RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO. Etopósido Teva 20 mg/ml, concentrado para solución para perfusión.

Transcripción

1 RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Etopósido Teva 20 mg/ml, concentrado para solución para perfusión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Etopósido Teva Concentrado para solución para perfusión contiene Etopósido 20 mg/ml. Para excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. Etoposido TEVA 20mg/ml concentrado para solución para perfusión es una solución de color amarillento, y ligeramente viscosa. 4 DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Etopósido es un medicamento antineoplásico que puede emplearse solo o en combinación con otros medicamentos oncolíticos. Estos datos indican que etopósido es aplicable en la terapia del Cáncer de células pequeñas de pulmón y carcinoma testicular no seminomatoso resistente. Uso en niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia en niños. 4.2 Posología y forma de administración Esta preparación es para administración intravenosa. Para todas las indicaciones la terapia recomendada de Etopósido Concentrado para perfusión es mg/m², I.V., diarios durante cinco días consecutivos. Dosis máxima por ciclo: 650 mg/m². Debido a que etopósido produce mielosupresión, los ciclos no deben repetirse antes de los 21 días de intervalo. En cualquier caso, no deben administrarse los tratamientos repetidos de etopósido hasta haber comprobado en la analítica sanguínea la ausencia de mielosupresión. En terapia combinada la dosis de etopósido debe ajustarse según el tratamiento correspondiente. La dosis requerida de etopósido concentrado debe diluirse con solución de dextrosa al 5% inyectable o con solución salina al 0,9% inyectable hasta obtener una concentración final de 1 / 10

2 0,2 mg/ml de etopósido. Debe ser administrado por perfusión intravenosa durante un periodo no inferior a 30 minutos y no superior a 2 horas. El médico establecerá la duración del tratamiento, teniendo en cuenta la enfermedad tratada, la terapia combinada administrada (si concierne) y la situación terapéutica individual. Debe interrumpirse Etopósido si el tumor no responde o si se produce progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable. Deben tomarse precauciones para evitar la extravasación. Uso en ancianos: no es necesario ningún ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis. No se requiere modificación de la dosis inicial en pacientes con un aclaramiento de creatinina mayor de 50 ml/minuto. En pacientes con un aclaramiento de creatinina de ml/minuto, se debe administrar el 75% de la dosis inicial recomendada. Etoposido está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min (ver sección 4.3: Contraindicaciones ). Etoposido debería utilizarse con precaución y valorar la necesidad de reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, esto es debido a que la toxicidad hematológica que etoposido indujo en un estudio pareció ser más grave en pacientes con concentraciones elevadas de bilirrubina en suero, y hay evidencia de que el aclaramiento total plasmático y la eliminación del fármaco pueden ser menores en pacientes con daño hepático, 4.3 Contraindicaciones Etopósido está contraindicado en pacientes con disfunción hepática y/o renal severa o en aquellos pacientes que han mostrado hipersensibilidad a etopósido, podofilotoxina, derivados de la podofilotoxina o cualquier otro componente de esta preparación. Etopósido no debe ser administrado por inyección intra-cavitaria. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Etopósido debe ser administrado por personal experimentado en el uso de terapia antineoplásica. - Cuando etopósido se administre intravenosamente se debe tener cuidado para evitar la extravasación. - Si antes de empezar el tratamiento con etopósido se ha administrado radioterapia y/o quimioterapia, debe de dejarse un intervalo de tiempo adecuado para que se recupere la médula ósea. Si el recuento de leucocitos desciende por debajo de 2.000/mm 3, o el recuento de plaquetas es inferior a / mm3, debe suspenderse el tratamiento hasta que los elementos sanguíneos circulantes hayan vuelto a niveles aceptables (plaqueta aproximadamente mm 3, leucocitos aproximadamente 4.000/mm 3 ), normalmente a los 10 días. - Deben controlarse los recuentos de sangre periférica y función hepática. - Las infecciones bacterianas deben estar controladas antes de comenzar el tratamiento con etopósido. Pacientes varones: Etopósido puede tener efectos tóxicos geneticamente. Por lo tanto, se recomienda a los hombres que estén siendo 2 / 10

