Adjuvant methadone or fentanyl in spinal anesthesia with bupivacaine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Resumen.

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1 (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2010; 57: ) ORIGINAL Metadona frente a fentanilo como adyuvante en anestesia subaracnoidea con bupivacaína. Estudio doble ciego, controlado con placebo, comparativo, aleatorizado J. Pérez 1, P. de Santos 1, A. Plaza 1, J. Mercadal 2 Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona. Resumen OBJETIVO: Comparar el efecto analgésico de la combinación de bupivacaína con dos opiáceos lipofílicos fentanilo y metadona con la hipótesis de que la metadona produce analgesia más prolongada. MÉTODO: Estudio controlado con placebo, doble ciego, prospectivo, aleatorizado. Se incluyeron 69 mujeres sometidas a histerectomía vaginal bajo anestesia subaracnoidea con 13 mg de bupivacaína 0,5%. Las pacientes fueron distribuidas en tres grupos según el adyuvante añadido: suero fisiológico (grupo B), 15 μg de fentanilo (grupo BF), o 3 mg de metadona (grupo BM). La variable principal de estudio fue la duración de la analgesia medida como el tiempo trascurrido hasta el requerimiento de la primera analgesia. Otras variables incluyeron las características del bloqueo subaracnoideo y los efectos colaterales. RESULTADOS: La metadona prolongó significativamente la duración de la analgesia postoperatoria hasta 1,9 veces comparada con el suero fisiológico y 1,5 veces con el fentanilo. La duración del bloqueo motor y sensitivo fue significativamente menor en el grupo metadona con una diferencia media mínima de 30 minutos. La aparición de efectos secundarios debido a la administración de fentanilo o metadona fue similar para ambos grupos. No se observaron signos ni síntomas sugestivos de toxicidad neurológica directa. CONCLUSIONES: La adición de metadona a la bupivacaína en anestesia subaracnoidea aumentó significativamente la duración de la analgesia postoperatoria y acortó la duración del bloqueo sensitivo y motor mejorando el confort postoperatorio de las pacientes. Palabras clave: Técnicas anestésicas. Anestesia subaracnoidea. Metadona. Opiáceos espinales. Opiáceos lipofílicos. Adyuvantes espinales. Adjuvant methadone or fentanyl in spinal anesthesia with bupivacaine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Summary OBJECTIVE: To compare the effect of combining spinal bupivacaine with either of 2 lipophilic opioids (fentanyl or methadone), testing the hypothesis that methadone would give longer-lasting analgesia. METHODS: Randomized, double-blind, placebocontrolled trial enrolling 69 women undergoing vaginal hysterectomy under spinal anesthesia (13 mg of 0.5% bupivacaine). The patients were randomized to 3 groups for use of different adjuvants: normal saline (placebo), 15 mg of fentanyl, or 3 mg of methadone. The main outcome was duration of analgesic effect measured as time elapsing until need for the first analgesic dose. The characteristics of the spinal blocks and adverse events were secondary outcome variables. RESULTS: Methadone significantly prolonged the duration of analgesia in comparison with the other adjuvants; with methadone, the effect was 1.9 times longer than in the placebo group and 1.5 times longer than in the fentanyl group. Duration of the sensorymotor block was significantly shorter in the methadone group (mean difference, 30 minutes). No differences in the incidences of adverse events were observed between the 2 opioid groups. No signs or symptoms suggestive of direct neurologic toxic effects were observed. CONCLUSIONS: The addition of methadone to bupivacaine significantly prolonged the postoperative analgesic effect of spinal anesthesia and shortened sensory-motor block duration, enhancing patient comfort after surgery. 1 Especialista Senior. 2 Especialista. Correspondencia: Dr. Jordi Pérez Servicio de Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del Dolor Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. C/ Villarroel nº Barcelona jperez@clinic.ub.es Key words: Anesthesia, techniques. Anesthesia, subarachnoid. Methadone. Opioids: spinal, lipophilic. Spinal anesthesia, adjuvants. Aceptado para su publicación en octubre de

