1 Sueño, memoria y consciencia

Transcripción

1 Max B. Kelz, George A. Mashour, Ted G. Abel y Mervyn Maze Sueño, memoria y consciencia Puntos clave. El sueño es un proceso activo que se genera en el encéfalo. 2. Estructuras del tronco encefálico, el diencéfalo y el prosencéfalo basal controlan el ciclo de sueño y vigilia, y son moduladas directamente por los anestésicos generales. 3. El sueño y la anestesia son estados similares con rasgos diferentes, y cada uno de ellos satisface características neurobiológicas del otro. 4. Diferentes funciones de la memoria se generan en diferentes estructuras neurales. 5. Estructuras del sistema límbico, como el hipocampo y la amígdala, son críticas para la memoria, y participan en la amnesia inducida por los anestésicos. 6. Aunque las estructuras del tronco encefálico, el diencéfalo y el prosencéfalo basal generan la vigilia, se piensa que el contenido de la consciencia se genera en la corteza. 7. Se piensa que múltiples correlatos neurales de la consciencia son las dianas de los anestésicos generales. 8. La consciencia y el posterior recuerdo explícito de los episodios intraoperatorios (conocido como «consciencia durante la anestesia general») se producen en a 2 casos por cada La monitorización de la profundidad de la anestesia ha evolucionado hasta métodos electroencefalográficos, aunque sigue habiendo limitaciones. A los 0 años de la demostración pública que hizo Morton de la anestesia general, ya se utilizaban el éter, el óxido nitroso y el cloroformo de forma generalizada. La existencia de tres fármacos con estructuras químicas diferentes llevó a Claude Bernard en 875 a especular que el estado de anestesia general se debe originar por un mecanismo de acción común. Aunque décadas de investigación han demostrado múltiples dianas moleculares sin superposición para los anestésicos individuales (v. caps. 0 y 6 ), lo cual parece refutar la hipótesis de Bernard, desde una perspectiva de sistemas sigue siendo posible una teoría de red unitaria de la acción de los anestésicos. Tradicionalmente, el estado de anestesia general se divide en varias consecuencias conductuales, como amnesia, hipnosis (definida como ausencia de conciencia perceptiva a estímulos no perjudiciales), analgesia, inmovilidad y atenuación de los reflejos autónomos. Estas consecuencias se producen por interacciones específicas de los anestésicos generales sobre locus neuronales discretos. Aunque los anestésicos volátiles son los que más cerca están de ser completos y, por tanto, capaces de producir todos esos componentes del estado anestésico, la mayoría de los anestésicos no satisface todos los criterios. Sin embargo, diversos anestésicos que actúan en distintos receptores diana podrían producir adaptaciones neurofisiológicas comunes en circuitos importantes que culminarían en las consecuencias conductuales que se reconocen como anestesia general. En este capítulo se van a considerar dos consecuencias diferentes de los anestésicos, la hipnosis y la amnesia. Utilizando el sueño como paradigma para comprender la neurociencia del control del estado de activación del sistema, la primera sección explora las transiciones entre estados conductuales, así como los efectos de los anestésicos sobre estos circuitos. La segunda sección describe la neurofisiología y la neurobiología de la formación de la memoria y concluye con un comentario sobre su modulación por los anestésicos. Finalmente, en la última sección abordamos la nueva ciencia de la consciencia y comentamos cómo los anestésicos alteran reversiblemente su expresión. Sistemas neuronales que regulan los estados de activación Una regulación exquisita del estado de activación confiere una ventaja para la supervivencia. Los predadores que se duermen durante la caza pueden morir de hambre, mientras que una presa a la que se atrapa durmiendo en momentos inoportunos sufre un destino igualmente adverso. Por tanto, la necesidad de regular el estado de activación parece evidente para todos. Sin embargo, la necesidad de dormir, en primer lugar, sigue siendo misteriosa. Una pérdida prolongada de sueño da lugar a una alteración de la termorregulación, el metabolismo y la función inmunitaria y, finalmente, a la muerte. A la vista del tremendo coste del sueño en términos de oportunidad (tiempo que de otro modo se podría pasar buscando alimentos o refugio o procreando), se puede suponer que ofrece alguna ventaja selectiva en un sentido evolutivo, aunque todavía poco clara 2. Hipótesis recientes sobre los efectos beneficiosos del sueño incluyen la restauración de la homeostasis neuronal esencial para la 200. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 3

2 I 4 Fisiología y anestesia función sináptica, la consolidación de los recuerdos y el inicio y la expresión de la plasticidad neuronal (que se revisa en otros textos3-5). Sea cual sea su verdadera función, la evolución ha ejercido una presión selectiva sobre los organismos para que duerman (tabla -). La conservación molecular, neuronal y conductual del sueño implica que también se asociaba a una ventaja para la supervivencia en los mamíferos ancestrales. Por tanto, no debería ser sorprendente que los fundamentos neuronales del control de la activación se hallen en estructuras subcorticales profundas en el tronco encefálico, el tálamo y el hipotálamo, en regiones en las que están conservados en todo el reino animal. Teorías activas y pasivas del sueño Frederic Bremer ( ) fue quien hizo el descubrimiento en el que se basa la neurobiología del control del estado de activación. En 935 Bremer demostró que la sección del bulbo raquídeo caudal, aunque producía parálisis que precisaba ventilación mecánica, también hacía que el animal permaneciera alerta, con ciclos de sueño-vigilia normales. Por el contrario, la sección a través del mesencéfalo, inmediatamente caudal al núcleo del tercer par craneal, hacía que un animal respirara espontáneamente pero estuviera arreactivo y tuviera un patrón de sueño continuo en el electroencefalograma (EEG) (fig. -). El descubrimiento de Bremer constituyó la base de la teoría pasiva del sueño. Sin embargo, las nociones pasivas del sueño son anteriores a Bremer. Las raíces de esta idea aparecen en los escritos que nos han llegado del filósofo griego del siglo vi a.c. Alcmeón, y ya