Immunodeficiències primàries: cal pensar-hi

Transcripción

1 FORMACIÓ CONTINUADA Immunodeficiències primàries: cal pensar-hi Andrea Martín Nalda 1, Pere Soler-Palacín 1, Fabiola Caracseghi 1, Manuel Hernández 2, Mònica Martinez-Gallo 2, Concepció Figueras Nadal 1 1 Unitat de Patologia Infecciosa i Immunodeficiències Pediàtriques i 2 Laboratori d Immunologia. Hospital Universitari Vall d Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona OBJECTIUS FORMATIUS Saber quan cal sospitar la presència d una immunodeficiència primària en la pràctica clínica habitual. Conèixer els patrons de normalitat dels estudis immunològics bàsics que s utilitzen més sovint. Conèixer l estudi immunològic recomanat per a l orientació inicial dels patrons clínics més freqüents, i evitar, així, la realització d estudis innecessaris. Ressaltar la importància del diagnòstic precoç en les immunodeficiències primàries i l important paper que té el pediatre habitual del pacient a l hora d establir-lo. Descriure breument les immunodeficiències primàries més representatives. Introducció Les immunodeficiències primàries poden ser molt greus i, sense un tractament adequat, tenir una evolució fatal. El diagnòstic precoç d aquestes entitats és molt important per al pronòstic del pacient. No és infreqüent que en la consulta de qualsevol pediatre es presenti un infant amb infeccions múltiples. La pregunta que sorgeix en aquest cas acostuma a ser: són massa infeccions? I en aquest cas, què hem de fer? És en aquest punt que sorgeix majoritàriament la sospita de si hi ha o no una alteració en el sistema immunitari i, per tant, alguna immunodeficiència primària (IDP). Serà imprescindible conèixer els patrons de normalitat quant al nombre i la localització de les infeccions en la població pediàtrica sana de la nostra zona en funció de l edat i els factors de risc, evitar els estudis innecessaris en molts casos i, sobretot, orientar els casos de possible IDP de manera correcta. És bàsic tenir present que un diagnòstic correcte i precoç s associa a un millor pronòstic del pacient i que aquesta responsabilitat sol recaure en el pediatre habitual de l infant. L objectiu principal d aquest article és ajudar a fer un enfocament correcte d aquests pacients des del punt de vista pràctic i comentar breument les IDP més representatives d aquest extens grup de patologies. Què és una immunodeficiència primària? Les immunodeficiències es defineixen per una susceptibilitat augmentada a infeccions o una resposta immunitària no adequada enfront de situacions diverses, amb predisposició a desenvolupar fenòmens d al lèrgia, autoimmunitat, neoplàsies o altres manifestacions. Les IDP són un grup de malalties causades per l alteració quantitativa i/o funcional de diferents mecanismes implicats en la resposta immunològica. Les diferències en les manifestacions clinicoimmunològiques, especialment el tipus d infeccions que presenten, estan relacionades amb l alteració molecular de cada cas. Al final d aquest article (Annex) s adjunta un pòster divulgatiu que, amb la finalitat de promoure el diagnòstic precoç de les immunodeficiències, ha elaborat l Associació Catalana de Dèficits Immunitaris Primaris (ACADIP), amb il lustracions de Pilarín Bayés. Correspondència: Pere Soler-Palacín Unitat de Patologia Infecciosa i Immunodeficiències Pediàtriques Hospital Universitari Maternoinfantil Vall d Hebron Passeig Vall d Hebron, Barcelona psoler@vhebron.net - Treball rebut: Treball acceptat: Martín-Nalda A, Soler-Palacín P, Caracseghi F, Hernández M, Martinez-Gallo M, Figueras-Nadal C. Immunodeficiències primàries: cal pensar-hi. Pediatr Catalana 2011; 71: PEDIATRIA CATALANA Any 2011 Volum 71 23

