FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL. La información contenida en este folleto aplica sólo a Actemra

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1 Actemra Tocilizumab La información contenida en este folleto aplica sólo a Actemra 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Grupo farmacoterapéutico El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de la subclase IgG 1 de las inmunoglobulinas (Ig), dirigido contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6) humana. Clasificación: Inhibidores de la interleucina Código ATC: L04AC Forma farmacéutica Formulación intravenosa (IV): Concentrado para solución para infusión. Formulación subcutánea (SC): solución líquida estéril lista para usar en una jeringa precargada de un solo uso (PFS por sus siglas en ingles), con aguja con dispositivo de seguridad (NSD por sus siglas en ingles). 1.3 Vía de administración Infusión intravenosa (i.v). Formulación subcutánea (SC) 1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad Producto estéril. 1.5 Composición cualitativa y cuantitativa Principio activo: tocilizumab. El tocilizumab solución para infusión intravenosa (IV) es un líquido entre límpido y opalescente y entre incoloro y amarillo pálido, presentado en viales para un solo uso apirógenos y sin conservantes. Se presenta en viales de 10 ml y 20 ml con 4 ml, 10 ml o 20 ml de tocilizumab (20 mg/ml). Tocilizumab solución para inyección subcutánea (SC) es un líquido límpido o fuertemente opalecente, incoloro o ligeramente amarillento, libre de conservantes suministrado en una jeringa precargada lista para usar de un solo uso con aguja dispositivo de seguridad (PFS + NSD). Cada dispositivo proporciona 0,9 ml (162 mg) de tocilizumab. 1

2 Excipientes (IV): polisorbato 80, sacarosa, fosfato disodico dodecahidrato, dihidrogenofosfato de sodio dihidrato y agua para inyectables. Excipientes (SC): polisorbato 80, L- arginina, clorhidrato de L- arginina, L-metionina, L- histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, agua para inyectables. 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Artritis reumatoide (formulación IV y SC) El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de grado entre moderado y grave en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). En estos pacientes Actemra puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a Metotrexato (MTX) o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado. Artritis idiopática juvenil poliarticular (sólo formulación IV) El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) en pacientes de dos o más años de edad. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con MTX. Artritis idiopática juvenil sistémica (sólo formulación IV) El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) en pacientes de dos o más años de edad. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con MTX. 2.2 Posología y forma administración Instrucciones generales La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. Para los pacientes adultos con AR, tocilizumab puede administrarse como una infusión intravenosa o una inyección SC. Para los pacientes con PJIA y sjia, tocilizumab se administra como una infusión IV El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario hasta 100 ml con una solución salina al 0,9% m/v estéril, aplicando una técnica aséptica (v. 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de una hora. La formulación SC de tocilizumab es administrada con una PFS+ NSD de un solo uso. La primera inyección debe administrarse bajo la supervisión de un profesional de la salud 2

3 calificado. Los lugares de inyección recomendados (abdomen, muslo y la parte superior del brazo) se deben rotar y las inyecciones no deben administrarse en lunares, cicatrices o áreas donde la piel es sensible, magullada, roja, dura, o no intacta. Artritis reumatoide (AR) (formulación IV y SC) Régimen de dosificación intravenosa: La dosis recomendada de tocilizumab para pacientes adultos es de 8 mg/kg una vez cada cuatro semanas en infusión i.v. Puede utilizarse solo o combinado con metotrexato (MTX) u otros FAME. Para las personas con un peso superior a los 100 kg no se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusión (v. 3.2 Propiedades farmacocinéticas). Formulación tocilizumab IV no está destinado a la administración subcutánea. Régimen de dosificación subcutánea: La dosis recomendada de tocilizumab en pacientes adultos es de 162 mg administrados una vez a la semana por vía subcutánea. Tocilizumab se puede utilizar solo o en combinación con MTX y/u otros FAME. Los pacientes en transición de la terapia con tocilizumab IV a la administración SC debe administrar la primera dosis SC en el momento de la siguiente dosis IV bajo la supervisión de un profesional de la salud calificado. La formulación SC de tocilizumab no está destinada a la administración intravenosa. Evaluar la idoneidad del paciente para el uso de SC en el hogar e instruir a los pacientes informar a un profesional de la salud si experimentan síntomas de la reacción alérgica antes de administrar la siguiente dosis. Los pacientes deben buscar atención médica inmediata en caso de presentar síntomas de reacciones alérgicas graves (ver sección Advertencias y precauciones generales) Recomendaciones para modificar la dosis en la AR: (v Pruebas de laboratorio) Valores anómalos de enzimas hepáticas Valor analítico Medidas que deben tomarse >1-3 veces el LSN Modificar la dosis del FAME concomitante como convenga. Si el aumento persiste a este nivel en pacientes con tocilizumab intravenoso, reducir la dosis de tocilizumab a 4 mg/kg o retirar tocilizumab hasta la normalización de ALAT/ASAT. Proseguir con 4 mg/kg o 8 mg/kg, según la evolución 3

4 clínica Si el aumento persiste a este nivel en pacientes con tocilizumab subcutáneo, reducir la frecuencia de inyección de tocilizumab para cada dos semanas o retirar tocilizumab hasta la normalización de ALAT/ASAT. Proseguir con inyección semanal o inyección cada dos semanas, según el criterio clínico. >3-5 veces el LSN Suspender la administración de tocilizumab hasta que descienda a menos de 3 veces el LSN y seguir las recomendaciones antedichas para más de1-3 veces el LSN. >5 veces el LSN Retirar el tocilizumab. LSN: límite superior de la normalidad Si el aumento persiste más de 3 veces el LSN (confirmado en análisis repetidos, v ), retirar el tocilizumab. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) bajo Valor analítico (células x 10 9 /L) RAN >1 RAN 0,5-1 RAN <0,5 Medidas que deben tomarse Mantener la dosis. Suspender la administración de tocilizumab. En pacientes con tocilizumab intravenoso, cuando RAN >1 x 10 9 /L, reanudar la administración de tocilizumab con 4 mg/kg y elevar a 8 mg/kg según la evolución clínica. En pacientes con tocilizumab subcutáneo, cuando RAN >1 x 10 9 /L, reanudar la injección de tocilizumab cada dos semanas y aumentar la frecuencia de cada semana, según la evolución clínica. Retirar el tocilizumab. Recuento plaquetario bajo Valor analítico (células x 10 3 / l) Medidas que deben tomarse Suspender la administración de tocilizumab. 4

5 < 50 Retirar el tocilizumab. En pacientes con tocilizumab intravenoso, cuando la cifra de plaquetas sea mayor de 100 x 10 3 / l, reanudar la administración de tocilizumab con 4 mg/kg y elevar a 8 mg/kg según la evolución clínica. En pacientes con tocilizumab subcutáneo, cuando la cifra de plaquetas sea mayor de 100 x 10 3 / l, reanudar la injección de tocilizumab cada dos semanas y aumentar la frecuencia de cada semana, según la evolución clínica. Artritis idiopática juvenil poliarticular (sólo formulación IV) Dosis recomendada de tocilizumab en la AIJp: 10 mg/kg en los pacientes con un peso <30 kg 8 mg/kg en los pacientes con un peso 30 kg en infusión i.v., cada cuatro semanas. Todo cambio de la dosis debe basarse exclusivamente en un cambio sostenido del peso del paciente a lo largo del tiempo. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con MTX. El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario con una solución salina al 0,9% m/v estéril, aplicando una técnica aséptica (v. 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Artritis idiopática juvenil sistémica (sólo formulación IV) Dosis recomendada de tocilizumab en la AIJs: 12 mg/kg en los pacientes con un peso <30 kg 8 mg/kg en los pacientes con un peso 30 kg administrada una vez cada dos semanas, en infusión i.v. Todo cambio de la dosis debe basarse únicamente en un cambio sostenido del peso del paciente. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato (MTX). El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario con una solución salina al 0,9% m/v estéril, aplicando una técnica aséptica (v. 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de una hora. Recomendaciones para modificar la dosis en la AIJp y la AIJs: 5

6 En pacientes con AIJp o AIJs no se ha estudiado la reducción de la dosis de tocilizumab. En caso de alteraciones analíticas en pacientes con AIJp o AIJs, se recomienda interrumpir la administración de tocilizumab según lo expuesto para los pacientes con AR (v Pruebas de laboratorio). Si se estima oportuno, puede modificarse o suspenderse la administración de MTX y/o de otros medicamentos concomitantes e interrumpirse la de tocilizumab hasta la evaluación de la situación clínica. En la AIJp y la AIJs, la decisión de retirar el tocilizumab por alteraciones analíticas debe basarse en el juicio médico del paciente afectado Pautas posológicas especiales Niños: La seguridad y la eficacia del tocilizumab se han estudiado únicamente en niños con AIJp o AIJs. Niños menores de dos años no han participado en los estudios. Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de 65 o más años. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (v Farmacocinética en poblaciones especiales). El tocilizumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia del tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática (v Advertencias y precauciones generales). 2.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida al tocilizumab o a cualquiera de los excipientes. 2.4 Advertencias y precauciones Advertencias y precauciones generales Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial del producto administrado debe ser claramente registrado (o declarado) en el expediente del paciente. Todas las indicaciones Infecciones En pacientes tratados con inmunodepresores, el tocilizumab inclusive, se han descrito infecciones graves, a veces con un desenlace fatal (v. 2.6 Reacciones adversas). El tratamiento con tocilizumab no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas. Si un paciente contrae una infección grave, debe suspenderse la administración de tocilizumab hasta que la infección esté controlada. Los profesionales sanitarios deben ser prudentes ante la posibilidad de utilizar tocilizumab en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con enfermedades subyacentes (como diverticulitis o diabetes) que puedan predisponerlos a padecer infecciones. Se recomienda estar alerta para detectar las infecciones graves en pacientes que reciban tratamientos biológicos para la AR, la AIJp o la AIJs moderada o grave, dado que pueden disminuir los signos y síntomas de inflamación aguda debido a la supresión de los 6

7 reactantes de fase aguda. Se indicará a los pacientes o padres/tutores de menores con AIJp o AIJs que contacten inmediatamente con el profesional sanitario que los atiende si aparece cualquier síntoma indicativo de infección, con el fin de conseguir una evaluación rápida y administrar el tratamiento apropiado. Complicaciones de una diverticulitis Se han notificado episodios de perforación diverticular como complicación de una diverticulitis en pacientes con AR. El tocilizumab debe usarse con cautela en pacientes con antecedentes de úlcera intestinal o diverticulitis. Los pacientes con síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, deben someterse a un pronto examen para la detección temprana de una posible perforación gastrointestinal. Tuberculosis Como se recomienda en otros tratamientos biológicos de la AR, la AIJs o la AIJs, antes de la administración de tocilizumab debe realizarse a los pacientes una prueba de infección tuberculosa latente. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento antimicobacteriano convencional antes de iniciar la administración de tocilizumab. Vacunas No deben administrarse vacunas vivas ni vivas atenuadas durante el tratamiento con tocilizumab, ya que no se ha determinado la seguridad clínica. No se conocen datos sobre transmisión secundaria de infecciones de personas que hayan recibido vacunas vivas a pacientes en tratamiento con tocilizumab. Se recomienda que, en la medida de lo posible, todos los pacientes, sobre todo los que padecen AIJs o AIJs, estén al día con todas sus vacunas, de acuerdo con las directrices actuales sobre inmunización (vacunación), antes de que comience el tratamiento con tocilizumab. El intervalo de tiempo entre una vacuna viva y el inicio de la administración de tocilizumab debe respetar las directrices actuales sobre vacunación en lo que respecta a fármacos inmunodepresores. Reacciones de hipersensibilidad Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, en asociación con tocilizumab (v Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Tras la comercialización se han descrito episodios de hipersensibilidad y anafilaxia graves, en pacientes que habían recibido diversas dosis de tocilizumab, con o sin tratamientos concomitantes de la artritis, premedicación y/o una reacción previa de hipersensibilidad. En el contexto de post-comercialización, han sido reportados casos con desenlace fatal con tocilizumab. En algún caso, estos acontecimientos adversos se han producido ya con la primera infusión de tocilizumab (v. 2.3 Contraindicaciones y Experiencia tras la comercialización). Debe estar disponible el tratamiento adecuado para el uso inmediato en caso de reacción anafiláctica durante la infusión de tocilizumab. En caso de reacción anafiláctica o de otras reacciones alérgicas graves, se detendrá inmediatamente la 7