las conocía Aristóteles, quien las explicó en su tratado De Somno et Vigilia («Sobre el sueño y la vigilia»). Los datos experimentales de Bremer dieron credibilidad a la antigua idea griega de que el sueño está producido por el aislamiento del encéfalo en relación con el resto del cuerpo. Bremer planteó la hipótesis de que el sueño se produce siempre que el encéfalo queda privado de sus aferencias sensitivas tónicas. Desde esta perspectiva pasiva, el sueño no era nada más que un estado por defecto producido por la finalización del estado activo, la vigilia. Un alumno de Bremer, Giuseppe Moruzzi (90-986), reforzó la hipótesis de su A Tabla - Filogenia del sueño: horas transcurridas en cada uno de los estados de activación Especie Vigilia NREM REM Ser humano Papión de Guinea 4,5 8,5 Oveja 8, 5,3 0,6 Caballo 20,5 2,5 0,5 Jirafa 9,5 4 0,5 Delfín mular 4 9,8 <0,2 Ornitorrinco Comadreja colorada 6,4 6,6 Ardilla 9,5 8,5 6 Gato 0 3 Erizo común 3,9 6,6 3,5 Murciélago moreno 4,3 5,8 3,9 Armadillo Rata 0,5 2,5 NREM, no movimientos oculares rápidos; REM, movimientos oculares rápidos. Datos tomados de McGinty DJ, Sterman MB: Sleep suppression after basal forebrain lesions in the cat. Science 60:253, 968; y Siegel JM: The REM sleep-memory consolidation hypothesis. Science 294:058, 200. mentor en colaboración con el fisiólogo Horace Magoun (907-99). Utilizando estimulación eléctrica de la formación reticular del tronco encefálico (que está entre los puntos de lesión en el mesencéfalo y el bulbo raquídeo caudal de Bremer), Moruzzi y Magoun estimularon la vigilia a la vez que suprimían el sueño, y con ello hicieron la primera descripción del sistema activador reticular ascendente6. Juntos, también estrecharon la ventana para inducir un estado persistente de sueño, B Figura - La sección del tronco encefálico puede alterar radicalmente el estado de activación. A, Preparación de cerebro aislado (cerveau isolé) de gato de Bremer, en la que la sección a nivel del tubérculo cuadrigémino impide que las señales activadoras procedentes del tronco encefálico y del hipotálamo lleguen al prosencéfalo, produciendo así un estado de coma profundo. B, Esto contrasta con la preparación de encéfalo aislado (encéphale isolé) de gato, en la que la sección a través del bulbo raquídeo caudal interrumpe la ventilación espontánea pero deja intacto el control del estado de activación. (Modificada de Steriade M, Constantinescu E, Apostol V: Correlations between alterations of the cortical transaminase activity and EEG patterns of sleep and wakefulness induced by brain-stem transections. Brain Res 3:77-80, 969.) C0005.indd 4 9/7/0 :4:4 AM

3 Sueño, memoria y consciencia 5 Ventral F.d. A F.i. Ventral F.d. B F.i. s Dorsal Dorsal 00 μv Figura -2 Cortes horizontales esquemáticos a través del tronco encefálico del gato que muestran la producción de un estado comatoso similar al sueño continuo del gato que es muy similar, cuando no idéntico, a los resultados de la hipnosis inducida por barbituratos. A, Lesiones pretrigeminales en la porción media de la protuberancia que producen ablación de las proyecciones neuronales colinérgicas tegmental laterodorsal (TLD) y tegmental pedunculoprotuberancial (TPP) hacia el tálamo y el prosencéfalo basal, y que producen patrones continuos de frecuencia lenta y gran amplitud característicos del sueño en el electroencefalograma (EEG) en los electrodos de EEG frontales derecho (F.d.) e izquierdo (F.i.). B, Secciones varios milímetros más caudal a través de la protuberancia rostral respetan las neuronas colinérgicas del tronco encefálico y sus proyecciones, y permiten la conservación de la activación, según se pone de manifiesto por los patrones de frecuencia rápida y amplitud baja en el EEG que caracterizan a la vigilia normal. (Modificada de Batini C, Moruzzi G, Palestini M y cols.: Persistent patterns of wakefulness in the pretrigeminal midpontine preparation. Science 28:30-32, 958.) cuando sistemas neuronales específicos aumentan su frecuencia de descarga y, de esta forma, inhiben las eferencias de otras estructuras neuronales necesarias para la vigilia. Se dispone de un cúmulo de datos sobre la génesis activa del sueño. Durante la primera guerra mundial un brote de encefalitis vírica alcanzó proporciones pandémicas. Aunque muchos supervivientes tenían síntomas de somnolencia profunda y prolongada (hipersomnolencia), un pequeño grupo de supervivientes tenía insomnio profundo y prolongado. De acuerdo con observaciones neuropatológicas autópsicas y correlaciones con la situación crónica previa a la muerte, Baron Constantine von Economo (876-93) observó astutamente que los insomnes habían sufrido una lesión en el hipotálamo anterior alrededor del área preóptica, además de lesiones en el prosencéfalo basal. Los que tenían hipersomnolencia había sufrido una lesión en el hipotálamo posterior. Von Economo predijo correctamente la existencia de una región promotora del sueño en el encéfalo, en el hipotálamo anterior cerca del quiasma óptico, además de una región promotora de la vigilia en el hipotálamo posterior 8. Sus predicciones, realizadas hace más de tres cuartos de siglo, han soportado la prueba del tiempo. Se ha confirmado con datos la presencia de un centro hipnógeno en el área preóptica del hipotálamo en ratas y gatos, en la medida en que también se produjo insomnio después de las lesiones en el área preóptica 9,0, así como después de la inyección bilateral de muscimol, un agonista del ácido -aminobutírico (GABA), en el área preóptica. Finalmente, el descubrimiento de una población de neuronas GABAérgicas inhibidoras, cuya actividad presenta patrones de descarga dependientes del estado 2, con mayores frecuencias de descarga durante el sueño 3, y cuyas proyecciones eferentes inhiben a los centros promotores de la vigilia (revisado por Saper y cols. 4 ), cumple todos los criterios de la generación activa del sueño. Aunque sigue habiendo controversia sobre los mecanismos activos y pasivos de la génesis del sueño, estos modelos no tienen por qué ser mutuamente excluyentes. Como analizamos más adelante, los sustratos neurales hipnógenos que favorecen el sueño antagonizan a las regiones promotoras de la vigilia del encéfalo. Si no hay neuropatología, la comunicación sincronizada entre las poblaciones neurales activas durante