2 Martín A i col ls. Els pacients amb IDP són susceptibles a infeccions de gravetat variable que, si no es tracten de manera adequada, poden ser fatals o deixar seqüeles que empitjorin la qualitat de vida. A més, actualment apareixen cada dia més exemples d IDP en què hi ha una susceptibilitat selectiva a patògens únics, la qual cosa ens porta a estar cada dia més alerta de l existència d aquestes entitats. És molt important tenir present que les IDP, a més d aquesta susceptibilitat augmentada a infeccions, s associen sovint a quadres d autoimmunitat, al lèrgia i neoplàsies (especialment del teixit limfoide), amb una freqüència molt més alta que en la població general. Com es classifiquen? S han descrit més de 200 IDP, i es coneix el defecte genètic en més de 100. La classificació actual va ser feta per un comitè internacional d experts, la International Union of Immunology Societies (IUIS), que en la seva última reunió biennal (2009) va agrupar les IDP en 8 grups (Taula I). TAULA I Classificació de les immunodeficiències primàries segons la International Union of Immunology Societies (2009) 1. Immunodeficiències combinades de cèl lules T i B 2. Deficiències predominantment d anticossos 3. Altres síndromes d immunodeficiències ben definides 4. Malalties de disregulació immunitària 5. Defectes del nombre i/o la funció fagocítica 6. Defectes en la immunitat innata 7. Deficiències del complement 8. Desordres autoinflamatoris Són freqüents? Tot pediatre d atenció primària té un o més pacients amb una IDP a la seva consulta. Les immunodeficiències tenen lloc en més d 1/2.000 nounats vius, amb una gran variabilitat entre les diferents entitats. Així, mentre el dèficit selectiu d IgA és tan freqüent com 1/500 (població caucàsica), el grup de les immunodeficiències combinades greus apareixen a l entorn d 1/ nounats vius. De totes maneres, s assumeix que és un grup de patologia àmpliament infradiagnosticada (certes revisions indiquen que només es diagnostiquen un 10% de les IDP existents). A més, el fet de conèixer més bé la patogènia d aquestes entitats està portant a descriure trastorns immunològics causals de múltiples infeccions habituals (encefalitis herpètica, infeccions pneumocòcciques greus, tuberculosi disseminada...). Dins de les IDP, les deficiències predominants d anticossos suposen més de la meitat dels casos, i el se- 24 güent grup més freqüent és el d altres immunodeficiències ben definides (Fig. 1). Deficiències predominantment d anticosos Altres immunodeficiències ben definides Defectes de fagòcits Immunodeficiències combinades de cèl lules T i B Desordres genètics de regulació immune Deficiència de complement Desordres autoinflamatoris Defectes d immunitat innata Fig. 1. Freqüències relatives dels diferents grups d IDP. Dades extretes dels registres d ESID, LAGID, Austràlia i Nova Zelanda i Iran (adaptat de Rezaei N et al10). Com se sospiten i diagnostiquen? Signes d alarma Mitjançant els signes d alarma de sospita d IDP es podrà establir la necessitat de fer un estudi immunològic en la majoria de casos. La predisposició a malalties infeccioses és determinada pel balanç entre prevalença i virulència dels microorganismes ambientals d una banda i les defenses immunitàries de l hoste contra aquests microorganismes. Pel que fa a l alt índex de sospita clínica que es requereix per iniciar la recerca d una IDP, hi ha signes d alarma en què podem trobar fonament a les nostres apreciacions subjectives (Taula II). TAULA II Signes d alarma d immunodeficiència primària* 1. 8 otitis mitjanes agudes en un any 2. 2 pneumònies (confirmades radiològicament) en un any 3. 2 sinusitis en un any 4. 2 meningitis o altres infeccions greus 5. 2 infeccions de teixits profunds en un any o de localització no habitual 6. Infeccions recurrents cutànies profundes o abscessos viscerals 7. Necessitat freqüent d usar antibioticoteràpia endovenosa per guarir infeccions 8. Infeccions per organismes no habituals o oportunistes 9. Història familiar d immunodeficiències o infeccions recurrents 10. Fenòmens autoimmunitaris freqüents 11. Trets dismòrfics associats a infeccions freqüents 12. Infeccions postvacunals en vacunes amb virus vius 13. Retard de més de 4 setmanes en la caiguda del cordó umbilical 14. IgE > UI/L sense una altra causa aparent (sobretot amb infeccions cutànies o respiratòries greus o recurrents) 15. Febre amb sospita de periodicitat 16. Bronquièctasis sense causa aparent * Modificat de la proposta de la Jeffrey Modell Foundation ( PEDIATRIA CATALANA