8 administración de tocilizumab y se suspenderá su uso definitivamente. (ver sección 2.2 Dosis y Administración). Hepatopatía activa e insuficiencia hepática El tratamiento con tocilizumab, particularmente si se administra metotrexato a la vez, puede asociarse a aumentos de las transaminasas hepáticas; por ello, se requiere especial precaución ante la administración a pacientes con una hepatopatía activa o insuficiencia hepática (v Pautas posológicas especiales y Alteraciones analíticas). Reactivación vírica Se ha descrito reactivación vírica (p. ej.: virus de la hepatitis B) con tratamientos biológicos de la AR. En los estudios clínicos de tocilizumab se excluyó a los pacientes con un resultado positivo en las pruebas de cribado de hepatitis. Trastornos desmielinizantes Los médicos deben estar atentos a posibles síntomas de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central de nueva aparición. Actualmente se desconoce el potencial de desmielinización central por el tocilizumab. Artritis idiopática juvenil sistémica Síndrome de activación macrofágica El síndrome de activación macrofágica es un grave trastorno, potencialmente mortal, que puede desarrollarse en los pacientes con AIJs. En los estudios clínicos no se ha evaluado el tocilizumab en pacientes con síndrome de activación macrofágica activo Abuso y dependencia del medicamento No se han realizado estudios sobre el potencial del tocilizumab para crear dependencia. Ahora bien, los datos disponibles no indican que el tratamiento con tocilizumab cause dependencia Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos del tocilizumab en la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ahora bien, los datos disponibles no indican que el tratamiento con tocilizumab afecte a dicha capacidad Pruebas de laboratorio AR, AIJp y AIJs Neutropenia El tratamiento con tocilizumab se ha asociado con un aumento de la incidencia de neutropenia. La neutropenia relacionada con el tratamiento no se acompañó de infección grave en los estudios clínicos (v Alteraciones analíticas). Se procederá con especial cautela cuando se considere el tratamiento con tocilizumab de pacientes con cifras bajas de neutrófilos, por ejemplo con un RAN <2 x 10 9 /l. No se recomienda el tratamiento de pacientes con un RAN <0,5 x 10 9 /l. 8

9 En la AR la cifra de neutrófilos debe controlarse a las 4-8 semanas de iniciado el tratamiento y posteriormente según las buenas prácticas clínicas. Para las modificaciones posológicas recomendadas según los resultados analíticos del RAN, véase el apartado 2.2 Posología y forma de administración. En la AIJp y la AIJs: El recuento de neutrófilos debe controlarse en el momento de la segunda infusión y posteriormente según las buenas prácticas clínicas (v. 2.2 Posología y forma de administración, Modificación de la dosis). Trombocitopenia El tratamiento con tocilizumab se ha asociado con una reducción del número de plaquetas. La reducción del recuento plaquetario relacionada con el tratamiento no se acompañó de episodios graves de hemorragia en los estudios clínicos (v Alteraciones analíticas). Se procederá con especial cautela cuando se considere el tratamiento con tocilizumab de pacientes con un recuento plaquetario <100 x 10 3 / l. No se recomienda el tratamiento de pacientes con un recuento plaquetario <50 x 10 3 / l. En la AR la cifra de plaquetas debe controlarse a las 4-8 semanas de iniciado el tratamiento y posteriormente según las buenas prácticas clínicas. Para las modificaciones posológicas recomendadas según el recuento plaquetario, véase el apartado 2.2 Posología y forma de administración. En la AIJp y la AIJs: La cifra de plaquetas debe controlarse en el momento de la segunda infusión y posteriormente según las buenas prácticas clínicas (v. 2.2 Posología y forma de administración, Modificación de la dosis). Elevación de las transaminasas hepáticas En los estudios clínicos se han observado aumentos leves y moderados de las transaminasas hepáticas durante el tratamiento con tocilizumab sin progresión a lesión hepática (v Alteraciones analíticas). La frecuencia de estos aumentos fue mayor cuando se utilizaron medicamentos potencialmente hepatotóxicos (p. ej.: MTX) en combinación con tocilizumab. Se procederá con especial cautela cuando se considere el tratamiento con tocilizumab de pacientes con las transaminasas ALAT o ASAT elevadas >1,5 veces el LSN. En los pacientes con valores de ALAT o ASAT >5 veces el LSN no está recomendado el tratamiento. En la AR las cifras de ALAT y ASAT deben controlarse a las 4-8 semanas de iniciado el tratamiento y posteriormente según las buenas prácticas clínicas. Para las modificaciones posológicas recomendadas según las cifras de transaminasas, véase el apartado 2.2 Posología y forma de administración. En la AIJp y la AIJs, las cifras de ALAT y ASAT deben controlarse en el momento de la segunda infusión y posteriormente según las buenas prácticas clínicas (v. 2.2 Posología y forma de administración, Modificación de la dosis). 9

10 Parámetros lipídicos Se han observado aumentos de parámetros lipídicos como colesterol total, triglicéridos o colesterol ligado a las LDL (lipoproteínas de baja densidad) (v Alteraciones analíticas). En la AR, la AIJp y la AIJs los parámetros lipídicos deben evaluarse a las 4-8 semanas de iniciado el tratamiento con tocilizumab. En caso de hiperlipidemia, se tomarán las medidas pertinentes según las directrices clínicas locales Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción En los análisis de farmacéutica poblacional no se detectó ningún efecto del MTX, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) o los corticosteroides en el aclaramiento del tocilizumab. La coadministración de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con mg de MTX una vez por semana no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la exposición al MTX. No se ha estudiado el tocilizumab en combinación con otros FAME biológicos. Las citocinas que estimulan la inflamación crónica, como la IL-6, inhiben la expresión de las enzimas del CYP450. Por tanto, la administración de un potente inhibidor de las citocinas, como el tocilizumab, puede invertir la expresión del CYP450. Estudios in vitro con hepatocitos cultivados del ser humano han demostrado que la IL-6 reduce la expresión enzimática de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El tocilizumab normaliza la expresión de estas enzimas. El efecto del tocilizumab en las enzimas CYP (salvo CYP2C19 y CYP2D6) reviste importancia clínica en el caso de los sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho y/o cuando la dosis se ajuste individualmente. En un estudio en pacientes con AR, las cifras de simvastatina (CYP3A4) habían disminuido en un 57% una semana después de una dosis única de tocilizumab hasta unos valores similares o ligeramente superiores a los de sujetos sanos. Cuando se empiece o detenga un tratamiento con tocilizumab, a los pacientes que reciban medicamentos en dosis ajustadas individualmente y metabolizados por CYP3A4, CYP1A2 o CYP2C9 (p. ej.: atorvastatina, bloqueadores de los canales del calcio, teofilina, warfarina, fenitoína, ciclosporina y benzodiacepinas) se los mantendrá vigilados, puesto que podría ser necesario ajustar la dosis de dichos medicamentos para mantener su efecto terapéutico. Dada su larga semivida de eliminación (t½), el efecto del tocilizumab en la actividad enzimática del CYP450 puede mantenerse durante varias semanas después de retirado el tratamiento. 2.5 Uso en poblaciones especiales Embarazo No hay datos adecuados sobre la utilización del tocilizumab en mujeres embarazadas. Un estudio en monas no reveló ningún potencial dismorfogenético, pero arrojó un número 10

11 mayor de abortos espontáneos/muertes embriofetales con una dosis alta (v Otros efectos). No se conoce la relevancia de estos datos para el ser humano. No debe utilizarse el tocilizumab durante el embarazo, salvo que haya una clara necesidad médica Lactancia No se sabe si el tocilizumab pasa a la leche materna. Aunque se secretan inmunoglobulinas endógenas del isotipo IgG en la leche materna, la absorción sistémica de tocilizumab a través del amamantamiento es improbable, ya que estas proteínas son rápidamente degradadas por proteólisis en el tubo digestivo. La decisión entre continuar o suspender la lactancia materna y continuar o suspender el tratamiento con tocilizumab debe tomarse teniendo en cuenta la importancia de la lactancia materna para el niño y el beneficio esperado del tratamiento con tocilizumab para la madre Uso en pediatría Véase Pautas posológicas especiales Uso en geriatría Véase Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales Insuficiencia renal Véase Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales Insuficiencia hepática Véase Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales. 2.6 Reacciones adversas Ensayos clínicos Artritis reumatoide Pacientes tratados con tocilizumab intravenoso: La seguridad del tocilizumab se ha estudiado en 5 estudios de fase III controlados y con doble enmascaramiento (doble ciego) y en sus periodos de extensión. La población global de control comprende a todos los pacientes de las fases con doble enmascaramiento de cada estudio central desde la aleatorización hasta el primer cambio de régimen terapéutico o hasta alcanzarse dos años. El periodo controlado en 4 estudios fue de 6 meses, y en 1, de hasta 2 años. En los estudios controlados con doble enmascaramiento, 774 pacientes recibieron 4 mg/kg de tocilizumab en combinación con MTX, recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en combinación con MTX/otro FAME y 288 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en monoterapia. La población global de exposición comprende a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab en el periodo controlado con doble enmascaramiento o 11

12 en la fase de extensión no enmascarada de los estudios. De los pacientes, recibieron tratamiento durante un mínimo de 6 meses; 3.296, durante un mínimo de un año; 2.806, durante un mínimo de 2 años, y 1.222, durante 3 años. Las RA se enumeran según la importancia clínica para el paciente. Definición de la frecuencia de las RA: muy frecuente ( 1/10), frecuente ( 1/100 a <1/10) y poco frecuente ( 1/1.000 a <1/100). Tabla 1 Resumen de las RA en pacientes con artritis reumatoide que recibieron tocilizumab en monoterapia o en combinación con metotrexato u otro FAME en la población global de control Por órganos y sistemas Muy frecuente Frecuente Poco frecuente Infecciones e Infección respiratoria Celulitis, herpes simple Diverticulitis infestaciones alta bucal, herpes zóster Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos del sistema nervioso Exploraciones complementarias Trastornos vasculares Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos oculares Trastornos renales Trastornos endocrinos Dolor abdominal, úlceras bucales, gastritis Erupción, prurito, urticaria Cefalea, mareos Elevación de las aminotransferasas hepáticas, aumento del peso Hipertensión Leucocitopenia, neutropenia Hipercolesterolemia Edema periférico, reacciones de hipersensibilidad, reacción en el sitio de inyección Tos, disnea Conjuntivitis Estomatitis, úlcera gástrica Elevación de la bilirrubina total Hipertrigliceridemia Nefrolitiasis Hipotiroidismo Infecciones En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de 8 mg/kg de tocilizumab + FAME fue de 127 episodios por 100 años-paciente frente a 112 episodios por 100 años-paciente en el grupo de 12