2 Introducción J. PÉREZ ET AL Metadona frente a fentanilo como adyuvante en anestesia subaracnoidea con bupivacaína. Estudio doble ciego, controlado con placebo, comparativo, aleatorizado En anestesia regional, tanto la eficacia del bloqueo como el tiempo de alta de la unidad de reanimación postanestésica, dependen de la dosificación de los anestésicos locales (AL). La utilización de coadyuvantes con los AL por vía neuroaxial está justificada por la necesidad de mejorar la calidad del bloqueo y de disminuir la dosis administrada 1. El coadyuvante óptimo debería aumentar la eficacia del anestésico y prolongar la analgesia postoperatoria a la vez que disminuir las necesidades de AL y acortar el tiempo del alta. Los opiáceos espinales son adyuvantes de elección debido a sus efectos sobre los receptores opiáceos que disminuyen selectivamente la nocicepción. Entre los opiáceos, la morfina es más potente e hidrosoluble pero se asocia potencialmente con graves efectos secundarios como depresión respiratoria tardía. Por otra parte, el fentanilo es un opiáceo lipofílico que presenta una selectividad espinal muy discreta cuando se administra por vía intratecal, produciendo analgesia dosis-dependiente con mínimo riesgo de depresión respiratoria, y potencia la analgesia sin aumentar el bloqueo simpático. Se ha estudiado la utilización de otros opiáceos lipofílicos como adyuvantes de la anestesia subaracnoidea 2 y se han descrito ventajas y desventajas bien definidas para el fentanilo y, en menor medida, para el sufentanilo. Sin embargo, la utilización de opiáceos lipofílicos de larga duración como la metadona se ha comunicado poco. Se ha publicado su uso en dolor agudo postoperatorio y dolor crónico oncológico o no oncológico, pero con pocos datos sobre su eficacia y seguridad 3-5. Presentamos un estudio sobre la efectividad de la metadona por vía subaracnoidea administrada como coadyuvante de la bupivacaína para cirugía ginecológica. Métodos Después de la autorización del Comité de Ética y de la obtención de consentimiento informado, se incluyeron en el estudio 69 mujeres, ASA I- III programadas para histerectomía vaginal con anestesia subaracnoidea. Los criterios de exclusión fueron contraindicación para la técnica, historia de enfermedad hepática o renal, alergia a alguna de las sustancias que serían administradas, enfermedad psiquiátrica, negativa de la paciente a recibir anestesia subaracnoidea e historia de abuso o tratamiento crónico con opiáceos. La noche anterior y la mañana de la cirugía las pacientes fueron premedicadas con 5 mg de diacepam por vía oral. A la llegada al quirófano se canuló una vía venosa periférica, se instauró una perfusión de lactato de Ringer y se administraron 0,02 mg Kg -1 de midazolam iv. La monitorización consistió en ECG, pulsioximetría continua y presión arterial no invasiva. La punción subaracnoidea se realizó en condiciones de asepsia, en decúbito lateral con aguja 27 G Whitacre a nivel L2-3. Las pacientes fueron distribuidas aleatoriamente en tres grupos de estudio mediante sobre cerrado. Las pacientes y el anestesiólogo responsable de la realización del bloqueo subaracnoideo y de recoger los datos, desconocían el grupo al que pertenecía la paciente. Otro investigador implicado fue el encargado de consultar los sobres y preparar la mezcla intradural de forma estéril y dársela al anestesiólogo responsable de la administración intratecal y de continuar el estudio. Los grupos de estudio fueron los siguientes. GRUPO B, se administraba 13 mg de bupivacaína isobara 0,5% con suero fisiológico (0,3 ml); GRUPO BF, se administraba 13 mg de bupivacaína isobara 0,5% con 15 μg de fentanilo, y GRUPO BM, se administraba 13 mg de bupivacaína isobara 0,5% con 3 mg de metadona racémica 1% sin conservantes. Al final de la intervención las pacientes se trasladaron a la unidad de recuperación postanestésica (URPA) donde la enfermera responsable también ignoraba el grupo en el que habían sido incluida la paciente. El