3 tratados con etopósido no tener hijos hasta 6 meses después del tratamiento y se recomienda la crioconservación de esperma previa al tratamiento dada la posibilidad de infertilidad debido al tratamiento con etopósido. - Los pacientes con niveles bajos de albúmina sérica pueden tener un mayor riesgo de presentar toxicidad asociada con etopósido. - Se ha descrito en pacientes en regimenes quimioterápicos que contienen etoposido, aparición de leucemia aguda, que puede presentarse con o sin síndrome mielodisplástico, - Se ha descrito síndrome de lisis tumoral (en algunos casos fatal) tras la administración de etoposido en combinación con otros fármacos quimioterápicos. Es necesaria una cuidadosa monitorización de los pacientes con el fin de detectar signos tempranos de lisis tumoral, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo, tales como haber recibido tratamientos sensibles en tumores voluminosos o insuficiencia renal. Se deben adoptar asimismo medidas preventivas en pacientes en riesgo de esta complicación de la terapia. - Se debe tener en cuenta que debido a que etoposido contiene etanol al 30% (v/v), puede tener efectos negativos sobre el sistema nervioso central, hígado, en alcoholismo, mujeres embarazadas y niños. Además, debe tenerse en cuenta que el etanol puede modificar o potenciar el efecto de otros medicamentos. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La administración concomitante de medicamentos mielosupresores como ciclofosfamida, BCNU, CCNU, 5-fluorouracilo, vinblastina, adriamicina y cisplatino puede aumentar el efecto de etopósido y/o del medicamento co-administrado en la médula ósea. La unión a proteinas plasmaticas in vitro es del 97%. La fenilbutazona, salicilato sódico y aspirina pueden desplazar a etopósido unido a proteinas plasmáticas. Etopósido puede desplazar los cumarínicos (warfarina) unidas a proteinas plasmáticas e incrementar el efecto anticoagulante (informe de casos aislados). Se ha descrito la resistencia cruzada entre antraciclinas y etopósido confirmada experimentalmente. La administración concomitante de etoposido y dosis altas de ciclosporina puede aumentar enormentente las concentraciones sericas de etoposido y el riesgo de reacciones adversas. Esto es probablemente el resultado de una disminución del aclaramiento y de un aumento del volumen de distribución de etoposido cuando las concentraciones sericas de ciclosporina superan los 2000 ng/ml. La dosis de etoposido debe reducirse en un 50% cuando se administren concomitantemente altas dosis de de ciclosporina por perfusión. La aparición de leucemia aguda, que puede ocurrir con o sin fase preleucémica, se ha descrito raramente en pacientes tratados con etopósido en asociación con otros medicamentos antineoplásicos, por ejemplo bleomicina, cisplatino, ifosfamida, metotrexato. 4.6 Embarazo y lactancia No se ha establecido la seguridad de utilización durante el embarazo. En estudios preclínicos en ratas, etopósido es teratogénico a niveles de dosis equivalentes a los empleados clinicamente. Etopósido por tanto, no debe normalmente ser administrado a mujeres embarazadas. Si debe considerarse su uso durante el embarazo, el paciente debe ser 3 / 10