13 placebo + FAME. En la población global de exposición, la tasa de infección con el tocilizumab fue de 108 episodios por 100 años-paciente de exposición. En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de infecciones graves (bacterianas, víricas y fúngicas) con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME fue de 5,3 episodios por 100 años-paciente de exposición frente a 3,9 episodios por 100 añospaciente de exposición en el grupo que había recibido placebo + FAME. En el estudio de la monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 episodios por 100 años-paciente de exposición en el grupo de tocilizumab y de 1,5 episodios por 100 años-paciente de exposición en el del MTX. En la población global de exposición, la tasa de infecciones graves fue de 4,7 episodios por 100 años-paciente. Las infecciones graves algunas con un desenlace fatal notificadas consistieron en neumonía, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, septicemia y artritis bacteriana. También se describieron infecciones oportunistas. Perforación gastrointestinal Durante los estudios clínicos controlados de 6 meses, la tasa global de perforación gastrointestinal con tocilizumab fue de 0,26 episodios por 100 años-paciente. En la población global de exposición, la tasa global de perforación gastrointestinal fue de 0,28 episodios por 100 años-paciente. Las notificaciones de perforación gastrointestinal con tocilizumab se describieron principalmente como complicaciones de una diverticulitis e incluían peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal baja, fístula y absceso. Reacciones a la infusión En los estudios clínicos controlados de 6 meses se registraron acontecimientos adversos asociados con la infusión (determinados acontecimientos ocurridos durante la infusión o dentro de las 24 horas siguientes) en el 6,9% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME y en el 5,1% de los que habían recibido placebo + FAME. Los acontecimientos notificados durante la infusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los notificados dentro de las 24 horas siguientes a la infusión consistieron en cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes del tratamiento. La tasa de anafilaxia (observada en un total de 6 de pacientes) fue varias veces más alta en el grupo de 4 mg/kg que en el de 8 mg/kg. En 13 de los pacientes (0,3%) tratados con tocilizumab en los ensayos clínicos controlados y no enmascarados se notificaron reacciones alérgicas clínicamente importantes asociadas con el tocilizumab que exigieron suspender el tratamiento. Estas reacciones se observaron generalmente durante las infusiones segunda a quinta de tocilizumab (v Advertencias y precauciones generales). Inmunogenicidad 13

14 En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se determinó la presencia de anticuerpos antitocilizumab en pacientes. Se detectaron anticuerpos en 46 de ellos (1,6%), de los que 5 sufrieron una reacción alérgica médicamente importante que condujo a la retirada de la medicación. Treinta pacientes (1,1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes. Monoterapia: tocilizumab versus adalimumab En la semana 24 de un ensayo doble ciego (monoterapia con tocilizumab IV 8 mg/kg cada 4 semanas (N=162) en comparación con adalimumab SC 40 mg cada 2 semanas (N=162)), el perfil clínico global de eventos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con eventos adversos graves fue equilibrado entre los grupos de tratamiento (11,7% tocilizumab vs 9,9% adalimumab) siendo las infecciones el evento más común (3,1% cada uno). Ambos tratamientos del estudio indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad de laboratorio (disminución de los recuentos de neutrófilos y plaquetas, aumento de ALT, AST y lípidos), sin embargo, la magnitud del cambio y de la frecuencia de anomalías marcadas fue mayor con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro (2,5%) pacientes del grupo de tocilizumab y dos (1,2%) pacientes en el grupo de adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 según los Criterios de Toxicidad Común (CTC). Once (6,8%) pacientes del grupo de tocilizumab y cinco (3,1%) pacientes del grupo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de grado 2 o superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue de 0,64 mmol / l (25 mg / dl) en los pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19 mmol / l (7 mg / dl) en los pacientes en el grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al medicamento nuevas o inesperadas (ver Tabla 1) (ver sección clínicos / Estudios de eficacia) Pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo: La seguridad de tocilizumab subcutáneo en la AR fue estudiada en SC-I. El estudio comparó la eficacia y seguridad de tocilizumab 162 mg administrados SC cada semana frente a 8 mg/kg IV en pacientes adultos con AR. Todos los pacientes del estudio tenían antecedentes de haber recibidos FAME(s) no-biológicos. La seguridad y la inmunogenicidad observada para tocilizumab administradas SC fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab IV y no fueron observados reacciones adversas nuevas o inesperadas (ver Tabla 1). Se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección en los grupos SC en comparación con inyecciones placebo SC en los grupos IV (véase la sección Estudios clínicos / Eficacia). Reacciones en el sitio de inyección Durante el período controlado de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de las reacciones en el sitio de inyección fue de 10,1% (64/631) y 2,4% (15/631) para inyecciones semanales de tocilizumab SC y placebo SC (grupo IV), respectivamente. Las reacciones en el lugar de inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma) fueron en gravedad de leves a moderados. La mayoría se resolvió sin necesidad de tratamiento y ninguno requirió la interrupción del tratamiento. 14

15 Inmunogenicidad En SC-I, un total de 625 pacientes tratados semanalmente con tocilizumab 162 mg fueron analizadas para anticuerpos anti-tocilizumab en el periodo controlado de 6 meses. Cinco pacientes (0,8%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab positivos, de los cuales todos desarrollaron anticuerpos neutralizantes anti-tocilizumab. Un total de pacientes expuestos a tocilizumab SC han sido testeados para anticuerpos anti-tocilizumab, trece pacientes (0,9%) desarrollaron anticuerpos antitocilizumab positivos, y de estos 12 pacientes (0,8%) desarrollaron anticuerpos antitocilizumab neutralizantes. No hay correlación entre el desarrollo de anticuerpos a la respuesta clínica o los efectos adversos que fueron observados. Artritis idiopática juvenil poliarticular La seguridad del tocilizumab en la AIJp se estudió en 188 pacientes pediátricos, de 2 a 17 años de edad. La exposición total en la población global de exposición al tocilizumab fue de 184,4 años-paciente. En general, los tipos de reacciones adversas en los pacientes con AIJp fueron similares a los observados en los pacientes con AR o AIJs (v. 2.6 Reacciones adversas). Infecciones La tasa de infecciones en la población global de exposición al tocilizumab fue de 163,7 por 100 años-paciente. Los acontecimientos adversos más frecuentes consistieron en nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente más alta en los pacientes con un peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (12,2 por 100 años-paciente) que en los que tenían un peso 30 kg y recibieron 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100 años-paciente). La incidencia de infecciones que obligaron a interrumpir la administración fue también numéricamente más alta en los pacientes con un peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (21,4%) que en los que tenían un peso 30 kg y recibieron 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%). Reacciones a la infusión En los pacientes con AIJp se definieron las reacciones relacionadas con la infusión como todos los acontecimientos observados durante la infusión o las 24 horas siguientes. En la población global de exposición al tocilizumab, 11 pacientes (5,9%) experimentaron reacciones a la infusión durante la infusión y 38 pacientes (20,2%) experimentaron un acontecimiento dentro de las 24 horas siguientes a la infusión. Los acontecimientos más frecuentes durante la infusión consistieron en cefalea, náuseas e hipotensión, y en las 24 horas siguientes a la infusión, en mareo e hipotensión. En general, las reacciones adversas durante la infusión o las 24 horas siguientes eran de índole similar a las observadas en los pacientes con AR o AIJs (v. 2.6 Reacciones adversas). No se notificó ninguna reacción de hipersensibilidad clínicamente importante asociada con el tocilizumab y que obligara a suspender el tratamiento. 15

16 Inmunogenicidad Un paciente del grupo de 10 mg/kg y <30 kg de peso que desarrolló anticuerpos antitocilizumab sin ninguna reacción de hipersensibilidad se retiró posteriormente del estudio. Artritis idiopática juvenil sistémica La seguridad del tocilizumab en la AIJs se estudió en 112 pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad. En la parte controlada de 12 semanas, con doble enmascaramiento, del estudio clínico, 75 pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab a razón de 8 o 12 mg/kg según el peso corporal. Al cabo de las 12 semanas o en el momento de la terapia de rescate, a causa de empeoramiento de la enfermedad, los pacientes recibieron tratamiento en la fase de extensión no enmascarada, en marcha. En general, los tipos de reacciones adversas en los pacientes con AIJs fueron similares a los observados en los pacientes con AR (v. 2.6 Reacciones adversas). Infecciones En el estudio controlado de 12 semanas, la tasa de todas la infecciones en el grupo de tocilizumab fue de 344,7 por 100 años-paciente y 287,0 por 100 años-paciente en el grupo de placebo. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha (Parte II), la tasa global de infecciones fue similar: 306,6 por 100 años-paciente. En el estudio controlado de 12 semanas, la tasa de infecciones graves en el grupo de tocilizumab fue de 11,5 por 100 años-paciente. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha (Parte II), la tasa global de infecciones graves se mantuvo estable: 11,3 por 100 años-paciente. Las infecciones graves notificadas fueron similares a las observadas en los pacientes con AR, pero con la adición de varicela y otitis media. Reacciones a la infusión En los pacientes con AIJs se definieron las reacciones relacionadas con la infusión como todos los acontecimientos observados durante la infusión o las 24 horas siguientes. En el estudio controlado de 12 semanas, el cuatro por ciento (4,0%) de los pacientes del grupo de tocilizumab experimentaron acontecimientos durante la infusión; uno de ellos (angioedema) se consideró grave y potencialmente mortal, por lo que se retiró el tratamiento en estudio al paciente. En el estudio controlado de 12 semanas, el 16% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 5,4% del grupo de placebo experimentaron un acontecimiento adverso dentro de las 24 horas siguientes a la infusión. En el grupo de tocilizumab, los acontecimientos comprendieron pero no exclusivamente erupción, diarrea, malestar epigástrico, artralgia y cefalea. Uno de ellos, urticaria, se consideró grave. En 1 de los 112 pacientes (<1%) tratados con tocilizumab en las partes controladas y no enmascaradas del estudio clínico se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente importantes asociadas con el tocilizumab que exigieron suspender el tratamiento. 16

17 Inmunogenicidad En todos los 112 pacientes se determinó la presencia de anticuerpos antitocilizumab al comienzo del estudio. Dos pacientes desarrollaron anticuerpos antitocilizumab y uno de ellos sufrió una reacción de hipersensibilidad que obligó a retirarlo del tratamiento Alteraciones analíticas Alteraciones hematológicas Neutrófilos Artritis reumatoide Administración intravenosa: En los estudios clínicos controlados de 6 meses descendió la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 10 9 /l en el 3,4% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME frente a menos del 0,1% de los pacientes que recibieron placebo + FAME. Aproximadamente la mitad de los casos de RAN <1 x 10 9 /l se produjeron dentro de las primeras 8 semanas de iniciado el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 10 9 /l en el 0,3% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME (v. 2.2 Posología y forma de administración y Pruebas de laboratorio). No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 10 9 /l y la aparición de infecciones graves. En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de disminución del recuento de neutrófilos se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses. Administración subcutánea: Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de tocilizumab del ensayo clínico SC-I, una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de /L se produjo en 2,9% de los pacientes con tocilizumab SC 162 mg semanal. No había una relación clara entre la disminución de los neutrófilos por debajo de 1 x 10 9 /L y la aparición de infecciones graves. Artritis idiopática juvenil poliarticular En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se detectó un descenso de la cifra de neutrófilos < /l en el 3,7% de los pacientes. No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 10 9 /l y la aparición de infecciones graves. Artritis idiopática juvenil sistémica En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectó un descenso de la cifra de neutrófilos por debajo de /l en el 7% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo. 17