el sueño y la vigilia garantiza transiciones suaves y en el momento adecuado entre los diversos estados de activación 5. Sección I Fisiología y anestesia ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito demostrando que las lesiones en el área pretrigeminal de la porción protuberancial media del gato no afectaban a la naturaleza cíclica del control del estado de activación, aunque confirmaron que una lesión sólo unos milímetros más cefálica a través de la protuberancia rostral al nivel del tubérculo cuadrigémino inferior producía un síndrome comatoso como el que había inducido Bremer ( fig. -2 ). Nathaniel Kleitman ( ) fue otro de los primeros defensores de la teoría pasiva de la génesis del sueño. Entre sus descubrimientos importantes está el reconocimiento de la fase paradójica del sueño, llamada sueño de movimientos oculares rápidos (REM). Este estado difería claramente del sueño de ondas lentas o no-rem (NREM), como se señalará más adelante. Sin embargo, a partir de todas sus cuidadosas observaciones de las fases del sueño, Kleitman señaló que era la génesis de la vigilia la que requería una explicación. Antes de abandonar a Bremer y al concepto pasivo del sueño debemos volver a sus estudios de preparación del gato con cerveau isolé (cerebro aislado), en los que una lesión del mesencéfalo priva al prosencéfalo de todas las aferencias sensitivas (excepto los estímulos olfatorios y visuales, que son transportados por los pares craneales I y II). Los descubrimientos de Bremer tienen una aplicación directa a la acción de los anestésicos. De hecho, la descripción original de Bremer del gato con cerebro aislado asimilaba el estado resultante, de modo que era muy similar, cuando no idéntico, a la anestesia con barbituratos, así como al sueño natural 7, concepto al que volveremos más adelante en este capítulo. Una teoría alternativa que explica el sueño se refiere a su génesis activa. De acuerdo con la hipótesis activa del sueño, éste se genera Patrones fisiológicos de vigilia y sueño Los estados de sueño y vigilia se pueden caracterizar fisiológicamente registrando el EEG y el electromiograma (EMG). La vigilia se identifica por un ritmo de frecuencia rápida y amplitud baja en el EEG que está «desincronizado», junto a la presencia de actividad motora máxima en el EMG ( fig. -3 ). En general, se puede subdividir el sueño en dos patrones distintos, sueño REM y sueño NREM, al que también se conoce como sueño de ondas lentas. Durante el sueño NREM, el EEG muestra frecuencias lentas y de gran amplitud en el intervalo de 0,5 a 4 Hz que dominan el espectro de potencia. El tono motor es menor durante el sueño NREM que durante la vigilia ( fig. -3 ). Los patrones del sueño NREM contrastan claramente con los de la vigilia, en la que el EEG está desincronizado y muestra frecuencias rápidas de baja amplitud. Durante el sueño REM, el EEG también está desincronizado y es prácticamente indistinguible del de la vigilia. Sin embargo, en contraposición con la vigilia, la actividad del EMG durante el sueño REM es mínima o está ausente. La presencia de actividad (4 a 8 Hz) también es un dato característico del sueño REM, al igual que el movimiento ocular, que se pueda registrar mediante electrooculografía (EOG) (v. una revisión en Harris 6 ). Vigilia La protección de los sistemas neurales responsables de generar la vigilia es tan fundamental para la supervivencia que la evolución ha distribuido su expresión en sistemas múltiples y parcialmente redun-

4 I 6 Fisiología y anestesia EEG Vigilia EEG EMG EEG Sueño REM EEG EMG EEG Sueño NREM EEG EMG 0 segundos Figura -3 Manifestación cortical de la vigilia, el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) y el sueño no-rem (NREM), con el correspondiente tono muscular. La vigilia se define por un electroencefalograma (EEG) desincronizado de amplitud baja y frecuencia rápida con actividad muscular prominente. En el sueño REM hay signos corticales de activación cortical con EEG desincronizado de amplitud baja y frecuencia rápida, en el que los ritmos de 4 a 8 Hz dominan el espectro de potencia. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en la vigilia, la actividad motora es mínima en este estado. El sueño NREM tiene un aspecto EEG muy diferente al de los otros dos estados. Durante el sueño NREM, el EEG muestra oscilaciones de frecuencia baja y amplitud grande. El tono motor durante el sueño NREM está muy reducido. (Por cortesía de Yihan Chen, University of Pennsylvania, resultados no publicados.) dantes, cada uno de los cuales contribuye de una forma exclusiva pero no esencial a fomentar y mantener la vigilia. Centros específicos del encéfalo alteran su salida eléctrica en proporción al estado de activación del organismo. Entre estas regiones, las neuronas noradrenérgicas del locus cerúleo (LC), las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (NTM), las neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe (NR) dorsal y medio, y la recién reconocida población de neuronas dopaminérgicas de la sustancia gris periacueductal ventral (GPAv) 7 son todas ellas centros monoaminérgicos que tienen patrones de descarga dependientes del estado de activación ( fig. -4 ) (v. una revisión en Jones 8 ). Sus mayores frecuencias de descarga se producen durante la vigilia, disminuyen durante el sueño NREM y están prácticamente quiescentes durante el sueño REM. Este patrón contrasta con el de las neuronas colinérgicas del tronco encefálico y del prosencéfalo basal, que tienen su máxima actividad tanto durante la vigilia como durante el sueño REM, aunque reducen sus aferencias durante el sueño NREM, como se analiza más adelante. Las neuronas que contienen el neuropéptido que promueve y mantiene la vigilia orexina (también conocida como hipocretina) comparten similitudes con otros sistemas monoaminérgicos. Aunque están limitadas al hipotálamo posterior, lateral y dorsomedial, las neuronas orexinérgicas también inervan a todo el neuroeje del sistema nervioso central (SNC), desde el prosencéfalo hasta la médula espinal. Estas neuronas tienen su máxima actividad durante la vigilia, reducen su descarga durante el sueño NREM y están quiescentes durante el sueño REM 9,20. La población orexinérgica refuerza de manera positiva la vigilia estimulando la activación de los centros