incluyendo enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia [consulte Posología y administración (2.7)]. La administración subcutánea no está aprobada para SJIA. 2.4 Consideraciones generales para la administración ACTEMRA no ha sido estudiada en combinación con DMARD biológicos tales como los antagonistas de TNF, antagonistas de IL-1R, anticuerpos monoclonales anti-cd20 y moduladores selectivos de coestimulación debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infección. Evite usar ACTEMRA con DMARD biológicos. No se recomienda iniciar ACTEMRA en los pacientes con un recuento de neutrófilos absoluto (ANC) por debajo de 2000 por mm 3, recuento de plaquetas por debajo de 100,000 por mm 3, o que tengan ALT o AST 1.5 veces por encima del límite superior a lo normal (ULN). 2.5 Instrucciones de preparación y administración de la infusión intravenosa ACTEMRA para infusión intravenosa debe ser diluida por un profesional de atención médica usando una técnica aséptica de la siguiente manera: Pacientes con PJIA y SJIA de menos de 30 kg: use una bolsa o botella de infusión de 50 ml de cloruro de sodio al 0.9%, y luego siga los pasos 1 y 2 a continuación. Pacientes con RA adulto, PJIA y SJIA de 30 kg de peso o más: use una bolsa o botella de infusión de 100 ml, y luego siga los pasos 1 y 2 a continuación. Paso 1. Extraiga un volumen de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, igual al volumen de la inyección de ACTEMRA necesario para la dosis del paciente de la bolsa o botella de infusión [consulte Posología y administración (2.1, 2.2, 2.3)]. Para uso intravenoso: Volumen de la inyección de ACTEMRA por kg de peso corporal Dosificación Indicación Volumen de la inyección de ACTEMRA por kg de peso corporal 5

6 4 mg/kg RA adulto 0.2 ml/kg 8 mg/kg RA adulto 0.4 ml/kg SJIA y PJIA ( 30 kg de peso corporal) 10 mg/kg PJIA (< 30 kg de peso corporal) 0.5 ml/kg 12 mg/kg SJIA (< 30 kg de peso corporal) 0.6 ml/kg Paso 2. Extraiga la cantidad de ACTEMRA para infusión intravenosa de la(s) ampolla(s) y añada lentamente a la bolsa o botella de infusión con cloruro de sodio. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa para evitar que haga espuma. Las soluciones para infusión totalmente diluidas de ACTEMRA pueden almacenarse de 2 a 8 C (36 a 46 F) o temperatura ambiente hasta por 24 horas, debiendo protegerse de la luz. Las soluciones de ACTEMRA no contienen preservativos; por ello no debe usarse el producto restante no utilizado en las ampollas. Permita que la solución totalmente diluida de ACTEMRA alcance la temperatura ambiente antes de la infusión. La infusión debe ser administrada durante 60 minutos, debiendo administrarse con un equipo de infusión. No la administre como inyección directa o bolo. ACTEMRA no debe ser infundida concomitantemente en la misma línea intravenosa con otros medicamentos. No se han realizado estudios de compatibilidad física o bioquímica para evaluar la coadministración de ACTEMRA con otros medicamentos. Los productos farmacéuticos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para ver materia particulada y descoloración antes de la administración, siempre que lo permitan la solución y el envase. Si se notaran partículas y descoloraciones, no debe usarse el producto. Las soluciones totalmente diluidas de ACTEMRA son compatibles con las bolsas para infusión de polipropileno, polietileno y cloruro de polivinilo y las botellas de infusión de vidrio. 2.6 Instrucciones de preparación y administración de la inyección subcutánea para RA ACTEMRA para inyección subcutánea solamente está indicado en el tratamiento de pacientes con RA adulto; no está indicado para el tratamiento de pacientes con PJIA o SJIA. ACTEMRA para inyección subcutánea no está previsto para la infusión por goteo intravenoso. La inyección subcutánea de ACTEMRA está prevista para el uso bajo la guía de un profesional de atención médica. Luego de la capacitación adecuada en la técnica de inyección subcutánea, un paciente puede autoinyectarse ACTEMRA o el cuidador del paciente puede administrar ACTEMRA si un profesional de atención médica determina que es adecuado. Los pacientes o sus cuidadores deben ser instruidos para seguir las indicaciones proporcionadas en las Instrucciones de uso (IFU, por sus siglas en inglés) para ver detalles adicionales sobre la administración del medicamento. Los productos farmacéuticos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para ver materia particulada y descoloración antes de la administración. No use las jeringas prellenadas (PFS) de ACTEMRA que exhiban materia particulada, turbidez o descoloración. ACTEMRA para administración subcutánea debe ser trasparente e incoloro a amarillo pálido. No la use si cualquier parte de las PFS pareciera estar dañada. Los pacientes que usan ACTEMRA para administración subcutánea deben ser instruidos para inyectarse la cantidad total de la jeringa (0.9 ml), que proporciona 162 mg de ACTEMRA, según las indicaciones proporcionadas en las IFU. Los sitios de inyección deben rotarse con cada inyección, no debiendo aplicarse nunca en lunares, cicatrices o áreas donde la piel esté sensible, magullada, enrojecida, dura o no intacta. 2.7 Modificaciones de la dosificación debido a infecciones graves o anormalidades de laboratorio Retenga el tratamiento con ACTEMRA si el paciente contrajera una infección grave hasta que se controle la infección. 6