mínimo nivel anestésico requerido fue T10 antes del inicio de la incisión quirúrgica, permitiendo un tiempo de instauración de al menos 30 minutos. Si ésta no se conseguía antes del inicio de la cirugía, el bloqueo se consideraba fallido, se registraba como tal, y se procedía a la administración de sedación suplementaria y/o anestesia general según necesidad. Igualmente se consideró bloqueo fallido la necesidad de suplemento anestésico intraoperatorio. Se registraron las características demográficas (edad, estado físico ASA, peso, talla e índice de masa corporal). Se registró también el inicio de bloqueo motor, definido como el tiempo transcurrido desde la punción intradural hasta alcanzar un grado 2 en la escala de Bromage; el nivel sensitivo máximo conseguido, medido por la insensibilidad al pinchazo; la frecuencia cardiaca, la respiratoria y la pulsioximetría continuas y presión arterial cada 5 minutos hasta el final de la cirugía. Se definieron bradicardia e hipotensión arterial como una caída superior al 20% de los valores basales de ambas. Se registró asimismo la duración de la cirugía y la hemorragia intraoperatoria cuantificable. En la URPA las variables registradas fueron el tiempo de reversión del bloqueo sensitivo, definido como el tiempo transcurrido desde la punción subaracnoidea 9 547

3 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 57, Núm. 9, 2010 hasta la recuperación de la sensación al pinchazo en S1. El tiempo de reversión del bloqueo motor, definido como el transcurrido desde la punción subaracnoidea hasta alcanzar el grado 0 de la escala de Bromage; el tiempo de duración de la analgesia, definido como el transcurrido desde la punción subaracnoidea hasta que la paciente requería analgesia (valor de 3 de una escala visual analógica EVA, verbal, de valoración del dolor de 0 a 10), siendo ésta la variable principal del estudio. Los pacientes fueron entrenados en la descripción de su dolor mediante la escala EVA en el día antes de la intervención, al obtener el consentimiento informado, y se les recordó, caso necesario, durante el postoperatorio. La analgesia postoperatoria consistió en la administración de 1 g de paracetamol y 30 mg de ketorolaco alternos por vía intravenosa cada 8 horas. Durante las primeras 24 horas el personal de enfermería de la URPA y de la sala de hospitalización registraba la aparición de efectos adversos: depresión respiratoria (frecuencia respiratoria < 10/minuto), sobresedación ( 4 en el escala de Ramsay), prurito y náuseas y/o vómitos postoperatorios. La presencia de retención urinaria no se pudo registrar puesto que todas las pacientes permanecieron con sondaje vesical por razones quirúrgicas. Las pacientes permanecieron en la URPA durante un tiempo mínimo de 2 horas y, en cualquier caso, hasta la reversión total de los bloqueos sensitivo y motor. En caso de no haber requerido aún analgesia, las pacientes se trasladaban a la sala y se comprobaba la hora de administración de la primera dosis de analgesia según el registro de enfermería, donde se anotaba estrictamente la hora y el grado de dolor según la EVA. Un mes después del alta hospitalaria uno de los investigadores realizó las entrevistas telefónicas con las pacientes para identificar síntomas compatibles con toxicidad neurológica, para lo cual se utilizó la traducción al español del test descrito por Tucker et al 6. Posteriormente, y en vista de los resultados obtenidos, se realizó un estudio químico de ph y osmolaridad tanto de las tres sustancias utilizadas en este estudio (bupivacaína, fentanilo y metadona) como de las tres combinaciones administradas (bupivacaína más suero fisiológico, bupivacaína más fentanilo y bupivacaína más metadona) por el laboratorio de Bioquímica de nuestro centro. Análisis estadístico Las variables principales fueron el tiempo de duración del bloqueo sensitivo y motor en cada uno de los tres grupos y el tiempo hasta que se solicitaba la primera analgesia. El tamaño de la muestra se calculó para detectar una diferencia clínica significativa en la duración de la analgesia, comparado con el bloqueo de la bupivacaína, de un 20%, asumiendo un error α de 0,05 y β de 20, resultando en 23 pacientes por grupo. Los datos representan la media ± desviación estándar, mediana o número de casos según proceda. El cálculo y análisis de los datos se llevó a cabo con el paquete estadístico SPSS versión 11.