monoaminérgicos que se acaban de mencionar. En todos los mamíferos estudiados hasta la fecha, incluidos los seres humanos, el deterioro de la transmisión de señales de la orexina produce narcolepsia, un trastorno primario que afecta a la organización del sueño y la vigilia. Aunque los pacientes con narcolepsia tienen inestabilidad del estado conductual y transición hacia el sueño y desde el sueño en momentos inoportunos, no hay modificaciones del tiempo total de sueño y vigilia. Es congruente con esta hipótesis el hecho de que estudios de lesiones aisladas en modelos animales, experimentos farmacológicos y experimentos con inactivación génica han mostrado que no hay ningún único centro monoaminérgico, colinérgico, glutamatérgico u orexinérgico activo durante la vigilia que sea absolutamente necesario para la vigilia 2. Sin embargo, Bremer, Moruzzi y Magoun demostraron que la desconexión completa del núcleo reticular del tronco encefálico, incluyendo el tegmento laterodorsal (TLD) y el tegmento pedunculoprotuberancial (TPP), impide la vigilia. El TLD y el TPP colinérgicos, el LC noradrenérgico, la GPAv dopaminérgica y los NR serotoninérgicos son estimulados por aferencias sensitivas. Juntos, estos sistemas ascienden por dos vías para estimular la actividad cortical y la expresión de la vigilia ( fig. -5 ). Las fibras dorsales establecen sinapsis en el tálamo, donde su aferencia se transmite indirectamente a la corteza a través de aferentes talamocorticales glutamatérgicas. Las fibras centrales establecen sinapsis en el hipotálamo posterior y el prosencéfalo basal, a la vez que se comunican con el NTM histaminérgico y con los centros colinérgicos del prosencéfalo basal en su trayecto hacia la corteza. Finalmente, el LC noradrenérgico y las neuronas de los NR serotoninérgicos envían aferentes directamente hacia la corteza. Aunque la actividad del tronco encefálico y el hipotálamo modula la vigilia, la propia corteza cerebral contribuye al despertar voluntario a través de sus proyecciones eferentes hacia el tálamo y la formación reticular 22. Sueño NREM Con la notable excepción del núcleo preóptico ventrolateral (POVL), la actividad eléctrica global de la mayoría de las regiones del encéfalo está disminuida durante el sueño NREM. Esta observación es

5 Sueño, memoria y consciencia 7 POVL Tálamo Ox Tálamo NTM TLD/TPP A POVL GABA Gal CTX BF NTM HIST Rafe 5-HT Orexina NTM GPAv LC DA NA TLD Ach TPP TLD/TPP B Ox? POVL POVLe GAL GABA? HIST GABA Rafe GPAv LC Ox Estabiliza el estado conductual El interruptor impide los estados intermedios GAL GABA Ox NTM LC/DR Sección I Fisiología y anestesia Rafe GPAv LC NE 5HT GAL GABA C D GAL GABA REM Sueño Figura -4 Regulación por el tronco encefálico y el hipotálamo del estado de activación. A, El sistema activador ascendente se origina en el tronco encefálico y en el hipotálamo posterior, aunque envía proyecciones a todo el sistema nervioso central. Las neuronas colinérgicas del tegmento laterodorsal (TLD) y del tegmento pedunculoprotuberancial (TPP) se proyectan hacia muchas dianas del prosencéfalo, como el tálamo, y se muestran en azul. Los centros monoaminérgicos (en verde ) envían proyecciones difusas a todo el prosencéfalo y modulan directamente los núcleos del hipotálamo. Estas regiones activas durante la vigilia incluyen neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (NTM), neuronas serotoninérgicas de los núcleos dorsal y medio del rafe (Rafe), neuronas dopaminérgicas (DA) de la sustancia gris periacueductal ventral (GPAv) y neuronas noradrenérgicas (NA) del locus cerúleo (LC). En rojo se muestran las neuronas promotoras del sueño del núcleo preóptico ventrolateral (POVL), que contienen los neurotransmisores inhibidores ácido -aminobutírico y galanina. B, Las proyecciones inhibidoras procedentes del POVL antagonizan la actividad de los centros activadores ascendentes. C, Las neuronas orexinérgicas (ORX) están limitadas al hipotálamo posterior y lateral, aunque también se comunican con todos los centros de la activación conocidos para fomentar y reforzar la estabilidad del estado de vigilia. D, Modelo en interruptor del control del estado de activación que da lugar a un circuito biestable en el que la persona está predispuesta a la vigilia o al sueño pero no debe fluctuar entre los estados de activación. (Modificada de Saper CB, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: Hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 24:726-73, 200.) TPP TLD NE 5HT Vigilia ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito congruente con las nociones pasivas del sueño en las que se disipan las aferencias promotoras de la vigilia. Durante el sueño NREM los grupos monoaminérgicos, orexinérgicos y colinérgicos son inhibidos por señales eferentes que proceden del hipotálamo preóptico anterior, en concreto un grupo de neuronas localizadas en el núcleo POVL que utilizan los neurotransmisores inhibidores GABA y galanina (v. fig. -4 ). Las neuronas del POVL están activas durante el sueño y tienen mayores frecuencias de descarga y expresión génica temprana inmediata de c-fos durante el sueño 3,23. Las neuronas del POVL activas durante el sueño tienen una relación antagonista con los centros activos durante la vigilia, de modo que la activación del POVL inhibe la descarga de los centros activos durante la vigilia. Por el contrario, la descarga rápida de las regiones activas durante la vigilia inhibe al núcleo POVL. Este diseño de red lleva a un estado conductual biestable de activación que favorece el sueño o la vigilia pero no las transiciones rápidas entre ambos. No es sorprendente que la destrucción del núcleo POVL, con una lesión de los aminoácidos excitadores que destruye los grupos celulares a la vez que deja las fibras de paso intactas, produzca insomnio 24. Aunque las neuronas del POVL del hipotálamo preóptico anterior generan el sueño NREM, las neuronas del tálamo también alteran sus patrones de actividad eléctrica de manera muy imporante durante el sueño NREM. Las neuronas reticulares talámicas talamocorticales comienzan a descargar en ráfagas. Este proceso genera husos del sueño que son evidentes en el EEG. La descarga en ráfagas de las neuronas talamocorticales produce de forma transitoria desaferentación de la corteza al desconectarla reversiblemente de los estímulos sensitivos que se suelen transmitir hacia la corteza desde el tálamo 25. La desaferentación de la corteza por la actividad intrínseca del tálamo recuerda a los estudios de lesiones de Bremer, en los que la desaferentación permanente de la corteza formaba la base experimental de la naturaleza pasiva del sueño. En conjunto, los patrones