7 Artritis reumatoide Anormalidades de las enzimas hepáticas [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]: Valor de laboratorio Mayor que 1 a 3x ULN Recomendación Modifique la dosis de DMARD concomitantes si correspondiera Para aumentos persistentes en este rango: Para los pacientes que reciben ACTEMRA intravenoso, reduzca la dosis a 4 mg por kg o retenga ACTEMRA hasta que la ALT o AST se haya normalizado Para los pacientes que reciben ACTEMRA subcutáneo, reduzca la frecuencia de la inyección a semana por medio o retenga la dosis hasta que la ALT o AST se haya normalizado. Reanude ACTEMRA semana por medio y aumente la frecuencia a cada semana según sea clínicamente adecuado. Mayor que 3 a 5x ULN (confirmado por repetición de la prueba) Mayor que 5x ULN Retenga la dosis de ACTEMRA hasta que sea menor que 3x ULN y siga las recomendaciones anteriores para mayor que 1 a 3x ULN Para aumentos persistentes mayores que 3x ULN, suspenda ACTEMRA Suspenda ACTEMRA Recuento de neutrófilos absoluto bajo (ANC) [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]: Valor de laboratorio (células por mm 3 ) Recomendación ANC mayor de 1000 ANC de 500 a 1000 Mantenga la dosis Retenga la dosis de ACTEMRA Cuando ANC sea mayor que 1000 células por mm 3 : Para los pacientes que reciben ACTEMRA intravenoso, reanude ACTEMRA a 4 mg por kg y aumente a 8 mg por kg según sea clínicamente adecuado Para los pacientes que reciben ACTEMRA subcutáneo, reanude ACTEMRA semana por medio y aumente la frecuencia a cada semana según sea clínicamente adecuado ANC menor que 500 Suspenda ACTEMRA 7

8 Recuento de plaquetas bajo [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]: Valor de laboratorio (células por mm 3 ) Recomendación 50,000 a 100,000 Retenga la dosificación de ACTEMRA Cuando el recuento de plaquetas sea mayor que 100,000 células por mm 3 : Para los pacientes que reciben ACTEMRA intravenoso, reanude ACTEMRA a 4 mg por kg y aumente a 8 mg por kg según sea clínicamente adecuado Para los pacientes que reciben ACTEMRA subcutáneo, reanude ACTEMRA semana por medio y aumente la frecuencia a cada semana según sea clínicamente adecuado Menor que 50,000 Suspenda ACTEMRA Artritis idiopática juvenil poliarticular y sistémica: No ha sido estudiada la reducción de la dosis de ACTEMRA en las poblaciones con PJIA y SJIA. Se recomiendan interrupciones de la dosis de ACTEMRA por anormalidades de las enzimas hepáticas, recuentos de neutrófilos bajos y recuentos de plaquetas bajos en los pacientes con PJIA y SJIA en niveles similares a los detallados anteriormente para los pacientes con RA. Si correspondiera, modifique la dosis o suspenda el metotrexato concomitante y/u otros medicamentos y retenga la dosificación de ACTEMRA hasta que se haya evaluado la situación clínica. En la PJIA y SJIA la decisión de suspender ACTEMRA por una anormalidad de laboratorio debe basarse en la evaluación médica del paciente individual. 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES Ampollas de uso único de ACTEMRA (20 mg por ml) para la administración IV: 80 mg por 4 ml 200 mg por 10 ml 400 mg por 20 ml Jeringa pre llenada (PFS) para la administración SC: Jeringa de vidrio pre llenada de uso único que proporciona 162 mg de ACTEMRA en 0.9 ml 4 CONTRAINDICACIONES ACTEMRA está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad conocida a ACTEMRA [consulte Advertencias y precauciones (5.5)]. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Infecciones graves Se han informado infecciones graves y a veces fatales debido a patógenos bacterianos, micobacterianos, micóticos invasivos, virales, protozoáricos, u otros patógenos oportunistas en los pacientes que recibían agentes inmunosupresores incluyendo ACTEMRA para la artritis reumatoide. Las infecciones graves más comunes incluyeron neumonía, infección del tracto urinario, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsia y artritis bacteriana [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Entre las infecciones oportunistas, se informaron tuberculosis, criptococos, aspergilosis, candidiasis y neumocistosis con ACTEMRA. También pueden ocurrir 8