3 Immunodeficiències primàries: cal pensar-hi En el diagnòstic de les IDP és imprescindible fer una anamnesi i una exploració física correctes. Així, és molt important preguntar per la història familiar d IDP, consanguinitat (formes autosòmiques recessives), familiars morts a una edat primerenca, especialment homes (formes lligades a l X). En l exploració física s haurà de valorar l estat nutricional i les seqüeles d infeccions prèvies, i fer una exploració exhaustiva buscant, per exemple, presència o absència de cadenes ganglionars, amígdales i hepatoesplenomegàlia, ja que en alguns casos determinats permetran orientar cap a una IDP específica (Taula III). Any 2011 Volum 71 TAULA III Dades clíniques que poden orientar cap a una IDP específica Troballa Èczema, petèquies Telangièctasi (conjuntiva, pavelló auricular) Fenotip peculiar (implantació baixa pavellons auriculars, úvula bífida) i cardiopatia congènita Gingivitis, malaltia periodontal Èczema des del naixement (palmells, plantes) Albinisme, nistagme, fotofòbia Abscessos cutanis, retard en la caiguda de la dentició primària IDP Síndrome de Wiskott-Aldrich Ataxiatelangièctasi Síndrome de Di George Alteracions de la fagocitosi Síndrome d Omenn Síndrome de Chédiak-Higashi Síndrome d hiper IgE A quina edat s inicien les manifestacions clíniques? Encara que la majoria de les IDP debuten en l edat pediàtrica, cal tenir present aquesta possibilitat diagnòstica també en adults. L edat de presentació pot ajudar a catalogar el tipus de defecte immunològic subjacent. Encara que la majoria de les IDP es presenten en la infància, es poden manifestar a qualsevol edat. L edat d inici de la simptomatologia també permet orientar cap a un defecte o un altre del sistema immunològic. Com a exemple, les infeccions greus durant els primers mesos de vida orienten a una IDP combinada greu, en canvi en les IDP predominantment humorals les infeccions comencen habitualment després dels 5-6 mesos, moment en què les immunoglobulines maternes deixen d estar presents. La immunodeficiència comuna variable es pot presentar a qualsevol edat i en el cas del dèficit d IgA, el diagnòstic no es pot confirmar fins que el pacient hagi complert 4 anys. De totes maneres, cal tenir present que es tracta tan sols de dades orientatives, ja que cada vegada més es descriuen formes hipomorfes de certes IDP que es presenten de manera més lleu i tardana que les formes clàssiques habitualment descrites. Quins microorganismes s associen als diferents tipus d immunodeficiència primària? Encara que és freqüent que s encavalquin, la majoria d IDP s associen a infeccions per microorganismes «típics», fet que cal tenir present en l orientació diagnòstica. Podem definir, encara que es poden encavalcar, certes infeccions típiques dels diferents tipus d IDP. Així, les infeccions respiratòries per microorganismes encapsulats són típiques de les deficiències predominantment d anticossos; les infeccions per microorganismes oportunistes ho són de les immunodeficiències combinades; les infeccions per microorganismes catalasa positiu, dels defectes de la fagocitosi; les infeccions meningocòcciques recurrents, dels defectes dels últims factors de la via del complement, i les infeccions per micobacteris, dels defectes de la via de l interferó (Taula IV). Com s ha d enfocar l estudi de laboratori? Un estudi immunitari bàsic que inclogui un hemograma i la determinació d immunoglobulines plasmàtiques permet descartar la majoria d immunodeficiències. És molt important conèixer els valors de referència de normalitat adequats a cada edat. És recomanable consultar amb una unitat especialitzada abans de fer estudis més