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EEUU). La comparación de medias se realizó mediante el análisis de la varianza para datos independientes con la t-student ajustada para comparaciones múltiples con la corrección de Bonferroni. Se consideró significativo si el valor de p<0,05. Resultados Se incluyeron 69 pacientes en el estudio, divididas en tres grupos de 23 pacientes. Los grupos de pacientes fueron similares en cuado a edad, peso, estatura o IMC (Tabla 1). No se registraron casos de hemorragia intra o postoperatoria que produjesen alteraciones hemodinámicas o requiriesen transfusión. El tiempo de inicio del bloqueo motor fue 5,3±0,7 minutos en el grupo B, 5,8±0,7 minutos en el grupo BF y 4,9±0,6 minutos en el grupo BM. Estas diferencias no fueron significativas. La extensión máxima de bloqueo sensitivo también fue similar entre los grupos (Fig. 1). En la Tabla 2 se detallan el tiempo quirúrgico, duración de los bloqueos sensitivo y motor y el tiempo de transcurrido hasta la solicitud de la primera dosis de analgesia (EVA>3). La adición de fentanilo a la bupivacaína no prolongó la duración del bloqueo motor comparado con la bupivacaína con suero fisiológico. Sin embargo, la adición de metadona disminuyó significativamente la duración del bloqueo motor comparado con los grupos B y BF. Esta combinación acortó el bloqueo motor una media de 30 minutos. En el grupo B la duración de la analgesia fue superior a dos horas y todas las pacientes de este grupo solicitaron analgesia durante su estancia en la URPA. En el grupo BF la analgesia se prolongó 1,5 veces respecto a la del grupo B. La adición de metadona prolongó el tiempo de TABLA 1 Datos demográficos Grupo Edad Altura Peso IMC (años) (cm) (kg) (kg/m 2 ) Bupivacaína (B) 66,2±2,5 156,1±1,3 66,12±1,9 27,8±0,9 Bupivacaína + Fentanilo (BF) 64,4±2 157,0±0,96 68,4±2,2 27,1±0,7 Bupivacaína + Metadona (BM) 67,9±2,3 153,7±1,8 64,1±2,1 27,2±0,9 Los valores se expresan como media ± desviación estándar. No existen diferencias entre los grupos

4 J. PÉREZ ET AL Metadona frente a fentanilo como adyuvante en anestesia subaracnoidea con bupivacaína. Estudio doble ciego, controlado con placebo, comparativo, aleatorizado TABLA 3 Datos hemodinámicos intraoperatorios Grupo PAM 30 PAM 60 PAM 90 PAM 120 PAM 150 PAM 180 Bupivacaína (B) 87,1±13,2 87,8±8,4 92,8±10,6 92,7±13,8 97,8±13,5 94,2±13,8 Bupivacaína+Fentanilo (BF) 86,3±16,4 87,1±13,5 89,7±16,6 87,8±15,2 85,3±14,2 85,7±10,8 Bupivacaína+Metadona (BM) 89,6±16,9 90,5±18,4 89,4±17,1 86,9±12,9 84,6±10,3 87,6±6,7 PAM= presión arterial media. Datos expresados como media ± desviación estándar. Fig. 1. Porcentaje de nivel de máximo bloqueo sensitivo. Las barras horizontales representan el porcentaje de casos que alcanzaron esa metámera en cada uno de los grupos de estudio. Las barras son proporcionales a la frecuencia. analgesia 1,9 veces comparado con el grupo B y 1,25 veces comparado con el grupo BF. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. Las Tablas 3, 4 y 5 recogen, respectivamente, los valores de presión arterial media (PAM), frecuencia cardiaca (FC) y saturación de oxígeno cada 30 minutos. Respecto a los efectos adversos de la anestesia subaracnoidea como bradicardia o hipotensión, tampoco se observaron deferencias significativas (Tabla 6). Una paciente en del grupo BF presentó prurito generalizado, pero no precisó tratamiento. Nueve pacientes (tres en cada grupo) requirieron sedación o anestesia general por bloqueo fallido. Discusión TABLA 2 Duración del tiempo (T.) quirúrgico, de los bloqueos sensitivo, motor y de la aparición del dolor postoperatorio Grupo T. T. T. T. hasta quirúrgico sensitivo motor EVA > 3 Bupivacaína (B) 70,8±4,4 158,1±42,3 185,6±42,6 147,5±32,4 Bupivacaína+Fentanilo (BF) 85,5±5,7 175,1±39,4 193,4±50,9 231,1±109,8** Bupivacaína+Metadona (BM) 81,2±5,2 