9 otras infecciones graves, no informadas en estudios clínicos, (por ej., histoplasmosis, coccidioidomicosis, listeriosis). Los pacientes han presentado enfermedad diseminada en lugar de localizada, y a menudo recibían inmunosupresores concomitantes tales como metotrexato o corticosteroides que además de la artritis reumatoide pueden predisponerlos a infecciones. No administre ACTEMRA a los pacientes con una infección activa, incluyendo infecciones localizadas. Los riesgos y beneficios del tratamiento deben ser considerados antes de iniciar ACTEMRA en los pacientes: con infección crónica o recurrente; que han estado expuestos a la tuberculosis; con antecedentes de infección grave u oportunista; que han residido o viajado a áreas de tuberculosis endémica o micosis endémicas; o con afecciones subyacentes que pueden predisponerlos a infecciones. Vigile a los pacientes de cerca para ver el desarrollo de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con ACTEMRA, ya que los signos y síntomas de inflamación aguda pueden estar disminuidos debido a la supresión de los reactivos de la fase aguda [consulte Posología y administración (2.4), Reacciones adversas (6.1), e Información de asesoramiento para el paciente (17)]. Retenga ACTEMRA si un paciente contrajera una infección grave, una infección oportunista o sepsia. Un paciente que contraiga una nueva infección durante el tratamiento con ACTEMRA debiera someterse a análisis diagnósticos rápidos y completos adecuados a un paciente inmunocomprometido, iniciar terapia antimicrobiana adecuada y vigilar al paciente de cerca. Tuberculosis Evalúe en los pacientes los factores de riesgo de la tuberculosis y haga pruebas para infección latente antes de iniciar ACTEMRA. Considere la terapia antituberculosa antes de iniciar ACTEMRA en los pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en quienes no puede confirmarse un curso adecuado de tratamiento y en los pacientes con una prueba negativa de tuberculosis latente pero que tengan factores de riesgo de infección por tuberculosis. Se recomienda la consulta con un médico con experiencia en el tratamiento de tuberculosis para ayudar con la decisión si iniciar la terapia antituberculosa es adecuado para el paciente individual. Vigile a los pacientes de cerca para ver el desarrollo de signos y síntomas de tuberculosis incluyendo los pacientes que resultaron negativos para la infección de tuberculosis latente antes de iniciar la terapia. Se recomienda que se evalúe en los pacientes la infección de tuberculosis latente antes de iniciar ACTEMRA. La incidencia de tuberculosis en programas de desarrollo clínico mundial es del 0.1%. Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con terapia antimicobacteriana estándar antes de iniciar ACTEMRA. Reactivación viral Se ha informado sobre reactivación viral con terapias biológicas inmunosupresoras y se observaron casos de exacerbación del herpes zoster en estudios clínicos con ACTEMRA. No se observaron casos de reactivación de Hepatitis B en los estudios; sin embargo, fueron excluidos los pacientes que resultaron positivos para hepatitis. 5.2 Perforaciones gastrointestinales Se han informado eventos de perforación gastrointestinal en estudios clínicos, principalmente como complicaciones de diverticulitis en los pacientes con RA. Use ACTEMRA con precaución en los pacientes que puedan tener aumento del riesgo de padecer perforación gastrointestinal. Evalúe rápidamente a los pacientes que presenten un nuevo inicio de síntomas abdominales para la identificación precoz de la perforación gastrointestinal [consulte Reacciones adversas (6.1)]. 9

10 5.3 Parámetros de laboratorio Artritis reumatoide Neutropenia El tratamiento con ACTEMRA estuvo asociado con una mayor incidencia de neutropenia. Rara vez se ha informado sobre infecciones asociadas con neutropenia relacionada con el tratamiento en estudios de extensión de largo plazo y experiencia clínica de postmercadeo. No se recomienda iniciar el tratamiento con ACTEMRA en los pacientes con recuento de neutrófilos bajo, es decir, recuento de neutrófilos absoluto (ANC) menor que 2000 por mm 3. No se recomienda el tratamiento en los pacientes que desarrollen un recuento de neutrófilos absoluto menor que 500 por mm 3. Vigile los neutrófilos 4 a 8 semanas luego de comenzar la terapia y cada 3 meses a partir de allí [consulte Farmacología clínica (12.2)]. Para modificaciones recomendadas basadas en los resultados de ANC [consulte Posología y administración (2.7)]. Trombocitopenia El tratamiento con ACTEMRA estuvo asociado con una