complexos. Cal tenir present que la gran majoria de les IDP es diagnostiquen amb una anamnesi i una exploració física correctes, un hemograma i una determinació d immunoglobulines (Ig) plasmàtiques, que són proves disponibles en la majoria dels laboratoris. Així, en cas de sospita d una IDP, l estudi inicial ha d incloure: - Hemograma, amb recompte diferencial de cèl lules sanguínies, on podem reconèixer limfopènia o neutropènia. - Recompte d Ig plasmàtiques (IgG, IgM i IgA): per avaluar principalment hipogammaglobulinèmia. També hem de considerar situacions especials de diagnòstic diferencial o sospita dirigida on la IgE pot ser molt útil. - Anticossos funcionals: contra antígens proteics, com ara tètanus, o polisacàrids com el pneumococ. Aquests podrien estar absents o disminuïts tot i que prèviament tinguem nivells totals d Ig en rang normal. - Immunofenotip limfocitari: CD3+ (limfòcits T), CD3+CD4+, CD3+CD8+, índex CD4/CD8, CD19 (limfòcits B) i CD56+ (NK). 25

4 Martín A i col ls. TAULA IV Microorganismes específics associats als diferents tipus d IDP* DEFICIÈNCIA ORGANISME Immunitat innata Anticossos Combinada Complement Fagocitosi Virus VHS-1-2 Enterovirus Tots No No (TLR3; UNC-93) Bacteris Streptococcus S. pneumoniae Els mateixos que Els mateixos que S. aureus pneumoniae Haemophilus per a la deficiència per a la deficiència P. aeruginosa Staphylococcus influenzae d anticossos d anticossos Salmonella typhi aureus S. aureus Pel component En defecte de Nocardia asteroides (IRAK-4; MyD-88) Pseudomonas cel lular: la via terminal: Flora entèrica aeruginosa - Listeria - N. meningitidis Campylobacter monocytogenes fetus - Flora entèrica Neisseria meningitidis Mycoplasma hominis Ureaplasma realyticum Micobacteris Tots No Tots No Tots incloent-hi BCG incloent-hi BCG incloent-hi BCG (NEMO; IFN; IL-12) Fongs Candida spp No Candida spp. No Aspergillus spp. (IL-17) Cryptococcus Candida spp neoformans P. jiroveci Pneumocystis jiroveci Protozous No Giardia lamblia Toxoplasma gondii No * Entre parèntesis s assenyalen alguns tipus específics de deficiències causants d IDP. BCG: Bacil de Calmette-Guerin; IFN: interferó; IRAK-4: interleukin-1 receptor-associated kinase-4 ; IL-12: Interleucina 12; IL-17: interleucina 17; MyD- 88: Myeloid Differentiation Factor 88; NEMO: Nuclear Factor B Essential Modulator; TLR3: Toll-like receptor 3; UNC-93: Proteïna UNC-93; VHS-1-2: Virus herpes simple 1 i 2.Modificat de la proposta de la Jeffrey Modell Foundation ( - Davant una leucocitosi i/o neutrofília amb Ig normals o altes, i presència d abscessos profunds o recurrents, hem de fer un test de la capacitat oxidativa dels granulòcits mitjançant citometria de flux per descartar una malaltia granulomatosa crònica. - Estudi del complement amb CH50 i AP50. És important avaluar els resultats d acord amb els valors de referència per a cada edat, ja que hi ha diferències significatives que si no tenim en compte poden portar a un diagnòstic incorrecte. Per exemple, el nombre de limfòcits totals en un infant d un mes és de mitjana de 3.500/mm 3 i, per tant, valors inferiors ens han de posar en alerta. Les Taules V i VI mostren uns valors referents d Ig plasmàtiques i immunofenotip limfocitari respectivament, encara que es recomana que cada centre tingui valors d acord amb la seva població. Sempre és important l orientació inicial, dependent de la sospita diagnòstica, ja que evitarem fer estudis innecessaris que generin una pèrdua de temps i de recursos. No obstant això, quan el diagnòstic és incert i la sospita és elevada, cal fer proves addicionals, com ara estudis funcionals o moleculars que s han de sol licitar juntament amb una unitat experta en aquestes entitats. 26 TAULA V Valors normals de les immunoglobulines plasmàtiques segons l edat (mg/dl) IgG IgA IgM NN (terme) mesos mesos any anys anys Adults Quins tractaments existeixen actualment? L ús substitutiu d immunoglobulines és la base del tractament de les IDP que associen un defecte de producció d anticossos. La utilització de profilaxi antimicrobiana i l administració de vacunes s ha de valorar de manera individualitzada. El trasplantament de precursors hematopoètics i la teràpia gènica són les úniques opcions potencialment curatives en moltes IDP. PEDIATRIA CATALANA