4 advertido del riesgo potencial para el feto. Debe recomendarse a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras estén tomando etopósido. Etopósido no debe ser administrado a madres durante el periodo de lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Después de la administración de etopósido, pueden aparecer nauseas y vómitos así como reacciones de hipersensibilidad aguda asociadas con disminución de la presión sanguínea, dando lugar a una incapacidad para conducir y utilizar maquinaria. 4.8 Reacciones Adversas Se han utilizado los siguientes parámetros de frecuencias: Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (>1/100, <1/10) Poco frecuentes (>1/1,000, <1/100) Raras (>1/10,000, <1/1,000) Muy raras (<1/10,000) incluyendo informes aislados Neoplasias benignas, malignas e inespecificas Raras: Se ha descrito en pacientes tratados en regímenes quimioterápicos con etoposido aparición de leucemia aguda, que puede ocurrir con o sin sindrome mielodisplásico. El riesgo de leucemia secundaria en pacientes con células tumorales tras el tratamiento con etoposido es del 1%. Esta leucemia se caracteriza por tener un periodo de latencia relativamente corto (media 35 meses), subtipo monocítico o FAB mielomonocítico, anormalidades cromosómicas en el 11q23 en aproximadamente el 50% y una buena respuesta a la quiomioterapia. Una dosis total acumulada (de etoposido > 2 g/m²) se asocia con un mayor riesgo. Etoposido se asocia asimismo con el desarrollo de leucemia promielocítica aguda. Las dosis altas de etoposido (> 4,000 mg/m²) parecen incrementar el riesgo de leucemia promielocíitica aguda. Se ha notificado raramente síndrome de lisis tumoral (en algunos casos fatal) (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo ). Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: la toxicidad dosis-limitante de etopósido es la mielosupresión predominantemente leucopenia y trombocitopenia (leucopenia en 60-91%, leucopenia grave [<1000/µl] en 7-17%, trombocitopenia en un 28-41%, trombocitopenia grave [< 50,000/µl] en un 4-20% de los pacientes). Se produce anemia en aproximadamente un 40% de los pacientes. El nadir del recuento leucocitario aparece a aproximadamente 7-14 dias después del tratamiento, el nadir plaquetario a los 9 a 16 días después de la administración del medicamento. La recuperación de la médula osea es normalmente completa el día 21. Se han notificado infecciones en pacientes con depresión medular. Frecuentes: Se ha notificado hemorragia en pacientes con mielosupresión grave. Trastornos del sistema inmunológico 4 / 10

5 Frecuentes: se han descrito reacciones anafilactoides asociadas con fiebre, escalofrios, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión en un 0,7-2% de los pacientes después de la administración de etopósido. Estas reacciones anafilactoides pueden producirse después de la primera administración intravenosa de etopósido. Las reacciones remiten con el cese de la terapia y la administración de adrenalina, un antihistamínico y glucocorticosteroides. Se ha descrito apnea con restablecimiento espontáneo de la respiración después del cese de la terapia. Se han notificado reacciones anafilactoides,más frecuentemente,en niños que están recibiendo dosis superiores a las recomendadas. También se han observado eritema, edema facial y de la lengua, tos, sudoración, cianosis, laringoespasmo e hipertensión. La presión sanguínea vuelve normalmente a la normalidad a las pocas horas después del cese de la terapia. Etoposido concentrado para perfusión contiene polisorbato 80. En niños prematuros, se ha descrito un síndrome amenazante para la vida con fallo hepático y renal, alteración de la función pulmonar, trombocitopenia y ascitis, relacionado con la administración de un producto de vitamina E inyectable que contiene polisorbato 80. Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: se han observado trastornos del sistema nervioso central (fatiga, somnolencia) en 0-3% de los pacientes. Poco frecuentes: se han observado en un 0.7% de los pacientes neuropatías periféricas, posiblemente agravadas por el tratamiento combinado con vincristina. Raras: se han notificado ocasionalmente ataques epilépticos en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Se ha notificado astenia. Trastornos oculares Raras: se han notificado ceguera cortical transitoria y neuritis óptica. Trastornos cardiacos Poco frecuentes: se han notificado casos de arritmia e infarto de miocardio. Trastornos vasculares Frecuentes: se puede presentar hipotensión después de una perfusión excesivamente rápida, que puede revertir disminuyendo el ritmo de perfusión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raras: neumonía intersticial o fibrosis pulmonar. Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: las principales reacciones adversas gastrointestinales son náuseas y vómitos y se presentan en aproximadamente un 30 a 40% de los pacientes. Los antieméticos son útiles para controlar estos efectos secundarios. Anorexia Frecuentes: se observan frecuentemente dolor abdominal y diarrea. Se ha observado estomatitis en aproximadamente 1-6 % de los pacientes. Pueden producirse mucositis y esofagitis. Raras: se ha observado raramente estreñimiento. Se ha notificado disfagia. Alteración del gusto. 5 / 10

