1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Bicalutamida Bluefish 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG

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1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Bicalutamida Bluefish 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de bicalutamida. Excipiente(s): Cada comprimido contiene 188,0 mg de lactosa monohidrato Para consultar la lista completa de excipientes ver sección FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película Blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con capa entérica, con diámetro de 10.5mm, y ranurados en una cara. La ranura es sólo para facilitar la ruptura y facilidad de tragar y no para dividir en dosis iguales. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Bicalutamida Bluefish 150 mg está indicado en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado con riesgo elevado de progresión de la enfermedad, bien solo o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Posología Adultos varones incluyendo ancianos Un comprimido recubierto con película (150 mg) diariamente, con o sin alimentos. El tratamiento con Bicalutamida deben tomarse continuamente al menos durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad. Niños y adolescentes: Bicalutamida Bluefish está contraindicada en niños y adolescentes. Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay experiencia en la utilización de bicalutamida en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) (ver sección 4.4). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Puede producirse una acumulación del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 4.4). Forma de administración Vía Oral Los comprimidos deben tragarse enteros con líquido. 4.3 Contraindicaciones Bicalutamida Bluefish está contraindicada en mujeres, niños y adolescentes. Bicalutamida Bluefish está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

2 Está contraindicada la administración concomitante de Bicalutamida Bluefish 150 mg con terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección 4.5). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo El tratamiento se debe llevar a cabo bajo la supervisión directa de un especialista, de modo que los pacientes estarán sometidos a una vigilancia regular. Bicalutamida se metaboliza ampliamente en el hígado. Los datos sugieren que la eliminación puede ser más lenta en pacientes con disfunción hepática grave y esto podría conllevar un aumento de la acumulación de bicalutamida. Por consiguiente, Bicalutamida Bluefish 150mg debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada o grave. Se deberá considerar la realización periódica de análisis de la función hepática con motivo de los posibles cambios hepáticos. Los primeros cambios pueden ocurrir en los primeros 6 meses de tratamiento con Bicalutamida Bluefish. Raramente se han observado cambios hepáticos graves con la administración de bicalutamida 150mg (ver sección 4.8) Si se producen cambios graves debe interrumpirse el tratamiento con Bicalutamida Bluefish. No hay experiencia en la utilización de bicalutamida en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de la creatinina <30ml/min) de modo que el medicamento debe ser administrado con precaución a estos pacientes. Se recomienda realizar un seguimiento periódico de la función cardíaca en pacientes con enfermedades cardíacas. Los pacientes que tienen una progresión objetiva de la enfermedad, junto con PSA elevado, la terapia de cese de bicalutamida debe ser considerado. Excipiente Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de la lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios in vitro muestran que R-bicalutamida es un inhibidor de CYP 3A4, con menores efectos inhibidores en la actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6. Aunque los estudios in vitro han mostrado evidencias de que bicalutamida inhibe el citocromo 3A4, varios estudios clínicos indican que la escala de esta inhibición para muchos medicamentos metabolizados por el citocromo P450 no es clínicamente significativa. Para los medicamentos con un estrecho margen terapéutico que se metabolizan en el hígado, la inhibición del CYP 3A4 causada por bicalutamida podría ser relevante. Por ello, el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida está contraindicado. Se recomienda precaución con la administración simultánea de bicalutamida con compuestos como la ciclosporina y los antagonistas del calcio. Puede ser necesaria la reducción de la dosificación de estos medicamentos, sobre todo si hay evidencias de un efecto aumentado o adverso del fármaco. Para la ciclosporina, se recomienda supervisar atentamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico tras el inicio o interrupción del tratamiento con bicalutamida. Se debe tener precaución cuando se administre bicalutamida a los pacientes tomando medicamentos que inhiben los procesos de oxidación en el hígado, por ejemplo, cimetidina y el ketoconazol. Esto podría causar un incremento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, que en teoría, podrían conducir a un aumento de los efectos adversos. Los estudios in vitro muestran que bicalutamida desplaza al anticoagulante cumarínico, warfarina, de sus lugares de unión a proteínas. Por ello se recomienda que si se inicia el tratamiento con Bicalutamida Bluefish en pacientes que ya están recibiendo tratamiento con anticoagulantes cumarínicos se supervise atentamente el tiempo de protrombina.