reducción en los recuentos de plaquetas. La reducción relacionada con el tratamiento de las plaquetas no estuvo asociada con eventos de sangrado serios en estudios clínicos [consulte Reacciones adversas (6.1, 6.2)]. No se recomienda iniciar el tratamiento con ACTEMRA en los pacientes con recuento de plaquetas por debajo de 100,000 por mm 3. No se recomienda el tratamiento en los pacientes que desarrollen un recuento de plaquetas menor que 50,000 por mm 3. Vigile las plaquetas 4 a 8 semanas luego de iniciar la terapia y cada 3 meses a partir de allí. Para modificaciones recomendadas basadas en los recuentos de plaquetas [consulte Posología y administración (2.7)]. Enzimas hepáticas elevadas El tratamiento con ACTEMRA estuvo asociado con una mayor incidencia de elevaciones de las transaminasas. Estas elevaciones no dieron como resultado una lesión hepática clínicamente evidente o aparentemente permanente en estudios clínicos [consulte Reacciones adversas (6.1, 6.2)]. Se observó una frecuencia y magnitud aumentadas de estas elevaciones cuando se usaron medicamentos potencialmente hepatotóxicos (por ej., MTX) en combinación con ACTEMRA. En un caso, un paciente que había recibido ACTEMRA 8 mg por kg como monoterapia sin elevaciones de las transaminasas experimentó elevación en la AST por encima de 10x ULN y elevación en la ALT hasta por encima de 16x ULN cuando se inició MTX en combinación con ACTEMRA. Las transaminasas se normalizaron cuando se retuvieron ambos tratamientos, pero las elevaciones se repitieron cuando MTX y ACTEMRA se reiniciaron con dosis más bajas. Las elevaciones se resolvieron cuando MTX y ACTEMRA se suspendieron. No se recomienda iniciar el tratamiento con ACTEMRA en los pacientes con transaminasas ALT o AST elevadas mayores que 1.5x ULN. No se recomienda el tratamiento en los pacientes que desarrollaron ALT o AST elevadas mayores que 5x ULN. Vigile los niveles de ALT y AST 4 a 8 semanas después de iniciar la terapia y cada 3 meses a partir de allí. Cuando esté clínicamente indicado, deben considerarse otras pruebas de la función hepática tales como bilirrubina. Para modificaciones recomendadas basadas en transaminasas [consulte Posología y administración (2.7)]. Anormalidades de los lípidos El tratamiento con ACTEMRA estuvo asociado con aumentos en los parámetros de lípidos tales como colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL [consulte Reacciones adversas (6.1, 6.2)]. 10

11 Evalúe los parámetros de lípidos aproximadamente 4 a 8 semanas luego de iniciar la terapia con ACTEMRA, luego a intervalos de aproximadamente 24 semanas. Controle a los pacientes según las pautas clínicas [por ej., Programa Educativo Nacional del Colesterol (NCEP, por sus siglas en inglés)] para el manejo de hiperlipidemia. Artritis idiopática juvenil poliarticular y sistémica Se observa un patrón similar de elevación de la enzima hepática, recuento de neutrófilos bajo, recuento de plaquetas bajo y elevaciones de lípidos con el tratamiento con ACTEMRA en las poblaciones con PJIA y SJIA. Vigile los neutrófilos, las plaquetas, la ALT y AST en el momento de la segunda infusión y a partir de allí cada 4 a 8 semanas para PJIA y cada 2 a 4 semanas para SJIA. Vigile los lípidos como más arriba para RA [consulte Posología y administración (2.7)]. 5.4 Inmunosupresión Se desconoce el impacto del tratamiento con ACTEMRA sobre el desarrollo de neoplasias, pero se observaron neoplasias en estudios clínicos [consulte Reacciones adversas (6.1)]. ACTEMRA es un inmunosupresor; el tratamiento con inmunosupresores puede dar como resultado un aumento del riesgo de neoplasias. 5.5 Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia Se han informado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia en asociación con ACTEMRA [consulte Reacciones adversas (6)] y eventos anafilácticos con resultados fatales con la infusión intravenosa de ACTEMRA. Se informaron anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad que requirieron la suspensión del tratamiento en 0.1% (3 de 2644) de los pacientes en los ensayos controlados de 6 meses de ACTEMRA intravenoso, 0.2% (8 de 4009) de los pacientes en la población con RA de exposición total intravenosa, 0.7% (8 de 1068) en los ensayos de RA controlados de 6 meses subcutáneos y en 0.7% (10 de 1465) de los pacientes en la población de exposición total subcutánea. En el ensayo controlado de SJIA con ACTEMRA intravenoso, 1 de 112 pacientes (0.9%) experimentó reacciones de hipersensibilidad que requirió la suspensión del tratamiento. En el ensayo controlado de PJIA con ACTEMRA intravenoso, 0 de 188 pacientes (0%) en la población de exposición total a ACTEMRA experimentó reacciones de hipersensibilidad que