128,6±28,1* 142,3±35,6* 289,3±230,9# Tiempos expresados en minutos como medias ± desviación estándar. * p <0,05 comparado con los grupos B y BF. ** p <0,05 comparado con el grupo B. # p <0,05 comparado con los grupos B y BF. En este estudio documentamos por primera vez del uso de metadona racémica al 1% como adyuvante a la bupivacaína en anestesia subaracnoidea. La administración de coadyuvantes en anestesia intratecal para obtener efectos sinérgicos o aditivos en la calidad y duración del bloqueo se ha revisado extensamente 1. En población no obstétrica en anestesia subaracnoidea para cirugía superficial de abdomen inferior (reparación de hernia), la adición de 10 μg de fentanilo a bupivacaína 0,5% mejoró significativamente la calidad y duración de la analgesia 7. Estos efectos no parecen ser dosis-dependientes, por lo tanto, se eligió una dosis similar para nuestro estudio y nuestros resultados fueron comparables puesto que las pacientes que recibieron bupivacaína y fentanilo solicitaron su primera dosis de analgesia significativamente más tarde que las que recibieron bupivacaína y suero fisiológico. Sin embargo, la adición de fentanilo a la bupivacaína no prolongó el bloqueo motor, tal como describieron Sing et al. 8. Creemos que la elección de una dosis de fentanilo más baja en nuestro estudio podría explicar esta ausencia de efecto. Respecto a la analgesia postoperatoria, la adición de opiáceos espinales representa una profundización de la analgesia debido a la activación de los receptores μ espinales. La metadona es más lipofílica 9 y más potente que el fentanilo 10. Este perfil farmacocinético diferente podría contribuir, cuando se administra vía espinal, a un efecto analgésico más prolongado. La utilización de metadona como coadyuvante de los AL por vía subaracnoidea no se ha descrito. Jacobson et al. publicaron dos estudios sobre la administración de morfina y metadona subaracnoideas al final de la cirugía para el tratamiento del dolor postoperatorio 3,4. En el primer estudio, llevado a cabo en 30 pacientes sometidos a cirugía urológica y artroplastia de cadera y rodilla, divididos en tres grupos de 10 TABLA 4 Datos hemodinámicos intraoperatorios (II) Grupo FC 30 FC 60 FC 90 FC 120 FC 150 FC 180 Bupivacaína (B) 61,1±9,5 62,1±7,4 63,8±8,6 64,1±9,7 65,7±9,8 67,9±8,7 Bupivacaína+Fentanilo (BF) 65,1±10,4 63,5±7,5 62,1±8,6 64,9±7,6 68,2±9,9 66,8±10,7 Bupivacaína+Metadona (BM) 62,2±8,1 61,1±9,6 61,6±7,6 58,2±8,2 60,4±7,2 65,1±7,3 FC= frecuencia cardiaca. Datos expresados como media ± desviación estándar

5 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 57, Núm. 9, 2010 TABLA 5 Datos intraoperatorios de SaO 2 Grupo SaO 2 30 SaO 2 60 SaO 2 90 SaO SaO SaO Bupivacaína (B) 97,5±1,6 97,5±1,7 98,4±1,2 98,5±1,3 98,4±1,1 97,7±1,5 Bupivacaína+Fentanilo (BF) 97,6±1 98±1,5 98,2±1,4 98,3±1,5 98,7±1,2 98,6±1,2 Bupivacaína+Metadona (BM) 98,2±1,2 97,9±1,4 98,2±1,4 98,2±1,6 98,2±1,7 97,9±1,3 SaO 2 = saturación arterial de oxígeno. Datos expresados como media ± desviación estándar. pacientes, se administraba vía subaracnoidea morfina (0,5 y 1 mg) o 1 mg de metadona, respectivamente. La morfina produjo analgesia postoperatoria de mayor duración (mediana de 24 y 29 horas, respectivamente) que 1 mg de metadona (6,5 horas), si bien en el grupo de la morfina la presencia de efectos adversos fue mayor que en el grupo de la metadona: depresión respiratoria, prurito facial, náuseas y vómitos. El efecto secundario más frecuente en el grupo de la metadona fue el prurito no facial que apareció en 3 de los 10 pacientes de grupo. Igualmente, se observaron 6 casos de náuseas y vómitos, no obstante, este efecto quizás podría ser debido en parte a las distintas técnicas anestésicas empleadas. El segundo estudio 4, realizado en 40 pacientes sometidos al mismo tipo de cirugía y divididos en 4 grupos de 10 pacientes cada uno a los que se administraba respectivamente morfina subaracnoidea (0,5 mg) y metadona (5, 10 y 20 mg), se observó que ambos fármacos producían excelente analgesia, siendo los efectos analgésicos de la morfina más prolongados: la mediana de la duración de la