6 I 8 Fisiología y anestesia EEG lento (NREM) EMG NREM EEG rápido (V) EMG V EEG rápido (V, REM) EMG REM Cx Hi CPu ci Tál Rt GP ac Si APO cpt HP TM ATV SN FR Mes spd TLD LC TPP PnO 7g PnC GIA GIV Gi Sol s EEG activo rápido (gamma +, delta ; V y REM) Ach GABA Glu EEG activo lento (gamma, delta +; NREM) GABA (receptor α 2 -adrenérgico) Conductual activo en vigilia (EMG+; V) NA Orx H Glu Conductual activo durante el sueño (EMG-; NREM y REM) GABA (receptor α 2 -adrenérgico) Figura -5 Corte esquemático a través de un encéfalo de rata que muestra las vías favorecedoras del sueño y la vigilia conservadas y sus correspondientes sistemas de transducción de señales de neurotransmisores. Las neuronas que están activas durante la vigilia (V) incluyen las que tienen proyecciones ascendentes hacia la corteza y que estimulan un EEG desincronizado de frecuencia rápida (gamma+), junto a proyecciones descendentes hacia la médula espinal que estimulan el tono muscular postural necesario para la conducta de vigilia. Las neuronas activas en vigilia tienen su máxima actividad durante la vigilia, reducen llamativamente su descarga durante el sueño no de movimientos oculares rápidos (NREM), y están prácticamente quiescentes durante el sueño de movimientos oculares rápidos (REM). Los grupos de símbolos de color rosa huecos incluyen neuronas noradrenérgicas (NA), neuronas histaminérgicas (H), neuronas orexinérgicas (Orx) y neuronas glutamatérgicas (Glu). Otras neuronas activas en vigilia que se muestran con símbolos de color rosa rellenos también están activas durante el sueño REM. Estos sistemas en gran medida ascendentes incluyen neuronas colinérgicas (ACh), glutamatérgicas (Glu) y algunas neuronas que contienen ácido -aminobutírico (GABA). Las neuronas activas durante el sueño ( símbolos azules y verdes ) incluyen células cuyas proyecciones descendentes corticales atenúan la actividad cortical rápida, y células con proyecciones descendentes hacia la médula espinal y el tronco encefálico, que reducen la activación conductual y el tono muscular. Las neuronas activas durante el sueño descargan en asociación con una actividad EEG lenta (gamma /delta+) durante el sueño NREM (triángulo azul) e incluyen algunas neuronas GABAérgicas del prosencéfalo basal y del área preóptica (APO) que tienen receptores 2 -adrenérgicos y son inhibidas por la NA. Las neuronas talámicas GABAérgicas del núcleo reticular descargan en ráfagas con husos y ondas lentas para inhibir y marcar el ritmo de las neuronas de interconexión talamocorticales. En el prosencéfalo basal y el área preóptica, las neuronas GABAérgicas que expresan receptores 2 -adrenérgicos con proyecciones descendentes aumentan su frecuencia de descarga a medida que disminuye el tono muscular (EMG ) durante el sueño NREM y REM (símbolos verdes). Finalmente, otras neuronas GABAérgicas (y/o posiblemente glicinérgicas) del bulbo raquídeo descienden directamente hacia la médula espinal, donde podrían inhibir a las neuronas motoras durante el sueño. APO, área preóptica; ATV, área tegmental ventral; ca, comisura anterior; ci, cápsula interna; CPu, caudado y putamen; Cx, corteza; EEG, electroencefalograma; EMG, electromiograma; FR Mes, FR mesencefálica; FR, formación reticular; 7g, rodilla del 7. par craneal; Gi, FR gigantocelular; GiA, parte gigantocelular, alfa, de la FR; GiV, parte gigantocelular, ventral de la FR; GP, globo pálido; Hi, hipocampo; HP, hipotálamo posterior; opt, tracto óptico; pcs, pedúnculo cerebeloso superior; PnC, porción protuberancial, caudal, de la FR; PnO, parte protuberancial oral de la FR; Rt, núcleo reticular del tálamo; s, tracto solitario; SI, sustancia innominada; SN, sustancia negra; Sol, núcleo del tracto solitario; Tál, tálamo; TLD, núcleo tegmental laterodorsal; TM, núcleo tuberomamilar; TPP, núcleo tegmental pedunculoprotuberancial. (Modificada de Jones BE: From waking to sleeping: Neuronal and chemical substrates. Trends Pharmacol Sci 26:578, 2005.) de actividad del POVL y del tálamo ofrecen explicaciones mecánicas de una red neuronal a favor de las teorías activa y pasiva del sueño. Sueño REM El control del sueño REM también está regulado por el encéfalo. Aunque varios centros neuroanatómicos participan en la regulación y la coordinación del inicio y el final del sueño REM, el principal efector responsable de la generación del sueño REM reside en la formación reticular protuberancial. Los estudios de transección de Michel Jouvet (925-) en gatos han permitido localizar mejor el control del sueño REM en el tronco del encéfalo, en el núcleo protuberancial oral (PnO), que parece ser necesario para la expresión del sueño REM. La inyección directa de agonistas colinérgicos en el PnO (que es ligeramente rostral e inmediatamente ventral al LC) produce un estado que simula al sueño REM 26. El tono colinérgico endógeno del tronco cerebral se origina en los núcleos TLD y TPP, dos núcleos localizados en la unión entre la protuberancia y el mesencéfalo. Las lesiones excitotóxicas que producen ablación de los núcleos TLD y TPP producen un deterioro importante del sueño REM 27. Un subconjunto de neuronas de los núcleos TLD y TPP descarga de forma selectiva durante el sueño REM, mientras que otras neuronas colinérgicas de los núcleos TLD y TPP descarga durante el sueño REM y la vigilia. De forma notable, el único subconjunto activo durante el sueño REM aumenta su frecuencia de descarga antes de que aparezcan las características EEG y conductuales de la expresión del sueño REM 28,29, lo que indica que la actividad neuronal colinérgica de los núcleos TLD y TPP puede iniciar el sueño REM (neuronas activas en sueño REM). Las neuronas del núcleo POVL extendido (POVLe) también tienen activación preferencial durante el sueño REM. Como el núcleo POVLe se comunica directamente con las neuronas coli-