requirió la suspensión del tratamiento. Las reacciones que requirieron la suspensión del tratamiento incluyeron eritema generalizado, erupción y urticaria. Las reacciones en el sitio de la inyección fueron categorizadas separadamente [consulte Reacciones adversas (6)]. En el ambiente de postmercadeo, han ocurrido eventos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y muerte en los pacientes tratados con una variedad de dosis de ACTEMRA intravenoso, con o sin terapias concomitantes para artritis. Han ocurrido eventos en pacientes que recibieron pre medicamentos. Ha ocurrido hipersensibilidad, incluyendo eventos de anafilaxia, con o sin reacciones anteriores de hipersensibilidad y tan pronto como en la primera infusión de ACTEMRA [consulte Reacciones adversas (6.5)]. ACTEMRA para uso intravenoso solo debe ser infundida por un profesional de atención médica con apoyo médico adecuado para manejar la anafilaxia. Para la inyección subcutánea de ACTEMRA, aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentaran algún síntoma de reacción de hipersensibilidad. Si ocurriera anafilaxia u otra reacción de hipersensibilidad, detenga la administración de ACTEMRA inmediatamente y suspenda ACTEMRA permanentemente. No administre ACTEMRA a pacientes con hipersensibilidad conocida a ACTEMRA [consulte Contraindicaciones (4) y Reacciones adversas (6)]. 5.6 Trastornos desmielinizantes Se desconoce el impacto del tratamiento con ACTEMRA sobre los trastornos desmielinizantes, pero raramente se informó sobre esclerosis múltiple y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica en estudios clínicos de RA. Vigile a los pacientes para ver signos y síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes. Quienes recetan deben ser cautos al considerar el uso de ACTEMRA en los pacientes con trastornos desmielinizantes preexistentes o de inicio reciente. 11

12 5.7 Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática No se recomienda el tratamiento con ACTEMRA en los pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática [consulte Reacciones adversas (6.1), Uso en poblaciones específicas (8.6)]. 5.8 Vacunaciones Evite el uso de vacunas vivas concurrentemente con ACTEMRA ya que no se ha establecido la seguridad clínica. No se dispone de datos sobre la trasmisión secundaria de infección de personas que reciben vacunas vivas a los pacientes que reciben ACTEMRA. No se dispone de datos sobre la eficacia de la vacunación en los pacientes que reciben ACTEMRA. Debido a que la inhibición de IL-6 puede interferir con las respuestas inmunitarias normales a nuevos antígenas, se recomienda que todos los pacientes, particularmente los pacientes con PJIA y SJIA, si fuera posible, se actualicen con todas las inmunizaciones de acuerdo con las pautas de inmunización actuales antes de iniciar la terapia con ACTEMRA. El intervalo entre las vacunaciones vivas y el inicio de la terapia con ACTEMRA debe hacerse según las pautas de vacunación actuales respecto a los agentes inmunosupresores. 6 REACCIONES ADVERSAS Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden ser directamente comparadas con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento, no pudiendo predecir las tasas observadas en una población más amplia de pacientes en la práctica clínica. 6.1 Experiencia en estudios clínicos con los pacientes con Artritis reumatoide tratados con ACTEMRA intravenoso (ACTEMRA-IV) Los datos de ACTEMRA-IV en la artritis reumatoide (RA) incluyen 5 estudios de doble ciego, controlados y multicéntricos. En estos estudios, los pacientes recibieron dosis de ACTEMRA-IV de 8 mg por kg como monoterapia (288 pacientes), ACTEMRA-IV de 8 mg por kg en combinación con DMARD (incluyendo metotrexato) (1582 pacientes), o ACTEMRA-IV de 4 mg por kg en combinación con metotrexato (774 pacientes). La población de exposición total incluye a todos los pacientes en los estudios de registro que recibieron al menos una dosis de ACTEMRA-IV. De los 4009 pacientes en esta población, 3577 recibieron tratamiento durante al menos 6 meses, 3309 durante al menos un año; 2954 recibieron tratamiento durante al menos 2 años y 2189 durante 3 años. Todos los pacientes en estos estudios tenían artritis reumatoide activa de moderada a severa. La población del estudio tenía una edad promedio de 52 años, 82% era de sexo femenino y 74% era caucásica. Las reacciones adversas graves más comunes fueron infecciones graves [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. Las reacciones adversas más comúnmente informadas en los estudios controlados hasta 24 semanas (que ocurrieron en al menos 5% de los pacientes tratados con ACTEMRA-IV como monoterapia o en combinación con