analgesia con la morfina fue de 15 horas, mientras que la mediana de la metadona osciló para las tres dosis del estudio, entre 6 y 6,5 horas. Si bien en los tres grupos de metadona se observó prurito, las dosis más altas de metadona, presentaron más efectos indeseables, sobre todo en lo referente a la depresión respiratoria, por lo que no llegó a completarse el grupo que recibió 20 mg. Más recientemente, se ha descrito la administración de una única inyección de 5 mg de metadona hiperbárica subaracnoidea para tratamiento de dolor intraoperatorio y postoperatorio inmediato en cirugía torácica con excelentes resultados y ausencia de efectos secundarios 11. TABLA 6 Complicaciones de la anestesia subaracnoidea Grupo Bradicardia Hipotensión NVPO Bloqueo fallido Bupivacaína (B) 13% (n=3) 30,4% (n=7) 0% (n=0) 13% (n=3) Bupivacaína+Fentanilo (BF) 26,1% (n=6) 26,1% (n=6) 8,7% (n=2) 13% (n=3) Bupivacaína+Metadona (BM) 17,4% (n=4) 26,1% (n=6) 4,3% (n=1) 13% (n=3) Los valores se muestran como el porcentaje de pacientes que presentaron efectos adversos sobre el total de su grupo y entre paréntesis el número de pacientes que los presentaron. NVPO: náuseas y vómitos postoperatorios. Bradicardia e hipotensión se definieron como descenso del 20% de los valores basales. A la luz de sus resultados, Jacobson et al. concluyen que la dosis de metadona intratecal efectiva para tratamiento del dolor postoperatorio debe oscilar entre 1 y 5 mg 4, dosis con las que la duración de la analgesia postoperatoria parece similar, alrededor de 6 horas. No obstante, con 5 mg sí aumentó la presencia de efectos secundarios poco importantes, aunque molestos para el paciente, como el prurito. En nuestro estudio elegimos la dosis de 3 mg con el fin de intentar conseguir una duración similar de la analgesia postoperatoria, pero con menores efectos secundarios. Por otra parte, administramos la metadona conjuntamente con el anestésico local. De esta forma se utilizaría como coadjuvante de la bupivacaína sin necesidad de realizar una segunda punción subaracnoidea al final de la cirugía. La analgesia prolongada observada en nuestro estudio en las pacientes que recibieron metadona fue claramente superior a la observada en los grupos de bupivacaína o bupivacaína y fentanilo. En lo que se refiere a la administración de analgésicos en la URPA, las pacientes del grupo BM solicitaron su primera analgesia más frecuentemente en la sala de hospitalización que en la URPA (42% de los casos, comparados con el 84% del grupo BF y el 100% en el grupo B). Este hallazgo indirectamente representa una estancia más confortable de las pacientes en la URPA y, además, menos sobrecarga de trabajo para la enfermería de esta área. La duración de la analgesia en el grupo BM fue inferior en una hora a la duración de los estudios de Jacobson. Ello podría ser debido a que el tipo de cirugía de nuestro estudio precisa de un nivel de bloqueo más alto que el de la artroplastia de rodilla y cadera y, además, con un componente visceral, por lo que el tiempo hasta la solicitud de la primera dosis de analgesia parece lógico suponer que sea menor. Por otra parte, encontramos que la combinación de bupivacaína y metadona acortó la duración de bloqueo motor y sensitivo pero no su extensión. Comparado con los otros grupos, la recuperación del bloqueo al final de la cirugía fue significativamente más rápido en el grupo BM. Quisiéramos resaltar el hecho de que estos efectos no comprometieron la eficacia de la anestesia subaracnoidea. En lo referente a anestesia quirúrgica, esta paradoja podría representar un problema cuando se requiere un bloqueo prolongado. No obstante, consideramos que hay situaciones en que ésta puede ser deseable. En pacientes ambulatorios, por ejemplo, se desea alcanzar un bloqueo anestésico efectivo, pero de corta duración y, además que asocie analgesia postoperatoria prolongada suficiente que permita un alta rápida sin efectos indeseables colaterales. En nuestro estudio, la frecuencia de efectos secun