5 Immunodeficiències primàries: cal pensar-hi TAULA VI Immunofenotip limfocitari: valors normals segons l edat (limfòcits/mm 3 ) IMMUNOFENOTIP NN LIMFOCITARI (terme) 1-2 m 2-5 m 5-9 m 9-15 m m 2-5 a 5-10 a a Adults LIMFÒCITS TOTALS ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) LIMFÒCITS T (CD3+) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) LIMFÒCITS T(CD3+/CD4+) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) LIMFÒCITS T(CD3+/CD8+) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) LIMFÒCITS B(CD19+) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) CÈL LULES NK (CD3+/CD56+CD16+) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) L avanç del coneixement pel que fa a l etiologia, els aspectes clínics i els terapèutics ha millorat profundament el pronòstic dels pacients afectats d IDP en els últims anys. Teràpia de substitució amb immunoglobulines Les Ig substitutives són preparacions de plasma extretes d un pool de milers de donants. Contenen anticossos neutralitzants contra nombrosos patògens virals i bacterians (IgG). Són sotmeses a processos d esterilització amb el quals s aconsegueix eliminar altres proteïnes i virus vius, com ara VHB, VIH, VHC. És el tractament d elecció en pacients amb defectes en la producció d anticossos, com la immunodeficiència comuna variable, l agammaglobulinèmia lligada al cromosoma X i els defectes de producció d anticossos amb normogammaglobulinèmia, així com en les immunodeficiències combinades. Es poden administrar per via endovenosa o subcutània i redueixen la incidència i la gravetat de les infeccions, de manera que disminueixen la morbiditat i la mortalitat d aquests pacients. Per a això és necessari mantenir les concentracions vall d IgG plasmàtiques per sobre de mg/dl, abans d una nova administració, encara que s - haurà d individualitzar en cada pacient. Tractament antimicrobià La teràpia antimicrobiana ha de ser instituïda precoçment en pacients amb manifestacions d infecció. És imprescindible obtenir cultius adequats per la possibilitat de patògens oportunistes que són freqüents en pacients amb IDP. Els antibiòtics profilàctics, no recomanats de manera rutinària, són indicats algunes vegades per protegir el pacient de patògens als quals pot ser susceptible. Un exemple d això és el tractament amb trimetoprim + sulfametoxazole en pacients amb síndrome d hiper-igm i en aquells amb defectes de limfòcits T posteriorment al trasplantament de precursors hematopoètics per protegir de la pneumònia per Pneumocystis jiroveci. Any 2011 Volum 71 La profilaxi antimicrobiana primària és essencial en els defectes fagocítics i ha de ser considerada per a defectes del complement i en la síndrome d hiper-ige. En certes infeccions bacterianes, fúngiques o víriques serà necessari establir una profilaxi antimicrobiana secundària perllongada, que haurà de ser individualitzada. Trasplantament de precursors hematopoètics Al costat de la teràpia gènica, és l única opció curativa per a moltes IDP. És el tractament d elecció per a algunes immunodeficiències com la immunodeficiència combinada greu (IDCG) o la síndrome de Wiskott-Aldrich, entre altres. En pacients amb IDCG que reben un trasplantament de donant HLA- idèntic els índexs de supervivència aconsegueixen el 90%, i els resultats són una mica pitjors quan s utilitza un donant no emparentat. El diagnòstic precoç i la recerca de donants òptims, juntament amb el condicionament, en els casos que correspongui, aconsegueix resultats més favorables. Teràpia gènica Encara que s han tractat de manera reeixida diverses IDP, el resultat d aquesta teràpia és desigual i, desafortunadament, diversos pacients