7 Sueño, memoria y consciencia 9 nérgicas del núcleo TLD del tronco encefálico y las neuronas monoaminérgicas del LC y de los NR, y como las lesiones del núcleo POVLe reducen la cantidad de sueño REM, el núcleo POVLe parece tener una participación especial en la generación del sueño REM 30. La constelación conductual del sueño REM se puede disociar en varios componentes, cada uno con sus propios mecanismos y controladores neuroanatómicos específicos. Los signos cardinales del sueño REM incluyen movimiento ocular rápido, atonía de todos los grupos motores excepto el diafragma, y activación de un ritmo EEG de voltaje bajo y frecuencia rápida. Los registros subcorticales muestran ondas protuberanciales-geniculares-occipitales (PGO). Este patrón característico de espigas en el EEG del sueño REM se origina en la protuberancia, se transmite al núcleo geniculado lateral del tálamo, y finaliza en la corteza occipital. La población de neuronas de los núcleos TLD y TPP activas durante el sueño REM y la vigilia con proyecciones rostrales es importante para la producción del EEG desincronizado de frecuencia rápida y amplitud baja que se encuentra tanto en la vigilia como en el sueño REM 26. L a atonía del sueño REM se inicia en un grupo de neuronas reticulares de la protuberancia que establecen sinapsis en la formación reticular bulbar antes de que su señal finalice en las neuronas motoras de la médula espinal. El subconjunto de neuronas de la formación reticular protuberancial que inician la atonía es una población no noradrenérgica de neuronas adyacente al LC, llamada perilocus cerúleo alfa o subcerúleo (SubC) en gatos, o núcleo sublateral dorsal (SLD) en roedores 3,32. La salida del sueño REM puede ser una transición hacia el sueño NREM o hacia la vigilia, y está desencadenada por grupos de neuronas «inactivas en REM». La observación de que las neuronas noradrenérgicas del LC reducen su frecuencia de descarga durante el sueño NREM y están prácticamente quiescentes durante el sueño REM, junto a estudios farmacológicos y de lesiones habían indicado que la inhibición del LC era un requisito para la entrada en sueño REM, y que las neuronas del LC podrían servir como células inactivas en el sueño REM. Sin embargo, estudios genéticos en ratones con deficiencia noradrenérgica han demostrado de manera concluyente la existencia continua de un sueño REM normal o casi normal a pesar de la ausencia de norepinefrina 33,34. Así, las neuronas adrenérgicas del LC no pueden ser una población exclusiva inactiva en sueño REM. Las neuronas de la sustancia gris periacueductal ventrolateral (GPAvl) también ponen fin a los episodios de sueño REM, como se ha demostrado en estudios farmacológicos en los cuales la inhibición de esta región por muscimol aumenta el sueño REM, y también en elegantes estudios de cartografía inmunohistoquímica combinada con lesiones de la GPAvl Las neuronas de la GPAvl forman un inhibidor con antagonismo mutuo con las neuronas del núcleo SLD para generar o inhibir de forma eficiente el sueño REM 35. Transiciones entre estados de activación inducidas por somnógenos Aunque los patrones del EEG y el EMG corticales y la actividad de los centros activos durante el sueño o la vigilia del tronco encefálico, el hipotálamo y el tálamo son bien conocidos durante los estados de sueño y vigilia, los mecanismos responsables de la entrada o la salida de un estado determinado siguen siendo un misterio. Neurocientíficos franceses y japoneses propusieron de forma independiente la teoría humoral de la regulación del sueño hace casi 00 años. La infusión intratecal del líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido de perros con privación de sueño en perros con un descanso normal hacía que los perros que habían descansado se durmieran rápidamente 38,39. Estos resultados indicaron la existencia de un somnógeno endógeno, una «hormona» que circulaba en el LCR y cuya acumulación podría producir el inicio del sueño. A lo largo del siglo pasado la lista de posibles somnógenos ha crecido e incluye sustancias tan diversas como proteínas (péptido inductor del sueño [DSIP] 40 ), lípidos (cis-9,0-octadecenoamida 4 ), hormonas (melatonina), citocinas (interleucina-), eicosanoides (prostaglandina D 2 [PGD 2 ]) y un nucleósido, la adenosina 42. Vamos a revisar los datos de estos dos últimos posibles somnógenos, que han sido sometidos a mayor estudio. La infusión de concentraciones femtomolares de PGD 2 en el tercer ventrículo induce sueño tanto NREM como REM en ratas que es indistinguible del sueño natural 43. La concentración de PGD 2 fluctúa en el LCR, con una frecuencia circadiana paralela a la de los ciclos de sueño y vigilia. La privación de sueño eleva de manera proporcional la concentración de PGD 2 en el LCR, lo que confirma la participación de la PGD 2 como somnógeno endógeno. La PGD 2 es sintetizada por la enzima prostaglandina D sintetasa, que está localizada en la membrana aracnoidea y el plexo coroideo ( fig. -6 ), y es secretada directamente hacia el LCR, donde es la segunda proteína más abundante. Estudios de microdiálisis confirman una actividad específica promotora del sueño de cantidades picomolares de PGD 2. Sin embargo, esta actividad somnógena está presente sólo cuando se infunde PGD 2 cerca del área preóptica del hipotálamo. La actividad más pronunciada de la PGD 2 Sección I Fisiología y anestesia Zona promotora del sueño sensible a PGD 2 Centro del sueño POVL Centro de la activación NTM ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito RPD A 2A R de adenosina Galenina RHi de histamina PGD 2 Figura -6 Mecanismos moleculares de la aparición del sueño por el somnógeno endógeno prostaglandina D 2 (PGD 2 ). El receptor de la prostaglandina D 2 (RPD) tapiza la superficie ventral del prosencéfalo basal y el área preóptica (área morada). Se piensa que el RPD transmite la señal somnógena de la PGD 2 desde el líquido cefalorraquídeo hasta el núcleo preóptico ventrolateral (POVL, en rojo ), y se utiliza la adenosina como molécula de transducción de señales. Este fenómeno de transducción de señales activa las neuronas del POVL a través del receptor A 2A de la adenosina, lo que da lugar a la inhibición de grupos histaminérgicos activos durante la vigilia, como el núcleo tuberomamilar (NTM, en azul ). (Modificada de Hayaishi O, Urade Y: Prostaglandin D 2 in sleep-wake regulation: Recent progress and perspectives. Neuroscientist 8:2, 2002.)