DMARD) fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y aumento de la ALT. La proporción de los pacientes que suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas durante los estudios de doble ciego, controlados por placebo fue del 5% para los pacientes que recibían ACTEMRA-IV y el 3% para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que requirieron la suspensión de ACTEMRA-IV fueron el aumento de los valores de las transaminasas hepáticas (por requisito del protocolo) e infecciones graves. Infecciones generales En los estudios clínicos controlados de 24 semanas, la tasa de infecciones en el grupo de ACTEMRA-IV como monoterapia fue de 119 eventos por 100 paciente-años y fue similar en el grupo de metotrexato como monoterapia. La tasa de infecciones en los grupos de 4 mg por kg y 8 mg por kg ACTEMRA-IV más DMARD 12

13 fue de 133 y 127 eventos por 100 paciente-años, respectivamente, comparada con 112 eventos por 100 pacienteaños en el grupo de placebo más DMARD. Las infecciones más comúnmente informadas (5% a 8% de los pacientes) fueron infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis. La tasa general de infecciones con ACTEMRA-IV en la población de exposición total permaneció coherente con las tasas en los períodos controlados de los estudios. Infecciones graves En los estudios clínicos controlados de 24 semanas, la tasa de infecciones graves en el grupo de ACTEMRA-IV como monoterapia fue de 3.6 por 100 paciente-años comparada con 1.5 por 100 paciente-años en el grupo con metotrexato. La tasa de infecciones graves en los grupos de 4 mg por kg y 8 mg por kg ACTEMRA-IV más DMARD fue de 4.4 y 5.3 eventos por 100 paciente-años, respectivamente, comparada con 3.9 eventos por 100 paciente-años en el grupo de placebo más DMARD. En la población de exposición total, la tasa general de infecciones graves permaneció coherente con las tasas en los períodos controlados de los estudios. Las infecciones graves más comunes incluyeron neumonía, infección del tracto urinario, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsia y artritis bacteriana. Se han informado casos de infecciones oportunistas [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. Perforaciones gastrointestinales En los estudios clínicos controlados de 24 semanas, la tasa general de perforación gastrointestinal fue de 0.26 eventos por 100 paciente-años con la terapia con ACTEMRA-IV. En la población de exposición total, la tasa general de perforación gastrointestinal permaneció coherente con las tasas en los períodos controlados de los estudios. Los informes de perforación gastrointestinal fueron principalmente informados como complicaciones de diverticulitis incluyendo peritonitis purulenta generalizada, perforación GI baja, fístula y absceso. La mayoría de los pacientes que desarrolló perforaciones gastrointestinales estaba recibiendo medicamentos antiinflamatorios no esteroides concomitantes (NSAID), corticosteroides, o metotrexato [consulte Advertencias y precauciones (5.2)]. Se desconoce la contribución relativa de estos medicamentos concomitantes comparada con ACTEMRA-IV para el desarrollo de perforaciones GI. Reacciones a la infusión En los estudios clínicos controlados de 24 semanas, se informaron eventos adversos asociados con la infusión (que ocurrieron durante o dentro de las 24 horas del inicio de la infusión) en 8% y 7% de los pacientes en los grupos de 4 mg por kg y 8 mg por kg ACTEMRA-IV más DMARD, respectivamente, comparada con 5% de los pacientes en el grupo de placebo más DMARD. El evento reportado más frecuentemente en las dosis de 4 mg por kg y 8 mg por kg durante la infusión fue hipertensión (1% para ambas dosis), mientras que los eventos reportados más frecuentemente que ocurrieron dentro de las 24 horas de finalizar una infusión fueron cefalea (1% para ambas dosis) y reacciones de la piel (1% para ambas dosis), incluyendo erupción, prurito y urticaria. Estos eventos no limitaron el tratamiento. Anafilaxia Se informaron reacciones de hipersensibilidad que requirieron la suspensión del tratamiento, incluyendo anafilaxia, asociadas con ACTEMRA-IV en 0.1% (3 de 2644) en los estudios controlados de 24 semanas y en 0.2% (8 de 4009) de la población de exposición total. Generalmente estas reacciones fueron observadas durante la segunda a cuarta infusión de ACTEMRA-IV. Debe disponerse de tratamiento médico adecuado para el uso inmediato en caso de una reacción grave de hipersensibilidad [consulte Advertencias y precauciones (5.5)]. Anormalidades de laboratorio Neutropenia En los estudios clínicos controlados de 24 semanas, ocurrieron disminuciones en los recuentos de neutrófilos por debajo de 1000 por mm 3 en 1.8% y 3.4% de los pacientes en los grupos de 4 mg por kg y 8 mg por kg ACTEMRA-IV más DMARD, respectivamente, comparadas con 0.1% de los pacientes en el grupo de placebo 13