18 En el estudio de extensión no enmascarado en marcha se detectaron descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de /l en el 15% de los pacientes del grupo de tocilizumab. No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 10 9 /l y la aparición de infecciones graves. Plaquetas Artritis reumatoide Administración intravenosa: En los estudios clínicos controlados de 6 meses, descensos del recuento plaquetario por debajo de 100 x 10 3 /μl se produjeron en el 1,7% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME convencional frente a <1% de los que recibieron placebo + FAME convencional, sin episodios hemorrágicos asociados (v Posología y forma de administración y Pruebas de laboratorio). En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de disminución del recuento de plaquetas se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses. Administración subcutánea: Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de tocilizumab del ensayo clínico SC-I, ninguno de los pacientes tuvo una disminución en el recuento de plaquetas a µ/ l. Artritis idiopática juvenil poliarticular En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab, un 1% de los pacientes presentaba un descenso de la cifra de plaquetas a < /μl sin episodios hemorrágicos asociados. Artritis idiopática juvenil sistémica En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas, un 3% de los pacientes del grupo de placebo y un 1% de los del grupo de tocilizumab presentaban un descenso de la cifra de plaquetas a < /µl. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha se han detectado descensos de la cifra de plaquetas por debajo de 100 x10 3 /µl en el 3% de los pacientes del grupo de tocilizumab sin episodios hemorrágicos asociados. Elevaciones de las enzimas hepáticas Artritis reumatoide Administración intravenosa: Durante los estudios clínicos controlados de 6 meses se observaron elevaciones transitorias de ALAT/ASAT >3 x LSN en el 2,1% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab frente al 4,9% de los pacientes tratados con MTX, así como en el 6,5% de 18

19 los pacientes que habían recibido 8 mg/kg de tocilizumab + FAME frente al 1,5% de los pacientes tratados con placebo + FAME. La frecuencia de estas elevaciones fue mayor cuando se agregaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (como el MTX) a la monoterapia con tocilizumab. Se observaron elevaciones de ALAT/ASAT >5 x LSN en el 0,7% de los pacientes que recibían monoterapia con tocilizumab y el 1,4% de los tratados con tocilizumab + FAME, en la mayoría de los cuales se suspendió el tratamiento con tocilizumab (v. 2.2 Posología y forma de administración y Pruebas de laboratorio). Estas elevaciones no se asociaron con ningún aumento clínicamente significativo de la bilirrubina directa ni con indicios clínicos de hepatitis o insuficiencia hepática. En las pruebas analíticas rutinarias, la incidencia de una concentración de bilirrubina indirecta por encima del LSN fue del 6,2% en los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME en la población global de control. En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de las elevaciones de ALAT/ASAT se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses. Administración subcutánea: Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de tocilizumab del ensayo clínico SC-I, elevación de ALT o AST 3 x LSN se produjo en el 6,5% y el 1,4% de los pacientes, respectivamente, en SC semanal. Artritis idiopática juvenil poliarticular En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se detectaron elevaciones de ALAT o ASAT >3 LSN en el 3,7% y <1% de los pacientes, respectivamente. Artritis idiopática juvenil sistémica En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectaron elevaciones de ALAT o ASAT >3 LSN en el 5% y el 3% de los pacientes, respectivamente, de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha, elevaciones de ALAT o ASAT >3 LSN se han producido en el 12% y el 4%, respectivamente, de los pacientes del grupo de tocilizumab. Elevaciones de los parámetros lipídicos Artritis reumatoide Administración intravenosa: En las pruebas analíticas rutinarias de los estudios clínicos de 6 meses se observaron elevaciones de parámetros lipídicos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) en pacientes tratados con tocilizumab. Aproximadamente el 24% de los pacientes tratados con tocilizumab en los estudios clínicos experimentaron aumentos del colesterol total >6,2 mmol/l (240 mg/dl), mientras que un 15% sufrió una elevación sostenida de las LDL a >4,1 mmol/l (160 mg/dl). 19

20 En la mayoría de los pacientes no se registraron aumentos de los índices de aterogenicidad, y las elevaciones del colesterol total respondieron al tratamiento con fármacos hipolipemiantes. En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses. Administración subcutánea: Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de tocilizumab del ensayo clínico SC-I, el 19% de los pacientes en SC semanal experimentaron elevaciones sostenidas en el colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), con 9% que experimentan un aumento sostenido de la LDL a 4,1 mmol/l (160 mg/dl) en SC semanal. Artritis idiopática juvenil poliarticular En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se detectó una elevación del colesterol total >1,5-2 LSN en un paciente (0,5%) y de las LDL >1,5-2 x LSN también en un paciente (0,5%). Artritis idiopática juvenil sistémica En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectó una elevación del colesterol total >1,5-2 LSN en el 0,5% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo. Una elevación de las LDL >1,5-2 LSN se produjo en el 1,9% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha, el patrón y la incidencia de las elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron en la misma línea que en el estudio controlado de 12 semanas Experiencia tras la comercialización El perfil de seguridad tras la comercialización concuerda con los datos de los estudios clínicos a excepción de las notificaciones de anafilaxia fatal durante el tratamiento con tocilizumab intravenoso (v. 2.3 Contraindicaciones y Advertencias y precauciones generales). 2.7 Sobredosis Son pocos los datos conocidos acerca de sobredosis de tocilizumab. Se ha notificado un caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg IV. No se observaron reacciones adversas. No se registraron reacciones adversas graves en los voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28 mg/kg, aunque sí se observó neutropenia limitante de la dosis. 20

21 3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 3.1 Propiedades farmacodinámicas En los estudios clínicos con el tocilizumab se observaron descensos rápidos de la proteína C-reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína amiloide A sérica. Se observó un aumento de la hemoglobinemia debido a que el tocilizumab reduce los efectos de la IL-6 sobre la producción de hepcidina y se incrementa así la disponibilidad del hierro. En sujetos sanos que recibieron dosis de tocilizumab entre 2 y 28 mg/kg, el recuento absoluto de neutrófilos descendió al nivel más bajo al cabo de 3-5 días de la administración. Después, la cifra de neutrófilos retornó hacia el recuento inicial (basal) en función de la dosis. En los pacientes con AR fue similar el patrón del recuento absoluto de neutrófilos tras la administración de tocilizumab (v Pruebas de laboratorio) Mecanismo de acción El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de la subclase IgG 1 de las inmunoglobulinas (Ig), dirigido contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6) humana. El tocilizumab se une específicamente tanto a los receptores solubles de la IL-6 (RIL-6s) como a los receptores membranarios (RIL-6m), y se ha constatado que inhibe la transmisión de señales mediada por RIL-6s y RIL-6m. La IL-6 es una citocina multifuncional, producida por diversos tipos celulares que intervienen en funciones paracrinas locales y en la regulación de procesos sistémicos fisiológicos y patológicos como la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la inducción de proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de la hematopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades, entre ellas afecciones inflamatorias, osteoporosis y neoplasias. Es posible que el tocilizumab afecte a las defensas del huésped contra infecciones y neoplasias. No se sabe qué función desempeña la inhibición del receptor de la IL-6 en el desarrollo de neoplasias Ensayos clínicos / Eficacia Artritis reumatoide Se ha evaluado la eficacia del tocilizumab administrado intravenosamente en el alivio de los signos y síntomas de la AR en cinco estudios aleatorizados, multicéntricos y con doble enmascaramiento. En los estudios I-V se exigía que los pacientes tuvieran al menos 18 años, AR activa diagnosticada según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR) y al menos 8 articulaciones dolorosas al tacto y 6 articulaciones tumefactas en la evaluación inicial. Se administró tocilizumab por vía intravenosa cada 4 semanas como monoterapia (estudio I) y en combinación con MTX (estudios II, III, V) o con otros FAME (estudio IV). En el estudio I se evaluó a 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los 6 meses anteriores a la aleatorización y no habían suspendido anteriormente un tratamiento con MTX por efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría 21

22 de los pacientes (67%) no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo comparativo recibió MTX una vez por semana (dosis ajustada desde 7,5 mg hasta un máximo de 20 mg una vez por semana, a lo largo de 8 semanas). La variable principal de valoración era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 20 en la semana 24. En el estudio II, un estudio de 2 años en marcha con análisis intermedio previsto en las semanas 24 y 52, se evaluó a pacientes con una respuesta clínica insuficiente al MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como tratamiento enmascarado durante 52 semanas, en combinación con MTX estable (10-25 mg por semana). La variable principal de valoración en la semana 24 era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 20. En la semana 52, las variables coprincipales de valoración eran la prevención del daño articular y una mejora en la función física. En el estudio III se evaluó a 623 pacientes con una respuesta clínica insuficiente al MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (10-25 mg por semana). En el estudio IV se evaluó a pacientes que no respondían suficientemente a sus tratamientos reumatológicos del momento, incluidos uno o más FAME. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con el FAME estable. En el estudio V se evaluó a 499 pacientes con una respuesta clínica insuficiente o intolerancia a uno o más tratamientos anti-fnt. El fármaco anti-fnt se retiró antes de la aleatorización. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (10-25 mg por semana). La variable principal de valoración en los estudios III-V era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 20 en la semana 24. En la tabla 2 se muestra el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ACR 20, 50 o 70 en los estudios I-V. Se evaluó la eficacia de tocilizumab administrado por vía subcutánea en un estudio doble ciego, controlado, multicéntrico en pacientes con AR activa. El estudio (SC-I) requiere que los pacientes sean >18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios de la ACR y que tuvieran al menos 4 articulaciones blandas y 4 inflamadas al inicio del estudio. Todos los pacientes tenían antecedentes de haber recibido FAME(s) no-biológicos. Estudio SC-I evaluó a pacientes con artritis reumatoide moderada a severa activa que tuvo una respuesta clínica inadecuada a su tratamiento reumatológico existente, incluyendo uno o más FAME(s). Aproximadamente el 20% tenía un historial de respuesta inadecuada a al menos un inhibidor de TNF. En SC-I, 1262 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir tocilizumab SC 162 mg cada semana o tocilizumab IV 8 mg/kg cada cuatro semanas en combinación con FAME(s) no-biológicos. El criterio de valoración principal del estudio fue la diferencia en la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en la semana 24. Los resultados del estudio SC-I se muestra en la Tabla 4. Tabla 2 Respuestas ACR en los ensayos controlados con MTX/placebo 22

23 (porcentaje de pacientes) Estudio I Sin tratamiento anterior con MTX Estudio II Respuesta insuficiente a MTX Estudio III Respuesta insuficiente a MTX Estudio IV Respuesta insuficiente a FAME Estudio V Respuesta insuficiente a anti-fnt Tasa de respuesta ACR 20 Semana 24 Semana 52 ACR 50 Semana 24 Semana 52 ACR 70 Semana 24 Semana 52 RCI en semana 52 TCZ 8 mg/kg n = 286 MTX n = 284 TCZ 8 mg/kg + MTX n = 398 Placebo + MTX n = 393 TCZ 8 mg/kg + MTX n = 205 Placebo + MTX n = 204 TCZ 8 mg/kg + FAME n = 803 Placebo + FAME n = 413 TCZ 8 mg/kg + MTX n = 170 Placebo + MTX n = %*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26% 61%*** 24% 50%*** 10% 56%*** 25% 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11% 38%*** 9% 29%*** 4% 36 %*** 10% 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2% 21%*** 3% 12%** 1% 20%*** 4% 7% 1% TCZ = tocilizumab * p <0,05, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME ** p <0,01, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME *** p <0,0001, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME RCI = respuesta clínica importante, definida como una respuesta ACR 70 mantenida durante 24 o más semanas consecutivas. En todos los estudios, los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab tuvieron tasas de respuesta ACR 20, 50 o 70 significativamente más elevadas a los 6 meses que los controles. El efecto terapéutico fue similar independientemente de factores como factor reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos anteriores o estado clínico de los pacientes. La rapidez del efecto fue grande (presente ya desde la segunda semana) y la magnitud de la respuesta siguió aumentando a lo largo del tratamiento. Se observaron 23