8 I 0 Fisiología y anestesia se observa cuando se infunde debajo del núcleo POVL. La infusión de un antagonista de la PGD 2 en el tercer ventrículo inhibe de forma reversible y dependiente de la dosis el sueño tanto REM como NREM (v. una revisión en Hayaishi y Urade 43 ). Tras su unión al receptor de prostanoides de tipo D (RPD), que está localizado en la membrana aracnoidea que recubre la superficie ventral del encéfalo, la señal somnogéna de la PGD 2 parece transducirse indirectamente a través de la activación del núcleo POVL 44. El mecanismo de la activación del POVL después de la infusión subaracnoidea de PGD 2 parece precisar adenosina, porque la administración simultánea de un antagonista del receptor A 2a de la adenosina bloquea la actividad somnógena de la PGD 2. Por el contrario, la administración de un agonista del receptor A 2a de la adenosina simula la actividad somnógena de la PGD A medida que se acumulan las concentraciones de adenosina, éstas activan las neuronas que expresan el receptor A 2a para activar directa o indirectamente el núcleo POVL 46. Por tanto, parece que la adenosina puede actuar como el neurotransmisor que acopla los mecanismos humoral y neural que dirigen la regulación del ritmo sueño-vigilia. Con este modelo, el impulso homeostático que lleva al sueño se acumula proporcionalmente para producir aumentos de los somnógenos endógenos PGD 2 y adenosina. La existencia de estas sustancias somnógenas que se acumulan con el tiempo habla a favor de la generación activa, y no pasiva, del sueño. Anestesia y sueño La anestesia es un estado que comparte similitudes fenotípicas con el sueño, por lo que con frecuencia se utiliza la metáfora de «ir a dormir» para describir la inducción de la anestesia general en el contexto clínico 47. La anestesia y el sueño no son sólo estados similares, sino que también comparten rasgos neurobiológicos comunes 48 ; de hecho, el componente hipnótico de la anestesia se puede deber a acciones específicas de los anestésicos sobre los sistemas neurales que regulan el sueño natural. Esta hipótesis está respaldada por diversos estudios. Durante el sueño y la anestesia general se produce una reducción de la sensibilidad a los estímulos externos. En estudios de imágenes funcionales del encéfalo durante la inconsciencia inducida por anestésicos se ha demostrado que se inhiben los núcleos del tálamo y de la formación reticular del mesencéfalo 49. El bloqueo por los anestésicos de la transferencia de información desde el tálamo, que impide que las aferencias somatosensitivas lleguen a los centros corticales superiores, también se ha confirmado mediante registros más directos con microelectrodos 50,5. En ambos casos, los efectos de estos anestésicos sobre el tálamo son similares a la inhibición talamocortical que se produce de forma natural y que es característica del sueño NREM 25. la cantidad de anestésico necesaria para alcanzar una profundidad determinada de anestesia. Este efecto se produce con 2-cloroadenosina, un potente análogo de la adenosina, y con dipiridamol, un inhibidor de la recaptación de la adenosina y un inhibidor de la adenosina desaminasa. Por el contrario, la administración de teofilina, un antagonista adenosinérgico, produce resistencia parcial a la anestesia 55. Desde una perspectiva mecánica, estos datos encajan bien con el efecto de la adenosina sobre la activación del centro del sueño del hipotálamo, el núcleo POVL (v. la explicación siguiente). Mientras tanto, la exposición a anestésicos como el isoflurano afecta a las concentraciones de somnógenos endógenos, de modo que el isoflurano altera el equilibrio en el hipotálamo entre la prostaglandina E 2, una prostaglandina que favorece la vigilia, y la PGD 2, una prostaglandina inductora del sueño 56. Efectos de los anestésicos sobre los circuitos del sueño El conocimiento de los sistemas de activación endógenos es un prerrequisito esencial para cualquier explicación de los mecanismos de acción de los psicoestimulantes, los sedantes-hipnóticos y los anestésicos generales. Las acciones predichas de los anestésicos sobre la base de sus efectos conocidos en células individuales que expresan receptores de neurotransmisores recombinantes únicos, como los receptores GABAérgicos, glutamatérgicos, colinérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos, serotoninérgicos y orexinérgicos y los canales de calcio, sodio o potasio activados por voltaje, permiten generar hipótesis verificables. Sin embargo, los anestésicos se distribuyen por todo el encéfalo ( fig. -7 ) 57, y como, en su mayoría, los núcleos activos A Csb Cgl Cml Cx Dml Dgc Hml Hpc CC Privación de sueño La privación de sueño potencia la acción hipnótica de los anestésicos, como el propofol y el isoflurano 52. Además, la deuda de sueño, que en otro caso se produciría después de la privación de sueño, se disipa durante la anestesia con propofol; sin embargo, aún se desconoce si dosis hipnóticas de propofol podrían mejorar también otras características de la privación del sueño (p. ej., sobre la función inmunitaria) 53. El monitor de índice biespectral, diseñado para monitorizar la profundidad de la hipnosis inducida por anestésicos, también parece ser útil para registrar el inicio y la profundidad del sueño 54. Somnógenos endógenos y anestésicos La infusión de adenosina a dosis bajas potencia las acciones hipnóticas de los anestésicos intravenosos y volátiles, reduciendo así B Figura -7 Distribución de la unión específica del halotano en el encéfalo de rata. A, Este autorradiograma muestra la unión casi homogénea del anestésico volátil halotano a una concentración de 00 M mediante marcado de fotoafinidad directo con 4 C-halotano. Se observan algunas excepciones a la captación casi uniforme en la sustancia blanca del cerebelo (Csb), la capa granular del cerebelo (Cgl) y algunas regiones del hipocampo. B, La unión específica es inhibida competitivamente por halotano no radiactivo 2,3 mm. CC, cuerpo calloso; Cml, capa molecular del cerebelo; Cx, corteza; Dgc, capa de células granulares del dentado; Dml, capa molecular del dentado; Hcp, capa de células piramidales del hipocampo; Hml, capa molecular del hipocampo. (Modificada de Eckenhoff MF, Eckenhoff RG: Quantitative autoradiography of halothane binding in rat brain. J Pharmacol Exp Ther 285:37, 998.)