han desenvolupat una síndrome mielodisplàstica associada a l activació de protooncògens per part del vector. De totes maneres, és un tractament disponible i amb bons resultats en l actualitat per a certes IDP (dèficit d adenosinadesaminasa ADA ), immunodeficiència combinada greu lligada al cromosoma X...) i una opció de futur per a moltes altres. Altres teràpies La substitució enzimàtica ha estat utilitzada en la deficiència d ADA, que ha estat la primera deficiència enzimàtica humana tractada amb teràpia substitutiva. D altra banda, l interferó gamma s utilitza com a tractament en la malaltia granulomatosa crònica i les immu- 27

6 Martín A i col ls. nitzacions enfront de microorganismes encapsulats es recomana en certes deficiències del complement. Es disposa de concentrat d inhibidor de la C1 esterasa recombinant, inhibidors de la C1 esterasa i inhibidors del receptor de la bradiquinina per al tractament de l angioedema hereditari. Consideracions finals Aquest document pretén servir de guia informativa bàsica als pediatres pel que fa al panorama actual de les IDP i despertar l interès en aquests trastorns. Tenint sempre en consideració que el que coneixem és factible sospitar-ho, mitjançant una recerca exhaustiva de símptomes i signes clínics i amb el suport de les proves de laboratori adequades, podrem arribar a diagnòstics concloents amb el benefici consegüent per als nostres pacients. La tasca del pediatre general és sospitar aquestes entitats i començar el treball diagnòstic, ja que un tractament precoç i apropiat redundarà en una quantitat més reduïda de seqüeles, que habitualment apareixen per diagnòstics tardans, i un millor pronòstic vital. Finalment, cal posar l accent en el fet que aquest grup de pacients requereix un treball multidisciplinari, ja que donada l evolució clínica que presenten les IDP moltes vegades es veuen compromesos diversos sistemes. Davant d això, l enfocament que cada especialista pot aportar contribueix a millorar les expectatives i la qualitat de vida d aquests infants. Bibliografia 1. Arkwright PD, Abinun M. Recently identified factors predisposing children to infectious diseases. Curr Opin Infect Dis 2008; 21: Bonilla FA, Geha RS. 2. Update on primary immunodeficiency diseases. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: S435-S Casanova JL, Fieschi C, Zhang SY, Abel L. Revisiting human primary immunodeficiencies. J Intern Med 2008; 264: Comans-Bitter WM, de Groot R, van den Beemd R, Neijens HJ, Hop WC, Groeneveld K, et al. Immunophenotyping of blood lymphocytes in childhood. Reference values for lymphocyte subpopulations. J Pediatr 1997; 130: de Vries E (ESID). CWPotESfI. Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi-stage diagnostic protocol designed for nonimmunologists. Clin Exp Immunol 2006; 145: Español T, Marco T, Hernández M. Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias. A: AEP, ed. Protocolos diagnósticos y terapéuticos en Pediatría. Inmunología clínica y Alergología. Tomo 7. Madrid: AEP, 2003; García JM, Español T, Gurbindo MD, Casas CC. Update on the treatment of primary immunodeficiencies. Allergol Immunopathol (Madr) 2007; 35: International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies, Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS et al. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: Morimoto Y, Routes JM. Immunodeficiency overview. Prim Care 2008; 35: Rezaei N, Aghamohammandi A, Notarangelo L. Primary Immunodeficiency Diseases. Berlin: Springer, PEDIATRIA CATALANA

7 Immunodeficiències primàries: cal pensar-hi ANNEX. Pòster divulgatiu de l Associació Catalana de Dèficits Immunitaris Primaris (ACADIP) Pòster elaborat amb la col laboració de: l Associació de Nens i Joves amb Malaltia Granulomatosa Crònica la Unitat de Patologia Infecciosa i Immunodeficiències Pediàtriques Vall d Hebron i la Jeffrey Modell Foundation i amb el patrocini de: l Àrea Científica Menarini Any 2011 Volum 71 29