24 respuestas duraderas y continuas durante más de 3 años en los estudios de extensión no enmascarados en marcha de los estudios I-V. En comparación con los pacientes que recibieron placebo + MTX/FAME, los tratados con 8 mg/kg de tocilizumab alcanzaron en todos los estudios mejoras significativas de todos los componentes individuales de la respuesta ACR (número de articulaciones dolorosas al tacto y tumefactas, evaluación global por el paciente y por el médico, puntuaciones del índice de incapacidad [HAQ], evaluación del dolor y PCR). El descenso del índice de actividad de la enfermedad (DAS 28) fue significativamente mayor en los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab que en los que recibieron placebo + FAME. El número de pacientes que alcanzaron una respuesta EULAR entre buena y moderada fue significativamente mayor entre los tratados con tocilizumab que entre los que recibieron placebo + FAME (tabla 3). Tabla 3 Estudio I Sin tratamiento anterior con MTX TCZ 8 mg/kg n = 286 Comparación entre estudios de las respuestas DAS y EULAR en la semana 24 MTX n = 284 Estudio II Respuesta insuficiente a MTX TCZ 8 mg/kg + MTX n = 398 Placebo + MTX n = 393 Variación del DAS 28 (media [media ajustada (EE)]) Semana 24-3,31 (0,12) -2,05 (0,12) Respuesta DAS <2,6 (%) Semana 24 Respuesta EULAR (%) -3,11 (0,09)*** 33,6% 12,1% 33,3%** * -1,45 (0,11) Estudio III Respuesta insuficiente a MTX TCZ 8 mg/kg + MTX n = 205-3,43 (0,12)*** Placebo + MTX n = 204-1,55 (0,15) Estudio IV Respuesta insuficiente a FAME TCZ 8 mg/kg + FAME n = 803-3,17 (0,07)*** Placebo + FAME n = 413-1,16 (0,09) Estudio V Respuesta insuficiente a anti-fnt TCZ 8 mg/kg + MTX n = 170-3,16 (0,14) *** 3,8% 27,5%*** 0,8% 30,2%*** 3,4% 30,1% *** Placebo + MTX n = 158-0,95 (0,22) Ninguna 18% 35% 26% 65% 20% 65% 20% 62% 32% 84% Moderada 42% 48% 34% 29% 41% 32% 40% 33% 31% 15% Buena 40% 17% 41%*** 6% 38%*** 3% 40%*** 4% 37%*** 2% TCZ = tocilizumab El valor de p se obtiene comparando todas las categorías de la EULAR * p <0,05, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME ** p <0,01, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME *** p <0,0001, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME En el estudio II, el 47% de los pacientes presentaban un DAS 28 <2,6 en la semana 52 frente al 33% de los pacientes en la semana 24 1,6% 24

25 Tabla 4 Respuesta clínica en la semana 24 en la estudio subcutáneo (Porcentaje de pacientes) ACR20 TCZ SC 162 mg cada semana + DMARD(s) N= SC-I a TCZ IV 8 mg/kg + FAME(s) N=537 Semana % 73.4% Diferencia ponderada (95% CI) -4.0 (-9.2, 1.2) ACR50 Semana % 48.6% Diferencia ponderada (95% CI) -1.8 (-7.5, 4.0) ACR70 Semana % 27.9% Diferencia ponderada (95% CI) -3.8 (-9.0, 1.3) Cambio en DAS28 [promedio ajustado] Diferencia media ajustada (95% CI) DAS28 < 2.6 Semana (-0.2, 0.1) Semana % 36.9% Diferencia ponderada (95% CI) 0.9 (-5.0, 6.8) Respuesta EULAR (%) Ninguna 3.3% 4.8% Moderada 41.7% 42.7% Buena 55.0% 52.4% TCZ = tocilizumaba= población por protocolo Respuesta clínica mayor Al cabo de 2 años de tratamiento con tocilizumab/mtx, el 14% de los pacientes presentaban una respuesta clínica importante (mantenimiento de una respuesta ACR 70 durante 24 o más semanas). Respuesta Radiográfica- administración intravenosa En el estudio II, realizado en pacientes que no habían respondido adecuadamente al MTX, el daño estructural articular se evaluó radiográficamente y se expresó como variación del índice total de Sharp modificado y sus componentes, la puntuación de la erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio articular. La inhibición del daño estructural articular se manifestó como progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes tratados con tocilizumab que en los de control. En la extensión sin enmascaramiento del estudio II, la inhibición de la progresión de la lesión articular estructural en los pacientes tratados con tocilizumab/mtx se mantuvo en el segundo año de tratamiento.

26 Tabla 5 Valores medios de los cambios radiográficos en las semanas 52 y 104 en el estudio II PBO + MTX (+ opción de TCZ a partir de la semana 16) TCZ 8 mg/kg + MTX Variación de los valores iniciales hasta la semana 52 n Índice total de Sharp-Genant 1,17 0,25 Puntuación de la erosión 0,76 0,15 Puntuación del EEA 0,41 0,10 Variación entre las semanas 52 y 104 n Índice total de Sharp-Genant 0,79 0,12 Puntuación de la erosión 0,48 0,07 Puntuación del EEA 0,31 0,05 PBO - Placebo MTX - Metotrexato TCZ Tocilizumab EEA - Estrechamiento del espacio articular Todos los datos presentados se leyeron juntos en la campaña 2, consistente en las evaluaciones de las lecturas realizadas inicialmente, en las semanas 24, 52, 80 y 104, retiradas del estudio o terapia de rescate hasta la visita de la semana 104 Tras 1 año de tratamiento con tocilizumab/mtx, el 83% de los pacientes no mostraban progresión alguna de la lesión articular estructural, definida como una variación de la puntuación total de cero o menor en la escala de Sharp, en comparación con el 67% de los pacientes que recibieron placebo/mtx. Este resultado se mantuvo constante tras 2 años de tratamiento (83%). El 93% de los pacientes no mostraron progresión alguna entre las semanas 52 y 104. Respuesta radiográfica - Administración subcutánea Se evaluó la respuesta radiográfica de tocilizumab administrado por vía subcutánea en un estudio doble ciego, controlado, multicéntrico, en pacientes con artritis reumatoide activa. Este estudio (SC-II) evaluó pacientes con artritis reumatoide activa moderado a grave que tuvieron una respuesta clínica inadecuada a su tratamiento reumatológico existente, incluyendo uno o más FAME(s), donde aproximadamente el 20% tenía antecedentes de respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF. Los pacientes tenían que ser >18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios de la ACR y que tuvieran al menos 8 articulaciones blandas y 6 inflamadas al inicio del estudio. En SC-II, 656 pacientes fueron aleatorizados 2:1 a tocilizumab SC 162 mg cada dos semanas o placebo, en combinación con FAME(s) no-biológicos. 26

27 En el estudio SC-II, se evaluó radiográficamente la inhibición del daño estructural articular y se expresó como un cambio respecto al valor basal en la puntuación total promedio del índice Sharp modificado (mtss) van der Heijde. En la semana 24, se muestra la inhibición del daño estructural, con la progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab SC en comparación con el placebo (mtss de 0,62 vs 1,23, p = 0,0149 (van Elteren). Estos resultados son consistentes con los los observados en pacientes tratados con tocilizumab intravenoso. Parámetros de la calidad de vida- Administración intravesona Se observaron mejoras clínicamente significativas del índice de incapacidad (HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index) y de fatiga (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue), así como mejoras de los componentes del cuestionario SF-36 (Short Form 36) correspondientes a la salud física (PCS, Physical Component Summary) y a la salud mental (MCS, Mental Component Summary), en los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (en monoterapia o en combinación con FAME), en comparación con los pacientes tratados con MTX/FAME (tabla 6). En la semana 24, la proporción de pacientes con una mejora clínicamente relevante del HAQ-DI (definida como descenso de la puntuación total individual >0,25) era significativamente mayor en los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab que entre los tratados con placebo + MTX/FAME en todos los estudios. Durante el periodo sin enmascaramiento del estudio II, la mejora de la función física se mantuvo hasta dos años. 27

28 Tabla 6 Estudio I Sin tratamiento anterior con MTX TCZ 8 mg/kg n = 286 MTX n = 284 Comparación de las respuestas de SF-36, HAQ y FACIT-F en la semana 24 Estudio II Respuesta insuficiente a MTX TCZ 8 mg/kg + MTX n = 398 Placebo + MTX n = 393 Estudio III Respuesta insuficiente a MTX TCZ 8 mg/kg + MTX n = 205 Placebo + MTX n = 204 Variación del PCS (media [media ajustada (EE)]) 10,2 (0,7) 8,4 (0,7) 8,1 (0,6)** 5,6 (0,7) 9,5 (0,8)*** 5,0 (1,0) Variación del MCS (media [media ajustada (EE)]) 6,7 (0,9) 5,0 (0,9) 4,2 (0,8) 2,8 (0,9) 7,3 (1,1)** 2,7 (1,3) Variación del HAQ-DI (media [media ajustada (EE)]) -0,70 (0,05) -0,52 (0,05) -0,5 (0,04)** -0,3 (0,04) -0,55 (0,06)** -0,34 (0,07) Variación del FACIT-F (media [media ajustada (EE)]) 9,3 (0,8) 7,0 (0,8) 6,4 (0,7) 5,4 (0,8) 8,6 (0,9)*** 4,0 (1,0) Estudio IV Respuesta insuficiente a FAME TCZ 8 mg/kg + FAME n = 803 8,9 (0,4)*** 5,3 (0,6)** -0,47 (0,03)*** 8,0 (0,5)*** TCZ = tocilizumab * p <0,05, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME ** p <0,01, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME *** p <0,0001, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME Placebo +FAME n = 413 4,1 (0,6) 2,3 (0,7) -0,2 (0,03) 3,6 (0,7) Estudio V Respuesta insuficiente a anti-fnt TCZ 8 mg/kg + MTX n = 170 8,0 (0,9)** 4,1 (1,3) -0,39 (0,05)*** 8,8 (1,0)* Placebo + MTX n = 158 2,2 (1,3) 4,1 (1,9) -0,05 (0,07) 4,2 (1,6) En el estudio II, las variaciones de los valores de PCS, MCS y FACIT-F en la semana 52 fueron de 10,1***, 5,4 y 8,4**, respectivamente, en el grupo de TCZ 8 mg/kg + MTX frente a 5,6, 3,8 y 5,5, respectivamente, en el grupo de placebo + MTX. En la semana 52, la media de la variación del HAQ-DI fue de -0,58 en el grupo de TCZ 8 mg/kg + MTX y de -0,39 en el grupo de placebo + MTX. La media de la variación del HAQ-DI se mantuvo en la semana 104 en el grupo de TCZ 8 mg/kg + MTX (-0,61). Calidad de Vida - Administración Subcutánea En el estudio SC-I, el descenso medio en HAQ-DI desde el inicio hasta la semana 24 fue de 0,6 para tocilizumab SC 162 mg semanales y IV tocilizumab 8 mg/kg cada 4 semanas. La proporción de pacientes que alcanzaron una mejoría clínicamente relevante en el HAQ-DI en la semana 24 (cambio desde el inicio de 0,3 unidades) fue comparable en el grupo de tocilizumab SC cada semana (65,2%) frente al grupo de tocilizumab IV 8 mg/kg (67,4% ), con una diferencia ponderada en proporciones de -2,3% (IC -8.1,