6 J. PÉREZ ET AL Metadona frente a fentanilo como adyuvante en anestesia subaracnoidea con bupivacaína. Estudio doble ciego, controlado con placebo, comparativo, aleatorizado darios debidos a los opioides subaracnoideos, tales como náuseas y vómitos, sobresedación, prurito o hipoventilación no fue más alta en las pacientes que recibieron metadona intratecal. En lo que respecta a seguridad a corto y largo plazo, durante el periodo postoperatorio investigamos la presencia de síntomas y signos compatibles con daño neurológico directo o radicular y no encontramos ninguno de ellos. Por lo tanto, asumimos que, en esta muestra de pacientes, la administración de metadona como adyuvante de la bupivacaína intratecal no se asocia con neurotoxicidad. Se ha revisado la neurotoxicidad de los opiáceos lipofílicos 12 en humanos. Aunque no tenemos constancia de estudios específicamente dirigidos a cambios histológicos, sí se ha publicado la ausencia alteraciones fisiológicas o clínicas con el fentanilo, ya que no hay casos publicados de daño persistente cuando este fármaco se administra vía intratecal. De igual forma ocurre con el sufentanil, no existen estudios formales de neurotoxicidad en humanos pero no se han comunicado casos de daño neurológico. Jones et al. 13 comunicaron un caso de administración errónea de metadona a través de un catéter intratecal y concluyeron que las graves complicaciones neurológicas que presentó el paciente podrían deberse a la metadona y quizás a otras sustancias administradas igualmente por error. Entre esas sustancias estaba el etanol, fármaco conocido neurotóxico, por lo que consideramos que podría ser el responsable de las alteraciones neurológicas encontradas. Desde un punto de vista farmacocinético, durante el estudio observamos una modificación de las propiedades anestésicas de la bupivacaína cuando se le añade metadona. Creemos que estos efectos podrían ser explicados por una modificación en sus propiedades físico-químicas. Con el fin de encontrar una posible explicación a estos inesperados resultados, realizamos un análisis bioquímico y se encontraron diferencias en densidad y ph (Tabla 7). Una densidad más alta podría explicar una disminución en la duración de los bloqueos sensitivo y motor, como ocurre con las soluciones hiperbaras. Estudios TABLA 7 Características físico-químicas de los fármacos empleados (osmolaridad y ph) Fármacos Osmolaridad ph (mosm/kg) Bupivacaína 0,5% 295 6,67 Fentanilo (50μ/ml) 288 6,35 Metadona (10 mg/ml) 310 6,29 Bupivacaína + Salino (B) 290 6,16 Bupivacaína + Fentanilo (BF) 291 6,18 Bupivacaína + Metadona (BM) 296 6,01 anteriores demostraron que la adición de fentanilo a la bupivacaína isobara resultaba en reducción de la densidad 14. Las variaciones físico-químicas de combinaciones múltiples de AL más opiáceos también han sido estudiadas 15 ; no obstante, la combinación de AL y metadona nunca se ha valorado. Por ello, no podemos asumir que la pequeña diferencia encontrada en los valores de osmolaridad entre fentanilo y metadona sea suficiente como para explicar la diferencia en los efectos farmacocinéticos encontrados. La adición de coadyuvantes puede afectar a la eficacia del anestésico intratecal por otras razones tales como la incompatibilidad química o la modificación del ph 16. A este respecto, observamos un cambio del ph en la combinación de bupivacaína y metadona. Tradicionalmente se ha utilizado la alcalinización de los AL tanto para anestesia epidural como perineural para acortar el tiempo de latencia del bloqueo 17, por lo tanto, y en teoría, una acidificación de la solución debería provocar un efecto contrario. Reconocemos que ésta es una extrapolación que no puede probarse con los datos de que disponemos. Es más, no parece razonable acortar voluntariamente los efectos de un AL cuando puede elegirse otro AL de más corta duración. Sin embargo, si este acortamiento va acompañado de una prolongación de la analgesia, como se ha visto con la metadona, creemos que abre un campo a posteriores estudios. Finalmente, en nuestro estudio se observaron 3 casos de bloqueo fallido en cada grupo. El hecho de la impredictibilidad del nivel anestésico conseguido con la bupivacaína isobara no es nuevo. Iguales dosis de