3 4.6 Embarazo y lactancia No aplicable, ya que este fármaco no se administra a mujeres. Fertilidad Deterioro reversible de la fertilidad masculina se ha observado en estudios con animales (ver sección 5.3). Un período de infertilidad o subfertilidad deberían ser asumidos en el hombre. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se puede producir ocasionalmente sensación de mareo o somnolencia (ver sección 4.8). Los pacientes afectados deberán actuar con cuidado. 4.8 Reacciones adversas La acción farmacológica de bicalutamida puede causar a ciertos efectos indeseables. Los efectos adversos se enumeran a continuación por sistemas orgánicos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100 a <1/10); Poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100); Raras ( 1/ a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000). Entre ellas figuran las siguientes: generales y alteraciones en el lugar de administración del aparato reproductor y de la mama Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Sofocos Astenia Ginecomastia, sensibilidad mamaria. Puede reducirse mediante castración concomitante. La mayoría de pacientes que reciben tratamiento con bicalutamida 150mg como monoterapia experimentan ginecomastia y/o sensibilidad mamaria. Estos síntomas fueron considerados graves en un 5% de los pacientes estudiados. Es posible que la Raras Muy raras

4 de la piel y del tejido subcutáneo gastrointestina les hepatobiliares respiratorios, torácicos y mediastinos: ginecomastia no se solucione espontáneament e tras la interrupción del tratamiento, sobre todo si ha sido un tratamiento prolongado Prurito Diarrea y náuseas Cambios hepáticos (altos niveles de transaminasas, bilirrubina, colestasis e ictericia) y hepatomegalia. Raramente estos cambios son graves y frecuentem ente son transitorios, se resuelven o mejoran durante el tratamiento cuando éste se interrumpe (ver sección 4.4) Enfermedad pulmonar intersticial Sequedad de la piel Vómitos Muy raramente se ha producido fallo hepático en pacientes tratados con bicalutamida, pero no se ha establecido con certeza una relación causal. Se debe considerar la realización periódica de pruebas de la función hepática (ver sección 4.4)

5 renales y urinarios del sistema inmunológico Hematuria Reacciones hipersensible s, incluyendo angioedema y urticaria Depresión: psiquiátricos Además se comunicaron las siguientes reacciones adversas en ensayos clínicos durante el tratamiento con bicalutamida con/sin análogos de LHRH. Muy del aparato reproductor y de la mama generales y alteraciones en el lugar de administración de la piel y del tejido subcutáneo gastrointestina les del sistema nervioso del metabolismo y de la nutrición de la sangre y del sistema linfático renales y urinarios respiratorios, torácicos y frecuentes Disminució n de la libido, disfunción eréctil e impotencia Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras Edema, malestar general, dolor pélvico, escalofríos Eritema, sudoración e hirsutismo Estreñimien to Mareos e insomnio Aumento de peso y diabetes mellitus Anemia Dolor abdominal, dolor torácico, cefalea, dolor en la espalda y en el cuello Alopecia Sequedad bucal, dispepsia y flatulencia Somnolencia Anorexia, hiperglucemia y pérdida de peso Nocturia Disnea Trombocitop enia

6 mediastinos: cardíacos 4.9 Sobredosis Insuficiencia cardíaca, angina de pecho, alteraciones como el alargamiento de los intervalos PR y QT, arritmias y cambios no específicos del ECG No se han comunicado casos de sobredosis. Puesto que bicalutamida pertenece a los compuestos de anilina, existe el riesgo teórico de desarrollo de metahemoglobinemia. Se ha observado metahemoglobinemia en animales tras una sobredosis del fármaco. Por lo tanto, un paciente con intoxicación aguda puede ser cianótico. No existe un antídoto específico, por lo que el tratamiento deberá ser sintomático. La diálisis puede no ser de ayuda ya que bicalutamida presenta una elevada unión a las proteínas y no se recupera inalterada en la orina. Se recomiendan cuidados paliativos, incluyendo la supervisión frecuente de las constantes vitales. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Hormonas antagonistas y agentes relacionados, antiandrógenos, código ATC: L02BB03. Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroidéo, exento de cualquier otra actividad endocrina. Se uno a los receptores andrógenos sin activar la expresión genética y por consiguiente inhibe el estímulo androgénico. Causando esta inhibición se consigue la regresión del tumor prostático. Clínicamente, la interrupción del tratamiento con bicalutamida puede provocar síndrome de supresión del antiandrógeno en un subgrupo de pacientes. Bicalutamida es un racemato con su actividad antiandrogénica casi exclusivamente en el enantiómero-(r). Bicalutamida 150mg se ensayó como un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata localizado (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzado (T3-T4, cualquier N, M0; T1- T2, N+, M0), no metastático en un análisis combinado de 3 ensayos doble ciego controlados con placebo en pacientes, a los que se administró bicalutamida como terapia hormonal inmediata o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia (principalmente radiación de haz externo). Tras una mediana de seguimiento de 7,4 años, el 27,4% y el 30,7% de todos los pacientes tratados con bicalutamida y con placebo respectivamente, habían experimentado progresión objetiva de la enfermedad. En la mayoría de los grupos de pacientes, se observó una disminución en el riesgo de progresión objetiva de la enfermedad, pero fue más evidente en aquellos pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Por ello, el médico podrá decidir si la estrategia óptima de tratamiento para un paciente con bajo riesgo de progresión de la enfermedad,