29 95%). El resumen SF-36 se divide en componentes físicos y mentales. Las puntuaciones de los componentes mentales fueron similares entre los grupos, con un cambio medio desde el valor basal en la semana 24 de 6,22 para el grupo SC y 6,54 para el grupo IV. Las puntuaciones de los componentes físicos también fueron similares entre los grupos, con el cambio medio desde el inicio en la semana 24 de 9,49 para el grupo SC y 9,65 para el grupo IV. Evaluaciones de laboratorio El tratamiento con 8 mg/kg de tocilizumab en combinación con FAME/MTX o en monoterapia logró una mejoría muy significativa de la hemoglobinemia en comparación con placebo + MTX/FAME (p <0,0001) en la semana 24. La mejoría más notable se observó en pacientes con anemia crónica asociada a la AR; los valores medios de la hemoglobinemia habían aumentado en la semana 2 y se mantuvieron dentro del intervalo normal hasta la semana 24. Tras la administración de tocilizumab se produjo rápidamente un acusado descenso de las concentraciones medias de reactantes de fase aguda, PCR, VSG y proteína amiloide A sérica. En consonancia con el efecto sobre los reactantes de fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se acompañó de una reducción de la cifra de plaquetas dentro de los límites normales. Monoterapia: Tocilizumab versus adalimumab. El ensayo WA19924, evaluó a 326 pacientes con AR que eran intolerantes a MTX o dónde el tratamiento continuado con MTX se consideraba inapropiado (incluyendo respondedores inadecuados a MTX). Los pacientes del grupo de tocilizumab recibieron una infusión intravenosa (IV) de tocilizumab (8 mg/kg) cada 4 semanas (q4w) y una inyección subcutánea (SC) de placebo cada 2 semanas (q2w). Los pacientes del grupo de adalimumab recibieron una inyección SC de adalimumab (40 mg) cada 2 semanas (q2w) más una infusión IV de placebo cada 4 semanas (q4w). Se observó un efecto de tratamiento superior, estadísticamente significativo de tocilizumab sobre adalimumab, en el control de la actividad de la enfermedad, desde el valor basal a la semana 24, para la variable primaria cambio en DAS28 y para todas las variables secundarias (Tabla 7). Tabla 7 Resultados de eficacia para el estudio WA19924 ADA + Placebo (IV) N=162 TCZ + Placebo (SC) N=163 Valor- P (a) Variable primaria Media ajustada desde el valor basal a la semana 24 DAS28 (media ajustada) -1,8-3,3 Diferencia en la media ajustada (95% CI) -1,5 (-1,8, -1,1) <0,0001 Variables secundarias - Porcentaje de Respondedores en la semana 24 (b) DAS28 < 2,6, n (%) 18 (10.5) 65 (39.9) < DAS28 < 3,2, n (%) 32 (19.8) 84 (51.5) < Respuesta ACR20, n (%) 80 (49.4) 106 (65.0) Respuesta ACR50, n (%) 45 (27.8) 77 (47.2) Respuesta ACR70, n (%) 29 (17.9) 53 (32.5) a El valor de p está ajustado por región y duración de AR para todas las variables y adicionalmente todos los valores basales para todas las variables. 29

30 b Imputación de no respondedores usado para datos que faltan. Multiplicidad controlada usando el procedimiento de Bonferroni-Holm. Artritis idiopática juvenil poliarticular La eficacia del tocilizumab intravenoso se evaluó en un estudio de tres partes que comprendía una de extensión no enmascarada en niños con AIJp. La parte I consistió en un periodo de preinclusión de tratamiento activo con tocilizumab (n = 188), a la que siguió una parte II, un periodo de retirada aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo, de 24 semanas (población ITT: n = 163), seguida de la parte III, un periodo no enmascarado de 64 semanas. Los pacientes seleccionables con un peso >30 kg recibieron 4 dosis de tocilizumab de 8 mg/kg. A los pacientes con <30 kg de peso se los asignó aleatorizadamente 1:1 para recibir 8 mg/kg o 10 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas hasta completar 4 dosis. Los pacientes que finalizaron la parte I del estudio y alcanzaron una respuesta ACR 30 en AIJ en la semana 16 en relación con el valor inicial pasaron al periodo de retirada enmascarado (parte II) del estudio. En la parte II se aleatorizó a los pacientes 1:1 para recibir tocilizumab (igual dosis que en la parte I) o placebo y se los estratificó en función del uso concomitante de metotrexato o corticosteroides. Cada paciente continuó en la parte II del estudio hasta la semana 40 o hasta que satisfacía el criterio de exacerbación de ACR 30 en AIJ (en relación con la semana 16) y estaba cualificado para la terapia de rescate. La variable principal de valoración era la proporción de pacientes con exacerbación de ACR 30 en AIJ en la semana 40 en la relación con la semana 16. El 48,1% de los pacientes (39 de 81) que recibieron placebo experimentaron una exacerbación frente al 25,6% (21 de 82) de los tratados con TCZ. Estas proporciones diferían en grado estadísticamente significativo (p = 0,0024). Al final de la parte I, las respuestas ACR 30, 50, 70 o 90 en AIJ eran del 89,4%, 83,0%, 62,2% y 26,1%, respectivamente. En la tabla siguiente se muestran los porcentajes de pacientes con una respuestas ACR 30, 50 o 70 en AIJ en la semana 40 en relación con los valores iniciales durante la fase de retirada (parte II). Tabla 8 Tasa de respuesta Tasas de respuesta ACR en AIJ en la semana 40 en relación con los valores iniciales (porcentajes de pacientes) TCZ Placebo n = 82 n = 81 ACR 30 en AIJ 74,4% 54,3% ACR 50 en AIJ 73,2% 51,9% ACR 70 en AIJ 64,6% 42,0% p <0,01, tocilizumab frente a placebo 30

31 Artritis idiopática juvenil sistémica La eficacia del tocilizumab intravenoso en el tratamiento de la AIJs se evaluó en un estudio de 12 semanas aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y de grupos paralelos. Se aleatorizó (TCZ:placebo = 2:1) a los pacientes (tratados con o sin MTX) en dos grupos: uno de 75 pacientes que recibieron infusiones de tocilizumab cada dos semanas, bien 8 mg/kg en los pacientes con un peso 30 kg o 12 mg/kg en los pacientes con un peso <30 kg, y otro de 37 pacientes que recibieron infusiones de placebo cada dos semanas. Se permitió la disminución progresiva de corticosteroides a partir de la semana seis en los pacientes con una respuesta ACR 70 en AIJ. Al cabo de las 12 semanas o en el momento de la terapia de rescate, a causa de empeoramiento de la enfermedad, los pacientes recibieron tratamiento en la fase de extensión no enmascarada con dosis adecuadas para su peso. La variable principal de valoración era la proporción de pacientes con una mejora de al menos el 30% en el conjunto de datos básicos ACR en AIJ (respuesta ACR 30 en AIJ) en la semana 12 y ausencia de fiebre (ningún registro 37,5 C en los 7 días previos). El 85% de los pacientes (64 de 75) tratados con TCZ y el 24,3% (9 de 37) de los que recibieron placebo alcanzaron esta variable de valoración. La diferencia estadística de estas proporciones era altamente significativa (p <0,0001). En la tabla siguiente se muestra el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 30, o 90 en AIJ. Las respuestas se mantienen en la fase de extensión no enmascarada. Tabla 9 Tasas de respuesta ACR en AIJ en la semana 12 (porcentajes de pacientes) Tasa de respuesta TCZ Placebo n = 75 n = 37 ACR 30 90,7%* 24,3% ACR 50 85,3%* 10,8% ACR 70 70,7%* 8,1% ACR 90 37,3%* 5,4% * p <0,0001, tocilizumab frente a placebo Características sistémicas Entre los pacientes tratados con tocilizumab, el 85% de los que presentaban fiebre inicialmente a causa de la AIJs estaban apiréticos (ningún registro 37,5 C en los 14 días previos) en la semana 12 frente al 21% de los pacientes del grupo de placebo (p <0,0001), y el 64% de los tratados con tocilizumab con erupción típica de la AIJs inicialmente no presentaban ninguna erupción en la semana 12 frente al 11% de los pacientes del grupo de placebo (p = 0,0008). 31

32 La disminución del dolor en la semana 12 en los pacientes tratados con tocilizumab era altamente significativa estadísticamente en comparación con los que recibieron placebo. La variación media ajustada del dolor después de 12 semanas de tratamiento con tocilizumab alcanzó un descenso de 41 puntos en una escala visual analógica de puntos frente a un descenso de 1 punto en los pacientes del grupo de placebo (p <0,0001). Las respuestas relativas a las características sistémicas se mantenían en la fase de extensión no enmascarada en marcha. Disminución progresiva de corticosteroides De los 31 pacientes del grupo de placebo y los 70 del grupo de tocilizumab que recibían corticosteroides orales inicialmente, 8 del grupo de placebo y 48 del grupo de tocilizumab alcanzaron una respuesta ACR 70 en AIJ en la semana 6 u 8 que permitió la reducción progresiva de los corticosteroides. Diecisiete (24%) pacientes del grupo de tocilizumab frente a 1 (3%) del grupo de placebo pudieron reducir la dosis de corticosteroides en al menos el 20% sin sufrir después una exacerbación de ACR 30 en AIJ o síntomas sistémicos hasta la semana 12 (p = 0,028). La reducción de los corticosteroides continuó, de modo que en la semana 44 había 44 pacientes que no recibían ningún corticosteroide oral, pero mantenían la respuesta ACR. Calidad de vida En la semana 12, la proporción de pacientes con una mejora clínicamente importante aunque mínima del HAQ-DI (definida como descenso de la puntuación total individual 0,13) era significativamente mayor en los pacientes tratados con tocilizumab que en los del grupo de placebo (77% frente al 19%, p <0,0001). Las respuestas se mantenían en la fase de extensión no enmascarada en marcha. Parámetros de laboratorio Cincuenta de 76 (67%) los pacientes tratados con tocilizumab presentaban inicialmente un valor de hemoglobina <LIN (límite inferior de la normalidad). Cuarenta (80%) de estos pacientes con cifras de hemoglobina reducidas experimentaron un aumento de las mismas hasta valores normales en la semana 12 frente a solo 2 de 29 (7%) pacientes del grupo de placebo con valores iniciales de hemoglobina <LIN (p <0,0001). Cuarenta y cuatro (88%) pacientes tratados con tocilizumab con valores iniciales de hemoglobina reducidos experimentaron un aumento de los mismos 10 g/l en la semana 6 frente a 1 (3%) paciente del grupo de placebo (p <0,0001). La proporción de pacientes del grupo de tocilizumab con trombocitosis inicialmente que presentaban un recuento normal de plaquetas en la semana 12 era significativamente mayor que en el grupo de placebo (90% frente al 4%, p <0,0001). Tras la administración de tocilizumab se produjo rápidamente un acusado descenso de las concentraciones medias de reactantes de fase aguda, PCR, VSG y proteína amiloide A sérica. 3.2 Propiedades farmacocinéticas Artritis reumatoide 32