6 Trastornos hepatobiliares Frecuentes: se ha observado disfunción hepática en 0-3% de los pacientes. Dosis altas de etoposido pueden causar un incremento en bilirrubina, SGOT y fosfatasas alcalinas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: se ha presentado alopecia en aproximadamente el 66% de los pacientes y es reversible al interrumpir el tratamiento. Poco frecuentes: se han notificado rash, urticaria, pigmentación y prurito tras la administración de etopósido. Muy raras: después de radioterapia seguida de la administración de etopósido, se han descrito eritema y prurito dentro del campo de la radiación en un caso aislado. Se han descrito dos casos de síndrome de Stevens Johnson, no obstante no se ha establecido la relación causal con etopósido. Se ha notificado necrólisis epidérmica tóxica debido al tratamiento con etopósido que fue fatal en un caso. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Puede producirse hiperuricemia debido a una rápida destrucción de células malignas. Fiebre. Se ha demostrado que etopósido alcanza altas concentraciones en el hígado y riñón, esto representa un potencial de acumulación en casos de insuficiencia funcional. Raras: En casos raros, se ha observado flebitis después de la inyección de etopósido en bolus. Esta reacción adversa se puede evitar mediante perfusión i.v. durante 30 a 60 minutos. Después de una extravasación se produce ocasionalmente irritación de tejidos blandos e inflamación. 4.9 Sobredosis La sobredosis puede causar mielosupresión grave en una o dos semanas. No hay disponible un antídoto específico. Dosis totales de 2,4 a 3,5 g/m 2 de etoposido, administrado intravenosamente durante 3 días han causado mucositis y mielotoxicidad. Se han descrito acidosis metabólica y toxicidad hepática severa después de la administración de dosis superiores a las recomendadas. 5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas L01CB01: Citostáticos derivados de la podofilotoxina. Etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina. Su principal efecto parece producirse en la fase G 2 del ciclo celular. Se presentan dos respuestas dosis dependientes: a altas concentraciones (igual o superior a 10 µg/ml), se ha observado lisis de las células entrando en mitosis; a bajas concentraciones (0,3-10 µg/ml), se inhiben las células entrando en profase. El efecto macromolecular predominante parece ser la inhibición de la síntesis de DNA. 5.2 Propiedades farmacocinéticas 6 / 10

7 Absorción/Distribución En administración IV, la disposición de etopósido es un proceso bifásico con una vida media de distribución de aproximadamente 1,5 horas y una vida media de eliminación final en el intervalo de 4-11 horas. Los valores del aclaramiento total corporal están en el intervalo de ml/min y, al igual que la vida media de eliminación final, son independientes de las dosis. Los valores del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) y concentración plasmática máxima (C max ) incrementan linealmente con la dosis. Etopósido no se acumula en el plasma después de la administración I.V. diaria de 100 mg/m² durante 4-5 días. Después de perfusión I.V., C max y AUC muestran valores variables para el mismo sujeto y entre varios sujetos marcados. Los volúmenes de distribución establecidos en reposo están en el intervalo de 18-29L. Aunque detectables en el líquido cerebro espinal (CSF) y tumores intracerebrales, las concentraciones eran inferiores que en los tumores extracerebrales y plasma. Las concentraciones son superiores en pulmones normales que en pulmones con metástasis y son similares en tumores primarios y tejidos normales del miometrio. In vitro, etopósido se une extensamente (97%) a proteínas plasmáticas humanas. En niños se ha encontrado una relación inversa entre los niveles de albúmina en plasma y el aclaramiento renal. Metabolismo/Excrección Menos del 50% de la dosis I.V. se excreta en la orina como etopósido, con resultados de recuperación de 8-35% en 24 horas (aproximadamente 55% en niños). El aclaramiento renal es 7-10 ml/min/m², o aproximadamente 35% del aclaramiento corporal total en el intervalo de dosis de mg/m². Etopósido se elimina tanto por procesos renales como no renales, como por ejemplo, metabolismo y excrección biliar. En pacientes con insuficiencia renal disminuye el aclaramiento plasmático de etopósido. Solamente se recuperó en bilis como etopósido 6% o menos de la dosis IV. El metabolismo es el mayor responsable de la eliminación no renal. El principal metabolito urinario es el hidroxi ácido. Los glucurónidos o sulfatos conjugados de etopósido se excretan en la orina humana y representan 5-22% de la dosis. En adultos, el aclaramiento corporal total de etopósido está relacionado con el aclaramiento de la creatinina, la concentración de albúmina sérica y aclaramiento no renal. En niños, los niveles de ALT sérico elevados se asociaron con una reducción del aclaramiento corporal total del medicamento. El uso previo de cisplatino puede provocar una disminución del aclaramiento corporal total de etopósido. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Se ha demostrado que etopósido es embriotóxico y teratogénico en ratas y ratones. Existen resultados positivos de los análisis in vivo e in vitro concernientes a mutaciones génicas y cromosómicas inducidas por etopósido. Los resultados justifican la sospecha de un efecto mutagénico en humanos. No se han llevado a cabo test de carcinogenidad con etopósido en animales de laboratorio. Etopósido debe considerarse como un potencial carcinógeno en humanos basándose en el efecto dañino en el DNA y en potencial mutagénico. 7 / 10