14 más DMARD. Aproximadamente la mitad de las instancias de ANC por debajo de 1000 por mm 3 ocurrió dentro de las 8 semanas del inicio de la terapia. Las disminuciones en los recuentos de neutrófilos por debajo de 500 por mm 3 ocurrieron en 0.4% y 0.3% de los pacientes en los grupos de 4 mg por kg y 8 mg por kg ACTEMRA- IV más DMARD, respectivamente, comparadas con 0.1% de los pacientes en el grupo de placebo más DMARD. No hubo una relación clara entre las disminuciones de los neutrófilos por debajo de 1000 por mm 3 y la ocurrencia de infecciones graves. En la población de exposición total, el patrón de incidencia de las disminuciones de los recuentos de neutrófilos permaneció coherente con lo visto en los estudios clínicos controlados de 24 semanas [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]. Trombocitopenia En los estudios clínicos controlados de 24 semanas, las disminuciones en los recuentos de plaquetas por debajo de 100,000 por mm 3 ocurrieron en 1.3% y 1.7% de los pacientes con 4 mg por kg y 8 mg por kg ACTEMRA-IV más DMARD, respectivamente, comparadas con 0.5% de los pacientes con placebo más DMARD, sin eventos de sangrado asociados. En la población de exposición total, el patrón de incidencia de las disminuciones de los recuentos de plaquetas permaneció coherente con lo visto en los estudios clínicos controlados de 24 semanas [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]. Enzimas hepáticas elevadas En la Tabla 1 se resumen las anormalidades en las enzimas hepáticas. En los pacientes que experimentaron elevación de las enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, tal como la reducción de la dosis de DMARD concomitante, la interrupción de ACTEMRA-IV, o la reducción de la dosis de ACTEMRA- IV, dio como resultado una disminución o normalización de las enzimas hepáticas [consulte Posología y administración (2.5)]. Estas elevaciones no estuvieron asociadas con aumentos clínicamente relevantes en la bilirrubina directa, ni estuvieron asociados con evidencia clínica de hepatitis o insuficiencia hepática [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]. Tabla 1 Incidencia de anormalidades de la enzima hepática en el período controlado de 24 semanas de los Estudios I a V* ACTEMRA 8 mg por kg MONOTERAPIA N = 288 (%) Metotrexato N = 284 (%) ACTEMRA 4 mg por kg + DMARD N = 774 (%) ACTEMRA 8 mg por kg + DMARD N = 1582 (%) Placebo + DMARD N = 1170 (%) AST (U/L) > ULN a 3x ULN > 3x ULN a 5x ULN > 5x ULN < 0.1 ALT (U/L) > ULN a 3x ULN > 3x ULN a 5x ULN > 5x ULN ULN = Límite superior a lo normal *Para una descripción de estos estudios, consulte la Sección 14, Estudios clínicos. En la población de exposición total, las elevaciones en ALT y AST permanecieron coherentes con lo visto en los estudios clínicos controlados de 24 semanas Lípidos Las elevaciones en los parámetros de lípidos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) fueron evaluadas por primera vez a las 6 semanas luego del inicio de ACTEMRA-IV en los estudios clínicos controlados de 24 semanas. Se observaron aumentos en este punto temporal, los que permanecieron estables a partir de allí. Se 14

15 observaron raramente aumentos en los triglicéridos a niveles por encima de 500 mg por dl. Se evaluaron los cambios en otros parámetros de lípidos desde el inicio hasta la semana 24, los cuales se resumen a continuación: El LDL medio aumentó 13 mg por dl en el grupo con ACTEMRA 4 mg por kg+dmard, 20 mg por dl en el grupo con ACTEMRA 8 mg por kg+dmard y 25 mg por dl en el grupo con ACTEMRA 8 mg por kg como monoterapia. El HDL medio aumentó 3 mg por dl en el grupo con ACTEMRA 4 mg por kg+dmard, 5 mg por dl en el grupo con ACTEMRA 8 mg por kg+dmard y 4 mg por dl en el grupo con ACTEMRA 8 mg por kg como monoterapia. La proporción de LDL/HDL media aumentó un promedio de 0.14 en el grupo con ACTEMRA 4 mg por kg+dmard, 0.15 en el grupo con ACTEMRA 8 mg por kg+dmard y 0.26 en el grupo con ACTEMRA 8 mg por kg como monoterapia. Las proporciones de ApoB/ApoA1 no cambiaron esencialmente en los pacientes tratados con ACTEMRA. Los lípidos elevados respondieron a los agentes de disminución de lípidos. En la población de exposición total, las elevaciones en los parámetros de lípidos permanecieron coherentes con lo visto en los estudios clínicos controlados de 24 semanas. Inmunogenicidad En los estudios clínicos controlados de 24 semanas, se ha evaluado un total de 2876 pacientes por anticuerpos anti-tocilizumab. Cuarenta y seis pacientes (2%) desarrollaron anticuerpos positivos a anti-tocilizumab, de los cuales 