33 Administración Intravenosa: La farmacocinética del tocilizumab se determinó mediante un análisis de farmacocinética poblacional utilizando una base de datos integrada por pacientes con AR tratados con una infusión de 4 y 8 mg/kg de una hora de duración, cada 4 semanas, durante 24 semanas. Los parámetros farmacocinéticos del tocilizumab no cambiaban con el tiempo. Se observó un aumento no lineal, mayor que el aumento de la dosis, del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC) y de la concentración mínima (C mín ) con las dosis de 4 y 8 mg/kg cada 4 semanas. La concentración máxima (C máx ) aumentó de forma lineal en relación con la dosis. En el estado de equilibrio estacionario, el ABC y la C mín previstas eran, respectivamente, 2,7 y 6,5 veces más altas con la dosis de 8 mg/kg que con la de 4 mg/kg. Los parámetros siguientes son válidos para una dosis de tocilizumab de 8 mg/kg administrada cada 4 semanas. En equilibrio estacionario, la media ( DE) prevista del ABC, la C mín y la C máx de tocilizumab era de mcg h /ml, 9,74 10,5 mcg/ml y ,6 mcg/ml, respectivamente. Los cocientes de acumulación del ABC y la C máx eran pequeños: 1,22 y 1,06, respectivamente. El cociente de acumulación era mayor para la C mín (2,35), lo que cabía esperar dada la contribución del aclaramiento no lineal con concentraciones más bajas. Se alcanzó el equilibrio estacionario tras la primera administración en el caso de la C máx y tras 8 y 20 semanas en el caso del ABC y la C mín, respectivamente. El ABC, la C mín y la C máx de tocilizumab se elevaban con el aumento del peso corporal. Con un peso 100 kg, la media (± DE) prevista del ABC, la C mín y la C máx en equilibrio estacionario de tocilizumab era de ± mcg h/ml, 19,0 ± 12,0 mcg/ml y 269 ± 57 g/ml, respectivamente, valores que son más altos que los valores medios de exposición en los pacientes. Por tanto, no se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusión en los pacientes con un peso 100 kg (v. 2.2 Posología y forma de administración). Los parámetros siguientes son válidos para una dosis de tocilizumab de 4 mg/kg administrada cada 4 semanas. En equilibrio estacionario, la media ( DE) prevista del ABC, la C mín y la C máx de tocilizumab era de ± mcg h/ml, 1,49 ± 2,13 mcg/ml y 88,3 ± 41,4 mcg/ml, respectivamente. Los cocientes de acumulación del ABC y la C máx eran pequeños: 1,11 y 1,02, respectivamente. El cociente de acumulación era mayor para la C mín (1,96). El equilibrio estacionario se alcanzó tras la primera administración en el caso de la C máx y el ABC y al cabo de 16 semanas en el caso de la C mín. Administración subcutánea: La farmacocinética de tocilizumab fue determinada utilizando un análisis farmacocinético de población en una base de datos compuesta de pacientes con artritis reumatoide tratados con 162 mg SC cada semana, 162 mg SC cada dos semanas, y 8 mg/kg cada 4 semanas durante 24 semanas. Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Para la dosis de 162 mg cada semana, la media predicha en estado estacionario (±EE) de 33

34 ABC 1semana, C min y C max de tocilizumab fueron 8,200 ± 3,600 mcg h/ml, 44,6 ± 20,6 mcg/ml, y 50,9 ± 21,8 mcg/ml, respectivamente. Las relaciones de acumulación de ABC, C min y C max fueron 6,83, 6,37 y 5,47, respectivamente. Se alcanzó el estado estacionario después de 12 semanas para ABC, C min y C max. Para las 162 siguientes dosis semanales, la media predicha en estado estacionario (±EE) de ABC 2semana, C min y C max de tocilizumab fueron 3,200 ± 2,700 mcg h/ml, 5,6 ± 7,0 mcg/ml, y 12,3 ± 8,7 mcg/ml, respectivamente. Las relaciones de acumulación para el AUC, C min, C max y fueron 2,67, 5,6, y 2,12, respectivamente. Se alcanzó el estado estacionario después de 12 semanas para AUC y C min, y después de 10 semanas para C max. Artritis idiopática juvenil poliarticular La farmacocinética del tocilizumab se determinó mediante un análisis de farmacocinética poblacional utilizando una base de datos integrada por 188 pacientes con AIJp. Los parámetros siguientes son válidos para una dosis de tocilizumab de 8 mg/kg (peso corporal 30 kg) administrada cada 4 semanas. La media ( DE) prevista del ABC 4sem, la C máx y la C mín de tocilizumab era de h mcg/ml, mcg/ml y 7,49 8,2 mcg/ml, respectivamente. Los parámetros siguientes son válidos para una dosis de tocilizumab de 10 mg/kg (peso corporal <30 kg) administrada cada 4 semanas. La media ( DE) prevista del ABC 4sem, la C máx y la C mín de tocilizumab era de mcg h/ml, mcg/ml y 2,35 3,59 mcg/ml, respectivamente. El cociente de acumulación era de 1,05 y 1,16 para el ABC 4sem, y de 1,43 y 2,22 para la C mín con dosis de 10 mg/kg (peso corporal <30 kg) y 8 mg/kg (peso corporal 30 kg), respectivamente. No se observó acumulación en la C máx. Artritis idiopática juvenil sistémica La farmacocinética del tocilizumab se determinó mediante un análisis de farmacocinética poblacional utilizando una base de datos integrada por 75 pacientes con AIJs tratados con dosis de 8 mg/kg (peso corporal 30 kg ) o 12 mg/kg (peso corporal <30 kg ) cada 2 semanas. La media ( DE) prevista del ABC 2sem, la C máx y la C mín de tocilizumab era de h µg/ml, ,2 µg/ml y 57,5 23,3 µg/ml, respectivamente. El cociente de acumulación era de 3,2 ± 1,3 para la C mín (semana 12/semana 2). La C mín de tocilizumab se estabilizó después de la semana 12. Los parámetros de la exposición media prevista al tocilizumab eran similares en uno y otro grupo de peso Distribución Tras la administración i.v., el tocilizumab es eliminado de la circulación sanguínea en un proceso bifásico. En los pacientes con AR, el volumen de distribución central era de 3,5 l y el volumen de distribución periférico era de 2,9 l, lo que suma un volumen de distribución en equilibrio de 6,4 l. 34

35 En los pacientes pediátricos con AIJp, el volumen de distribución central era de 1,98 l y el volumen de distribución periférico era de 2,1 l, lo que suma un volumen de distribución en equilibrio de 4,08 l. En los pacientes pediátricos con AIJs, el volumen de distribución central era de 0,94 l y el volumen de distribución periférico era de 1,60 l, lo que suma un volumen de distribución en equilibrio de 2,54 l Eliminación El aclaramiento total del tocilizumab dependía de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y del no lineal. Se calculó el aclaramiento lineal como un parámetro del análisis de farmacocinética poblacional y era de 12,5 ml/h en los pacientes con AR, 5,8 ml/h en los pacientes pediátricos con AIJp y de 7,1 ml/h en los pacientes pediátricos con AIJs. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante cuando las concentraciones de tocilizumab son bajas. Una vez saturada la vía del aclaramiento no lineal, con concentraciones de tocilizumab más altas el aclaramiento viene determinado principalmente por el aclaramiento lineal. La semivida de eliminación (t 1/2 ) del tocilizumab depende de la concentración en la AR para la administración intravenosa, la t 1/2 aparente dependiente de la concentración es de hasta 11 días con la dosis de 4 mg/kg y de 13 días con la de 8 mg/kg cada 4 semanas en pacientes con AR en equilibrio estacionario. La t 1/2 del tocilizumab en pacientes pediátricos con AIJs es de hasta 23 días en ambos grupos de peso (8 mg/kg con un peso 30 kg o 12 mg/kg con un peso <30 kg) en la semana Farmacocinética en poblaciones especiales Insuficiencia hepática No se ha realizado ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del tocilizumab. Insuficiencia renal No se ha realizado ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética del tocilizumab. La mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética poblacional tenían una función renal normal o una insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina basado en la fórmula de Cockcroft-Gault <80 ml/min y 50 ml/min) no modificaba la farmacocinética del tocilizumab. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Otras poblaciones especiales Los análisis de farmacocinética poblacional en pacientes adultos con AR han puesto de manifiesto que la edad, el sexo y la raza no influyen en la farmacocinética del tocilizumab. No es necesario ajustar la dosis por estos factores demográficos. 35

36 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad Carcinogenicidad No se han llevado a cabo estudios sobre la carcinogenicidad del tocilizumab. Los datos preclínicos disponibles mostraban la contribución de la citocina pleiotrópica IL-6 a la evolución maligna y la resistencia a la apoptosis de diversos tipos de cáncer. Estos datos no indican que exista un riesgo significativo de aparición o progresión de una neoplasia durante el tratamiento con tocilizumab. En consonancia con ello, en un estudio de toxicidad crónica con dosis múltiples, de 6 meses de duración y realizado en macacos de Java no se han observado lesiones proliferantes, ni se han descrito tampoco en ratones con el gen de la IL-6 desactivado y deficiencia crónica de IL Mutagenicidad Todos los estudios convencionales de genotoxicidad del tocilizumab en células procariotas y eucariotas arrojaron resultados negativos Trastornos de la fecundidad Los datos preclínicos no denotan ningún efecto en la fecundidad del tratamiento con un análogo del tocilizumab. En un estudio de toxicidad crónica con dosis múltiples en macacos de Java no se observaron efectos sobre órganos endocrinos activos ni sobre los órganos del sistema reproductor, y tampoco quedó afectada la función reproductora en ratones de ambos sexos con deficiencia de IL Teratogenicidad Cuando se administró tocilizumab por vía intravenosa a hembras del macaco de Java al comienzo de la gestación, no se observaron efectos nocivos directos ni indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embriofetal Otros efectos En un estudio de toxicidad embriofetal realizado en macacos de Java se observó un ligero incremento de abortos/muertes embriofetales con altas exposiciones sistémicas acumulativas (>100 veces la exposición humana) en el grupo que había recibido la dosis alta (50 mg/kg/día) en comparación con el grupo de placebo y otros grupos de dosis bajas. La tasa de abortos se hallaba dentro de los límites históricos para el macaco de Java en cautividad y los casos individuales de aborto o muerte embriofetal no presentaban ninguna relación sistemática con la dosis y la duración de la administración de tocilizumab. Aunque la IL-6 no parece ser una citocina esencial para el desarrollo fetal ni para el control inmunitario de la interfase maternofetal, no puede descartarse una relación entre estos datos y el tocilizumab. Se ha observado el paso de un análogo murino del tocilizumab a la leche de ratonas lactantes. El tratamiento con un análogo murino no fue tóxico en ratones jóvenes. Particularmente, no se deterioró el crecimiento óseo, la función inmunitaria ni la maduración sexual. El perfil de seguridad no clínica de tocilizumab en el mono cynomolgus no sugiere una diferencia entre las vías de administración IV y SC. 36

37 4. DATOS FARMACÉUTICOS 4.1 Conservación Tocilizumab intravenoso: Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con «VEN» en el envase. Viales: Consérvense a 2-8ºC, sin congelar. Manténgase el envase en el embalaje externo para protegerlo de la luz. Solución para infusión preparada: A 30ºC, la solución para infusión preparada de tocilizumab permanece física y químicamente estable en solución salina isotónica (0,9%, m/v) durante 24 horas. Desde un punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación del producto antes de su utilización son de la responsabilidad del usuario y no deberían sobrepasar las 24 horas a 2-8 C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Tocilizumab subcutáneo: El medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de caducidad indicada en el PFS, y en el envase. Guarde la PFS en un refrigerador a una temperatura de 2-8 C. No congelar, manténgase en el embalaje externo para protegerlo de la luz, y mantenga seco. 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación Tocilizumab intravenoso: Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar eventuales partículas en suspensión o descoloración. La solución debe administrarse únicamente si su aspecto es límpido u opalescente, si es incolora o de color amarillo pálido y si no contiene ninguna partícula visible. Artritis reumatoide: Extráigase de una bolsa de infusión de 100 ml un volumen de solución salina isotónica (0,9%) igual al volumen de solución de tocilizumab requerido para la dosis del paciente. Extráigase la cantidad necesaria de tocilizumab (0,4 ml/kg) en condiciones asépticas y dilúyase hasta una concentración calculada de tocilizumab en una bolsa de infusión de 100 ml que contenga una solución salina isotónica (0,9%) estéril y apirógena. Para mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa con objeto de evitar la formación de espuma. Pacientes con AIJp o AIJs y un peso 30 kg: Extráigase de una bolsa de infusión de 100 ml un volumen de solución salina isotónica (0,9%) igual al volumen de solución de tocilizumab requerido para la dosis del paciente. Extráigase la cantidad necesaria de tocilizumab (0,4 ml/kg) en condiciones asépticas y dilúyase hasta una concentración calculada de tocilizumab en una bolsa de infusión de 37