9 Sueño, memoria y consciencia durante el sueño y activos durante la vigilia envían señales direccionales que pueden ser inhibidoras mutuamente, excitadoras mutuamente o una inhibidora en una dirección con un retorno excitador, es necesario estudiar de forma empírica los efectos reales de los anestésicos sobre la salida neta del circuito porque los modelos existentes no tienen en consideración toda la complejidad de los circuitos 58. Centros talámicos Las teorías pasivas del sueño que formuló Bremer son similares a muchos conceptos pasivos de la anestesia general. Un aspecto central del sueño NREM y de la anestesia es que la corteza queda privada de aferencia sensitiva. Ya sea por lesiones exógenas, como en el gato con cerebro aislado de Bremer, o por el cierre endógeno de las compuertas talámicas, los anestésicos parecen actuar sobre los circuitos del sueño NREM, dando así lugar a mecanismos de acción compartidos. Dentro del tálamo hay una arquitectura sencilla de tipos celulares formada Corticotalámicas + Reticulares talámicas Talamocorticales por neuronas reticulares y neuronas talamocorticales que se comunican con la corteza, a la vez que también integran las aferencias periféricas ( fig. -8 ). La activación de las neuronas reticulares durante el sueño NREM y la anestesia produce hiperpolarización de las neuronas de interconexión talamocortical, lo que a su vez bloquea la propagación del potencial de acción en todas las neuronas de interconexión talamocorticales. En consecuencia, se impide que las neuronas talamocorticales transmitan las aferencias periféricas hacia los centros corticales superiores. Éste es el mecanismo mediante el cual las compuertas talámicas se cierran para aislar, de forma transitoria pero reversible, a la corteza de la periferia 25,59,60. S e piensa que los núcleos talámicos de la línea media tienen una participación fundamental en la generación de la conciencia consciente y la recepción adecuada de las aferencias que proceden de la mayoría de los centros activadores reticulares promotores del alertamiento 2. Los estudios de imagen confirman una reducción selectiva a nivel regional del flujo sanguíneo, el metabolismo y, por extensión, la actividad del tálamo en la línea media 49,6. Recientemente se ha fortalecido el respaldo a un «interruptor» talamocortical de la consciencia ante el hallazgo de que la microinyección de nicotina en el núcleo centromedial del tálamo revierte la hipnosis inducida por sevoflurano (se comenta más adelante). Estas conclusiones están mitigadas por el hecho de que la administración de nicotina en el núcleo centromedial produce convulsiones. Sin embargo, el respaldo a la idea del tálamo central como centro de activación que es capaz de revertir la inconsciencia también procede de textos sobre el estado vegetativo persistente. La estimulación de frecuencia elevada del tálamo central en la rata se ha asociado a activación cortical generalizada y mejora de la función cognitiva 62. Además, se ha demostrado que la estimulación cerebral profunda del tálamo central revierte algunos de los déficits conductuales en un paciente que ha tenido una lesión cerebral traumática 63. Como los receptores nicotínicos de acetilcolina se expresan mucho en el tálamo, y como muchos anestésicos inhiben la transmisión de señales a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina, la supresión del sistema de activación colinérgico puede ser un mecanismo mediante el cual muchos anestésicos producen inconsciencia 64. Las medidas de EEG procesadas de la profundidad de los anestésicos también muestran la importante participación del sistema activador colinérgico, porque las infusiones intracerebroventriculares de neostigmina o del agonista muscarínico oxotremorina despiertan a ratas que han sido anestesiadas con isoflurano 65. Sección I Fisiología y anestesia ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito Ch 5 Colinérgicas del tronco encefálico Figura -8 La transición desde la vigilia hasta el sueño no de movimientos oculares rápidos (NREM) se asocia a cambios característicos en el electroencefalograma que se correlacionan con cambios subyacentes de los patrones de descarga eléctrica de los sistemas corticotalámicos. Durante el sueño NREM las neuronas talamocorticales son hiperpolarizadas por las neuronas reticulares talámicas ( axón verde superior). Esta acción impide que las señales periféricas entrantes se transmitan hacia las neuronas corticotalámicas de la corteza y produce de forma transitoria pero eficaz desaferentación de la corteza. Las aferencias colinérgicas hacia el tronco encefálico pueden hiperpolarizar simultáneamente las neuronas reticulares talámicas a la vez que despolarizan las neuronas talamocorticales, devolviendo así el potencial de membrana de las neuronas talamocorticales al valor inicial y restaurando la propagación del potencial de acción que transfiere las aferencias sensitivas periféricas hacia las neuronas corticotalámicas. Estudios recientes indican que cambios similares de las propiedades de descarga de los bucles corticotalámicos pueden subyacer también a la hipnosis inducida por anestésicos. Las conexiones excitadoras se muestran en rojo, con signos de más en las sinapsis. Las conexiones inhibidoras se muestran en verde, con signos de menos en las sinapsis. (Modificada de Steriade M: The corticothalamic system in sleep. Front Biosci 8:d878, 2003.) Centros hipotalámicos Los núcleos talámicos reciben aferencias procedentes del sistema activador reticular ascendente del tronco encefálico y también reciben aferencias hipotalámicas de los centros activos durante la vigilia, como las neuronas histaminérgicas y orexinérgicas (v. fig. -5 ). Como ya se ha señalado, las compuertas talámicas se cierran durante el sueño NREM y la exposición a varios anestésicos, y este cierre se ve facilitado por la disminución de la llegada de señales monoaminérgicas, colinérgicas y orexinérgicas durante la anestesia. Los anestésicos GABAérgicos, como el propofol y los barbituratos, ejercen sus efectos hipnóticos mediante la inactivación de las neuronas histaminérgicas del NTM 66 (v. fig. -4 ). Esta acción se puede explicar a nivel molecular por la potenciación de la proyección GABAérgica inhibidora que procede del centro del sueño, el núcleo POVL. A su vez, la desinhibición del núcleo POVL «apaga» otros grupos activos durante la vigilia y refuerza aún más la actividad del núcleo POVL. Este mecanismo de proalimentación estabiliza el estado hipnótico 4. El bloqueo de la señal histaminérgica promotora de la vigilia también es el mecanismo mediante el cual el fármaco antihistaminérgico difenhidramina precipita el sueño. La recuperación o la salida de la hipnosis anestésica está facilitada por las neuronas orexinérgicas promotoras de la vigilia, que son inhibidas por anestésicos volátiles como el isoflurano y el sevoflurano 67.