7 particularmente en el estadio adyuvante tras la prostatectomía radical, puede ser diferente a la terapia hormonal hasta que aparezcan signos de progresión de la enfermedad. Tras una mediana de seguimiento de 7,4 años no se observó diferencia en la supervivencia global, con una mortalidad del 22,9% (HR= 0,99; IC95% 0,91 a 1,09), aunque se observaron algunas tendencias en los análisis exploratorios por subgrupo. Los datos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con enfermedad localmente avanzada se resumen en las siguientes tablas: Tabla 1 Supervivencia libre de progresión en enfermedad localmente avanzada por subgrupo de tratamiento Población de análisis Acontecimientos en pacientes con bicalutamida (%) Acontecimientos en pacientes con placebo (%) Hazard ratio (IC 95%) Esperar y ver 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 a 0,73) Radioterapia 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 a 0,78) Prostatectomía radical 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 a 0,91) Tabla 2 Supervivencia global en la enfermedad localmente avanzada por subgrupo de tratamiento Población de análisis Fallecimientos en pacientes con Fallecimientos en pacientes con Hazard ratio (IC 95%) bicalutamida (%) placebo (%) Esperar y ver 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 a 1,01) Radioterapia 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 a 0,95) Prostatectomía radical 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 a 1,39) En los pacientes con enfermedad localizada en tratamiento sólo con bicalutamida, no hubo diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión. En estos pacientes hubo una tendencia hacia una menor supervivencia en comparación con los pacientes en tratamiento con placebo (HR= 1,16; IC 95% 0,99 a 1,37), en base a lo cual la relación beneficio/riesgo para la utilización de bicalutamida en este grupo de pacientes no se considera favorable. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Bicalutamida es bien absorbida tras la administración oral. No hay evidencia de ningún efecto clínicamente relevante de variación de la biodisponibilidad por efecto de los alimentos. El enantiómero (S) se elimina relativamente deprisa en comparación con el enantiómero (R). Éste último presenta una semivida de eliminación plasmática de aproximadamente 1 semana. La administración a largo plazo de bicalutamida produce una concentración máxima plasmática del enantiómero (R) 10 veces superior, en comparación con los niveles observados después de una única dosis de 50 mg de bicalutamida. Un esquema de administración diaria de 150 mg de bicalutamida tendrá como resultado una concentración estable del enantiómero (R) de 22μg/ml y como consecuencia de su prolongada semivida se alcanza el equilibrio después de aproximadamente 1 mes de tratamiento. La farmacocinética del enantiómero (R) no se ve afectada por la edad, la insuficiencia renal o la disfunción hepática leve o moderada. Hay evidencias de que en los pacientes con disfunción hepática grave, el enantiómero (R) se elimina más lentamente de la sangre. Bicalutamida presenta una alta unión a las proteínas (racemato 96%, y enantiómero (R) > 99%) y se metaboliza ampliamente (vía oxidación y glucoronidación): Sus metabolitos se eliminan por vía renal y biliar en proporciones aproximadamente equivalentes.

8 En un estudio clínico de la concentración media de (R)-bicalutamida de esperma de los hombres que reciben bicalutamida 150 mg fue de 4,9μg/ml. El importe de bicalutamida potencialmente entregados a una pareja femenina durante el coito es baja y equivale a aproximadamente el 0,3μg/ml/kg. Esta es inferior a la que se requiere para inducir cambios en el crío de los animales de laboratorio. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Bicalutamida es un puro y potente antagonista de los receptores androgénicos en animales y humanos. La principal acción farmacológica secundaria es la inducción de la enzima oxidasa CYP450 de función mixta a dependencia en el hígado. Los cambios en los órganos fijados, incluida la inducción de tumores (células de Leydig, tiroides, hígado) en animales están claramente relacionados con la acción farmacológica primaria y secundaria del bicalutamida. La inducción de enzimas no ha sido observada en el ser humano y no se considera que ninguno de los hallazgos tenga relevancia en el tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata. Atrofia de túbulos seminíferos se prevé un efecto de clase con los antiandrógenos y se ha observado para todas las especies examinadas. Lleno reversión de la atrofia testicular fue de 24 semanas después de 12 meses de toxicidad por dosis repetidas en ratas, aunque funcional inversión fue evidente en estudios de reproducción en 7 semanas después de la final de 11 semanas un período de dosificación. Un período de infertilidad o subfertilidad deberían ser asumidos en el hombre. Estudios de genotoxicidad no revelaron ningún potencial mutagénico de bicalutamida. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Núcleo del comprimido Lactosa (monohidrato) Povidona K- 25 (E1201) Carboximetilalmidón sódico de patata Estearato magnésico (E470b) Película de recubrimiento Opadry OY-S-9622 consistente en: Hipromelosa 5 Cp (E464) Dióxido de titanio (E 171) Propilenglicol (E1520) 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 36 meses 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no exige condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blíster de PVC/PVDC/Aluminio Envases con 14, 28, 30, 90, 98 o 100 comprimidos Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

9 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna en especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Bluefish Pharmaceuticals AB Birger Jarlsgatan Estocolmo, Suecia Suecia 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Bicalutamida Bluefish 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Marzo FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Enero 2009