bupivacaína pueden alcanzar niveles muy dispares en pacientes de similares características, tanto inesperadamente altos como bajos, dando lugar a bloqueos insuficientes para la cirugía 18,20. En conclusión, la combinación de metadona y bupivacaína en anestesia subaracnoidea produjo un efecto analgésico mayor con menor duración de los bloqueos sensitivo y motor que la combinación de bupivacaína y fentanilo o bupivacaína y suero fisiológico. Estos beneficios podrían aplicarse a aquellos procedimientos en los que no se requiera una duración del bloqueo larga, pero sí una eficaz y prolongada analgesia sin efectos indeseables. Agradecimientos Agradecemos la colaboración del Dr. Casals del Centro del Diagnóstico Biomédico de nuestro hospital por la realización del análisis bioquímico

7 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 57, Núm. 9, 2010 BIBLIOGRAFÍA 1. Liu SS, McDonald SB. Current issues in spinal anaesthesia. Anesthesiology. 2001;94: Hamber EA, Viscomi CM. Intrathecal lipophilic opioids as adjuncts to surgical spinal anesthesia. Reg Anesth Pain Med. 1999;24(3): Jacobson L, Chabal C, Brody C, Ward RJ, Ireton RC. Intrathecal methadone and morphine for postoperative analgesia: a comparison of the efficacy, duration and side effects. Anesthesiology. 1989;70(5): Jacobson L, Chabal C, Brody MC, Ward RJ, Wasse L. Intrathecal methadone: a dose-response study and comparison with intrathecal morphine 0,5 mg. Pain. 1990;43(2): Pérez J, Arguis MJ, Fernández JL, Martínez G, Sinche M, Moreno LA, et al, Administración de metadona intratecal para tratamiento del dolor oncológico posterior a vulvectomía. Rev Esp Anestesiol Reamin. 2004;51(9): Tucker A, Lai C, Nadeson R, Goodchild CS. Intrathecal midazolam: A cohort study investigating safety. Anesth Analg. 2004;98(6): Seewal R, Shende D, Kashyap L, Mohan V. Effect of addition of various doses of fentanyl intrathecally to 0.5% hyperbaric bupivacaine on perioperative analgesia and sub-arachnoid-block characteristics in lower abdominal surgery: A dose-response study. Reg Anesth Pain. Med 2007;32(1): Singh H, Yang J, Thornton K, Giesecke AH. Intrathecal fentanyl prolongs sensory bupivacaine spinal block. Can J Anaesth. 1995; 42(11): Peckham EM, Traynor JR. Comparison of the antinociceptive response to morphine and morphine-like compounds in male and female Sprague-Dawley rats. J Pharmacol Exp Ther. 2006;316(3): Prieto-Alvarez P, Tello-Galindo I, Cuenca-Peña J, Rull-Bartomeu M, Gomar-Sancho C. Continuous epidural infusion of racemic methadone results in effective postoperative analgesia and low plasma concentrations. Can J Anesth. 2002;49: Fernández-Liesa JI, Panadero R. Use of intrathecal hyperbaric methadone in postoperative analgesia of thoracic surgery. Reg Anesth Pain Med. 2000;25: Hodgson PS, Neal JM, Pollock JE, Liu SS. The neurotoxicity of drugs given intrathecally. Reg Anesth Pain Manag. 1998;88(4): Jones TF, Feler CA, Simmons BP, Melton K, Craig AS, Moore WL, et al. Neurologic complications including paralysis after a medication error involving implanted intrathecal catheters. Am J Med. 2002; 112(1): Parlow JL, Money P, Chan PS, Raymond J, Milne B. Addition of opioids alters the density and spread of intrathecal local anesthetics? An in vitro study. Can J Anesth. 1999;46(1): Hare GM, Ngan JC. Density determination of local anaesthetic opioid mixtures for spinal anaesthesia. Can J Anesth. 1998;45(4): Fettes PDW, Jansson JR, Wildsmith JAW. Failed spinal anaesthesia: mechanisms, management and prevention. Br J Anaesth. 2009;102(6): Capogna G, Celleno D, Laudano D, Giunta F. Alkalinization of local anesthetics. Which block, which local anesthetic? Reg Anesth. 1995;20(5): Cameron AE, Arnold RW, Goris MW, Jamieson V. Spinal analgesia using bupivacaine 0,5 per cent plain. Variations in the exent of block with patient age. Anaesthesia. 1981;36(3): Axelsson KH, Edström HH, Widman GB. Spinal anaesthesia with glusose-free 0,5% bupivacaine: effects of different volumes. Br J Anaesth. 1984;56(3): Logan MR, McClure JH, Wildsmith JAW. Plain bupivacaine: an unpredictable spinal anaesthetic agent. Br J Anaesth. 1986;58(3):