38 100 ml que contenga una solución salina isotónica (0,9%) estéril y apirógena. Para mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa con objeto de evitar la formación de espuma. Pacientes con AIJp y un peso <30 kg: Extráigase de una bolsa de infusión de 50 ml un volumen de solución salina isotónica (0,9%) igual a 0,5 ml/kg de peso del paciente y deséchese. Este volumen debe remplazarse en la bolsa de infusión por un volumen igual de tocilizumab en condiciones asépticas. Para mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa con objeto de evitar la formación de espuma. Pacientes con AIJs y un peso <30 kg: Extráigase de una bolsa de infusión de 50 ml un volumen de solución salina isotónica (0,9%) igual a 0,6 ml/kg de peso del paciente y deséchese. Este volumen debe remplazarse en la bolsa de infusión por un volumen igual de tocilizumab en condiciones asépticas. Para mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa con objeto de evitar la formación de espuma. Tocilizumab subcutáneo: No utilizar si el medicamento está turbio o contiene partículas, si es de cualquier color que no es de incoloro a amarillo, o cualquier parte de la PFS+NSD parece estar dañado. La eliminación de jeringas / objetos cortantes Los siguientes puntos deben cumplirse estrictamente respecto al uso y la eliminación de la PFS+NSD: Las jeringas nunca deben ser reutilizadas. Coloque todas las jeringas usadas en un contenedor de objetos punzantes (recipiente desechable para desechos). Mantenga este contenedor fuera del alcance de los niños. debe ser evitado depositar dichos recipientes usados en la basura. Deseche el contenedor lleno de acuerdo a los reglamentos locales o las instrucciones de su proveedor de atención médica. Para uso doméstico, los pacientes deben adquirir un envase resistente a la punción para la eliminación de las jeringas usadas. Eliminación de medicamentos no utilizados/caducos La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Los medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida disponibles si los hay en su localidad. 38

39 4.3 Presentación Viales de 4 ml con 80 mg 1, 4 Viales de 10 ml con 200 mg 1, 4 Viales de 20 ml con 400 mg 1, 4 Jeringa precargada 162 mg/0,9 ml 4 Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños Información de Diciembre 2012 Viales: Fabricado para F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea (Suiza) por Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd, Utsunomiya City (Japón) Jeringa: Fabricado para F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea (Suiza) Por Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Ravensburg, Germany 39

40 Qué necesita saber usted para usar la jeringa precargada de Actemra con seguridad? Es importante que lea, entienda y siga estas instrucciones para que usted o su cuidador use correctamente la jeringa precargada de Actemra. Estas instrucciones no sustituyen al entrenamiento de su profesional de la salud. Un profesional de la salud le mostrará cómo preparar e inyectar correctamente antes de usar la jeringa precargada de Actemra por primera vez. Consulte a un profesional de la salud cualquier pregunta que pueda tener. No intente administrar una inyección hasta que esté seguro de saber cómo usar la jeringa precargada de Actemra. Es importante permanecer bajo el cuidado de su médico durante el uso de Actemra. Uso previsto La jeringa precargada de Actemra está destinada a ser utilizada por los pacientes o cuidadores que han sido adecuadamente formados. La jeringa precargada tiene un mecanismo de seguridad para prevenir lesiones accidentales con agujas cubriendo automáticamente la aguja después de la inyección. Por favor, no intente abrir la jeringa precargada en ningún momento. La jeringa precargada es para un solo uso, y es cuando debe ser descartado. Se le inyectará el medicamento cada semana, o cada dos semanas, según las indicaciones de su médico. Información adicional: - No utilizar si la jeringa precargada parece estar dañada. - No lo utilice si el medicamento está turbio, brumoso, descolorido o contiene partículas. - No trate de abrir la jeringa precargada en ningún momento. - No retire la tapa de la aguja hasta que esté listo para inyectar. - No se inyecte a través de ropa que cubra la piel. - Nunca vuelva a usar la misma jeringa precargada. - No toque el gatillo de activación de la jeringa, ya que esto puede dañarla. 40

41 Partes de la jeringa precargada Usted necesitará lo siguiente para dar la inyección: Incluido en el paquete: Jeringa precargada No se incluye en el paquete: Algodón con alcohol Bola de algodón o gasa estéril Recipiente resistente a los pinchazos o contenedor de objetos punzantes para la eliminación segura de la tapa de la aguja y de la jeringa precargada utilizada Un lugar para preparar los suministros: Busque una superficie bien iluminada, limpia y plana, como una mesa Paso 1. Inspeccione visualmente la jeringa Tome la caja que contiene la jeringa precargada de la nevera y abra la caja. No toque el gatillo de activación de la jeringa, ya que esto puede dañarla. Retire la jeringa de la caja y examine visualmente la jeringa, así como el medicamento en la jeringa. Esto es importante para asegurarse que la jeringa y el medicamento son seguros de usar. Verifique la fecha de caducidad indicada en la caja de cartón y la jeringa (ver fig. A) para asegurarse de que no ha pasado (expirado). No utilice la jeringa precargada si ha pasado la fecha de caducidad. Esto es importante para asegurarse que la jeringa y el medicamento son seguros de usar. 41

42 Deseche la jeringa y no lo use si: - El medicamento está nublado - El medicamento contiene partículas - El medicamento es de cualquier otro color que no sea de incoloro a amarillo - Alguna parte de la jeringa parece estar dañada Paso 2. Deje que la jeringa alcance la temperatura ambiente No retire la tapa de la aguja en la jeringa hasta el paso 5. Coloque la jeringa en una superficie plana y limpia y deje que la jeringa alcance la temperatura ambiente durante unos minutos para calentarse. No permitir que la jeringa alcance la temperatura ambiente podría resultar en una inyección incómoda y puede ser difícil presionar el émbolo. No caliente la jeringa precargada de ninguna otra manera. Paso 3. Lávese las manos Lávese las manos con agua y jabón. Paso 4. Elija y prepare el lugar de inyección Los lugares de inyección recomendados son la parte delantera y la media de los muslos y la parte baja del abdomen, debajo del ombligo, excepto de un área de cinco centímetros alrededor directamente del ombligo. Si un cuidador está dando la inyección, también se puede utilizar el área externa de los brazos superiores. (Ver fig. B) 42

43 Debe usar un lugar diferente cada vez que usted aplique una inyección de al menos tres centímetros de la zona que utilizó para su inyección previa. No inyecte en áreas que podrían molestar por un cinturón o pretina. No inyecte en lunares, cicatrices, moretones, o áreas donde la piel esté sensible, roja, dura o no intacta. Limpie el área con una gasa con alcohol (Ver Fig. C) para reducir el riesgo de infección. Deje que la piel seque durante aproximadamente 10 segundos. Asegúrese de no tocar el área limpiada antes de la inyección. No airee o sople en el área limpiada. Paso 5. Quite la tapa de la aguja No sostenga la jeringa por el émbolo mientras quita la tapa de la aguja. Sostenga el protector de la aguja de la jeringa firmemente con una mano y quite la tapa de la aguja con la otra mano. (Ver Fig. D) Si no se puede quitar la tapa de la aguja debe solicitar la ayuda de un cuidador o a un profesional de la salud. 43

44 No toque la aguja ni permita que toque ninguna superficie. Es posible que vea una gota de líquido en el extremo de la aguja. Esto es normal. Deseche la tapa de la aguja en el envase resistente a la punción o contenedor de objetos punzantes. NOTA: Una vez que la tapa de la aguja se retira, la jeringa debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza dentro de los 5 minutos, la jeringa debe desecharse en el recipiente resistente a los pinchazos o contenedor de objetos punzantes y debe utilizarse una nueva jeringa. No vuelva a colocar la tapa de aguja después de removerla. Paso 6. Dar la inyección Sostenga la jeringa cómodamente a la mano. Para asegurarse de que la aguja pueda ser insertada correctamente en la piel, pellizque un pliegue de piel suelta en el sitio de inyección limpio con su mano libre. Pellizcar la piel es importante para asegurarse de que se inyecta bajo la piel (en el tejido graso), pero no más profundo (en el músculo). La inyección en el músculo puede resultar en una inyección incómoda. No sostenga o empuje el émbolo mientras se inserta la aguja en la piel. Inserte la aguja completamente en la piel pellizcada en un ángulo entre 45 a 90 con un movimiento rápido y firme. (Ver Fig. E) 44

45 Es importante elegir el ángulo correcto para asegurar que la medicación se administra debajo de la piel (en el tejido graso), de lo contrario, la inyección podría ser doloroso y el medicamento puede no funcionar. A continuación, mantener la jeringa en posición y soltar el pellizco de la piel. Inyecte lentamente todo el medicamento presionando suavemente el émbolo hacia abajo (ver fig. F). Debe presionar el émbolo hasta el fondo para asegurarse de que reciba la dosis completa del medicamento y para garantizar que los gatillos de activación están completamente empujados a un lado. Si el émbolo no se presiona completamente el protector de la aguja no se extenderá para cubrir la aguja cuando se retira. Si la aguja no está cubierto proceder con cuidado, y colocar la jeringa en el envase resistente a la punción para evitar lesiones con la aguja. Una vez que el émbolo se empuja hasta el fondo, seguir presionando hacia abajo el émbolo para asegurarse de que todo el medicamento es inyectado antes de retirar la aguja de la piel. Mantenga presionado el émbolo mientras se retira la aguja de la piel en el mismo ángulo que se inserta. (Ver Fig. G) 45

46 Una vez que la aguja se retira completamente de la piel, se puede liberar el émbolo, lo que permite la protección de la aguja para proteger la aguja. (Ver Fig. H) Si ve gotas de sangre en el lugar de la inyección, puede presionar con una bola de algodón o gasa estéril sobre el lugar de la inyección durante unos 10 segundos. No frote el sitio de inyección. Paso 7. Deseche la jeringa No intente volver a tapar la jeringa. Tire a la basura las jeringas usadas en un recipiente resistente a los pinchazos o contenedor de objetos punzantes. Pregúntele a su profesional médico o farmacéutico para obtener información acerca de dónde se puede obtener un contenedor de "objetos punzantes" u otros tipos de envases resistentes a la punción que puede utilizar para eliminar de forma segura sus jeringas precargadas usadas, si usted no tiene uno. (Ver Fig. I) 46

47 Consulte con un profesional de la salud para obtener instrucciones sobre la forma correcta de botar las jeringas utilizadas. Puede haber leyes locales o estatales sobre la manera de deshacerse de las jeringas usadas. No tire las jeringas usadas o el contenedor resistente a la punción en la basura de la casa y no lo recicle. Deseche el contenedor completo como es indicado por su profesional médico o farmacéutico. Mantenga siempre el envase resistente a la punción fuera del alcance de los niños. Consejos respecto de reacciones de hipersensibilidad del paciente (también conocida como anafilaxis, si es grave) Si se presentan síntomas, tales como, pero no limitado a, erupciones en la piel, picazón, escalofríos, inflamación de la cara, labios, lengua o garganta, dolor en el pecho, sibilancias, dificultad para respirar o tragar, o sensación de mareo o desmayo, en cualquier momento después de una inyección, usted debe buscar atención médica de emergencia inmediatamente. Consejos respecto de la detección temprana y el tratamiento para limitar el riesgo de una infección grave del paciente Esté alerta a las primeras señales de infección, como: - Dolores en el cuerpo, fiebre, escalofríos - Tos, malestar / opresión, falta de aliento - Enrojecimiento, calor, hinchazón inusual de la piel o articulaciones - Dolor abdominal / dolor y/o cambios en la función intestinal Llame a su médico y busque atención médica de inmediato si cree que puede estar desarrollando una infección. Si usted tiene alguna inquietud o pregunta acerca de la jeringa, comuníquese con su profesional médico o farmacéutico. 47