8 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes - Ácido cítrico - Polisorbato 80 - Etanol - Macrogol Incompatibilidades Debido a la ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse, con otros medicamentos. 6.3 Período de validez Periodo de validez del medicamento envasado para la venta: 3 años. Periodo de validez después de dilución: 8 horas. Se ha demostrado que la perfusión es física y químicamente estable hasta 120 horas a 25 C. No obstante, a la luz de consideraciones microbiológicas, se recomienda que la perfusión sea preparada en el departamento de farmacia hospitalaria del centro y debe ser desechada a las 8 horas. Etopósido concentrado para perfusión es estable hasta 72 horas (3 días) a 25 C después de perforar el cierre de caucho. Es por tanto apropiada para uso en multidosis. 6.4 Precauciones especiales de conservación Precauciones especiales de conservación del medicamento envasado para la venta: No almacenar a temperatura superior a 25 C. Conservar en el envase original. Precauciones especiales de conservación del medicamento después de dilución: No almacenar a temperatura superior a 25 C. Precauciones especiales de conservación después de la primera apertura del concentrado para solución: No almacenar a temperatura superior a 25 C. Multidosis Etopósido Concentrado para perfusión es estable hasta 72 horas (3 días) a 25 C después de perforar el cierre de caucho. Después de dilución Se ha demostrado que la perfusión es estable física y químicamente durante más de 120 horas a 25 C. No obstante, teniendo en cuenta las consideraciones microbiológicas, se recomienda preparar la solución para perfusión en el centro en la farmacia hospitalaria y deshecharla a las 8 horas. 8 / 10

9 6.5 Naturaleza y contenido del envase Viales de vidrio transparentes, incoloros, cerrados con cierre siliconado de clorobutilo gris, (20 mm, cubiertos con teflón negro), sujetos con cierres de aluminio ajustados con discos de plástico flip-top. Viales con 20 mg/ml de etopósido de la forma siguiente: 100 mg de etopósido/5 ml, 200 mg de etopósido/10 ml, 400 mg de etopósido/20 ml, 500 mg de etopósido/25 ml, 1000 mg de etopósido/50 ml, Tamaño de los envases: Todas las presentaciones se envasan en viales individuales. 6.6 Instrucciones de uso manipulación No utilizar autoclave. Etopósido no debe ser empleado sin diluir. No deben utilizarse las soluciones que muestren cualquier signo de precipitación. Para tratamiento de deshechos e información de seguridad, debe seguirse la normativa sobre seguridad de manipulación de medicamentos antineoplásicos. Debe evitarse cualquier contacto con la solución. Durante la preparación y dilución debe emplearse un método de trabajo estrictamente aséptico. Las medidas protectoras deben incluir el uso de guantes, máscara, gafas de seguridad y ropa protectora. Se recomienda usar una campana de flujo de aire vertical laminar. Se deben emplear guantes durante la administración. Si etopósido entra en contacto con la piel, mucosa u ojos, lavar inmediatamente con agua. Puede emplearse jabón para limpiar la piel. Cualquier material de deshecho o resto de producto no utilizado debe tratarse de acuerdo a los requerimientos locales. 7 NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L. C/Guzman el Bueno 133, 4º planta Edificio Britannia MADRID 8 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Abril / 10

10 10 FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO Marzo de / 10