5 tuvieron una reacción de hipersensibilidad asociada, médicamente significativa, que llevó al retiro. Treinta pacientes (1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes. Los datos reflejan el porcentaje de los pacientes cuyos resultados de pruebas fueron positivos para anticuerpos a tocilizumab en ensayos específicos. La incidencia observada de positividad en los anticuerpos en un ensayo depende altamente de varios factores, incluyendo la sensibilidad y especificidad del ensayo, metodología del ensayo, manejo de la muestra, momento de la recolección de muestras, medicamentos concomitantes y enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos a tocilizumab con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa. Neoplasias Durante el período controlado de 24 semanas de los estudios, se diagnosticaron 15 neoplasias en los pacientes que recibieron ACTEMRA-IV, comparadas con 8 neoplasias en los pacientes en los grupos de control. La incidencia ajustada a la exposición fue similar en los grupos con ACTEMRA-IV (1.32 eventos por 100 paciente-años) y en el grupo con placebo más DMARD (1.37 eventos por 100 paciente-años). En la población de exposición total, la tasa de neoplasias permaneció coherente con la tasa observada en el período controlado de 24 semanas [consulte Advertencias y precauciones (5.4)]. Otras reacciones adversas En la Tabla 2 se resumen las reacciones adversas que ocurrieron en 2% o más de los pacientes con 4 u 8 mg por kg ACTEMRA-IV más DMARD y al menos en el 1% mayor que el observado en pacientes con placebo más DMARD. Tabla 2 Término preferido Reacciones adversas que ocurrieron en al menos 2% o más de los pacientes con 4 u 8 mg por kg de ACTEMRA más DMARD y al menos en el 1% mayor que el observado en los pacientes con placebo más DMARD Población del estudio controlado en la fase 3 de 24 semanas Metotrexato ACTEMRA 4 mg por kg + DMARD ACTEMRA 8 mg por kg MONOTERAPIA ACTEMRA 8 mg por kg + DMARD Placebo + DMARD 15

16 N = 288 (%) N = 284 (%) N = 774 (%) N = 1582 (%) Infección del tracto respiratorio superior Nasofaringitis Cefalea Hipertensión Aumento de la ALT Mareos Bronquitis Erupción Ulceración bucal Dolor abdominal superior Gastritis Aumento de la transaminasa N = 1170 (%) Otras reacciones adversas infrecuentes y médicamente relevantes que ocurrieron con una incidencia menor al 2% en los pacientes con artritis reumatoide tratados con ACTEMRA-IV en los ensayos controlados fueron: Infecciones e infestaciones: herpes oral simple Trastornos gastrointestinales: estomatitis, úlcera gástrica Investigaciones: aumento de peso, aumento de la bilirrubina total Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: leucopenia Trastornos generales y condiciones de los sitios de administración: edema periférico Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, tos Trastornos oculares: conjuntivitis Trastornos renales: nefrolitiasis Trastornos endocrinos: hipotiroidismo 6.2 Experiencia en estudios clínicos en los pacientes con Artritis reumatoide tratados con ACTEMRA subcutáneo (ACTEMRA-SC) Los datos de ACTEMRA-SC en la artritis reumatoide (RA) incluyen 2 estudios de doble ciego, controlados y metacéntricos. El estudio SC-I fue un estudio de no inferioridad que comparó la eficacia y seguridad de tocilizumab 162 mg administrado cada semana por vía subcutánea (SC) y 8 mg/kg por vía intravenosa (IV) cada cuatro semanas en 1262 sujetos adultos con artritis reumatoide. El estudio SC-II fue un estudio de superioridad controlado con placebo que evaluó la seguridad y eficacia de tocilizumab 162 mg administrado semana por medio SC o placebo en 656 pacientes. Todos los pacientes en ambos estudios recibieron DMARD no biológicos de fondo. La seguridad observada para ACTEMRA administrado por vía subcutánea fue coherente con el perfil de seguridad conocido de ACTEMRA intravenoso, con la excepción de las reacciones en el sitio de la inyección, que fueron más comunes con ACTEMRA-SC comparadas con las inyecciones de placebo SC (grupo IV). Reacciones en el sitio de la inyección En el período de control de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de las reacciones en el sitio de la inyección fue de 10.1% (64/631) y 2.4% (15/631) para los grupos semanales de ACTEMRA-SC y placebo SC (grupo IV), respectivamente. En SC-II, la frecuencia de las reacciones en el sitio de la inyección fue de 7.1% (31/437) y 4.1% (9/218) para los grupos de semana por medio de ACTEMRA SC y placebo, respectivamente. Estas reacciones en el sitio de la inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma) fueron de leves a moderadas en severidad. La mayoría se resolvió sin ningún tratamiento y ninguna necesitó suspender el medicamento. 16