ETOPOSIDO CENTAM 100 mg EFG Etopósido. 1.- NOMBRE DEL MEDICAMENTO: ETOPOSIDO CENTAM 20 mg/ml EFG

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1 ETOPOSIDO CENTAM 100 mg EFG Etopósido 1.- NOMBRE DEL MEDICAMENTO: ETOPOSIDO CENTAM 20 mg/ml EFG 2.- COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada ml contiene 20 mg de etopósido (D.O.E.) Excipientes ver sección FORMA FARMACEUTICA: Concentrado para solución para perfusión Solución transparente, pálida a amarillenta, sin partículas visibles. 4.- DATOS CLINICOS Indicaciones terapéuticas ETOPOSIDO CENTAM está indicado en el tratamiento de las siguientes neoplasias: Tumores testiculares: en primera línea de tratamiento, en regímenes de poliquimioterapia junto con los procedimientos quirúrgicos y/o radioterápicos adecuados. Tumores testiculares refractarios: en terapia de combinación con otros agentes quimioterápicos de uso clínico en pacientes con tumores testiculares refractarios ya tratados con cirugía, quimioterapia y radioterapia adecuadas. Carcinoma microcítico de pulmón: en terapia de combinación con otros agentes quimioterápicos de uso clínico en pacientes con este tipo de tumores. (Datos preliminares han puesto de manifiesto que etopósido puede ser también eficaz en otros tipos histológicos de carcinoma de pulmón). Enfermedad de Hodgkin. Linfomas malignos (no Hodgkinianos). Leucemia aguda monocítica y miclomonocítica Posología y forma de administración Etopósido se administra únicamente por perfusión intravenosa lenta (ver apartado 6.6, Instrucciones de uso y manipulación ). Etopósido 20mg/ml concentrado para solución para perfusión, debe diluirse antes de su uso (ver apartado 6.6, Instrucciones de uso y manipulación. Vía intravenosa: La dosis habitual de etopósido es de 50 a 100 mg/m 2 /día durante los días 1º a 5º del ciclo consecutivos, ó 100 mg/m 2 durante los días 1º, 3º y 5º del ciclo cada 3-4 semanas cuando se administra en combinación con otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la enfermedad. Etopósido no debe administrarse por inyección IV rápida. La dosificación debe modificarse teniendo en cuenta el efecto mielosupresor de otros medicamentos administrados en combinación, o los producidos por la radioterapia o quimioterapia previa que pueda comprometer la reserva de la médula ósea (véase Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

2 Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal pero con función hepática normal, la dosis de etopósido deberá reducirse, monitorizándose los nadires hematológicos y la función renal. Se han descrito casos de hipotensión tras la administración intravenosa (IV) rápida del preparado por lo que se recomienda administrar etopósido mediante infusión intravenosa lenta durante un período de 30 a 60 minutos. Dependiendo de la tolerancia del paciente pueden requerirse tiempos de infusión más prolongados. Uso pediátrico: No se ha establecido la eficacia y seguridad en niños Contraindicaciones Etopósido está contraindicado en: - Pacientes que han demostrado hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes. - Pacientes con insuficiencia hepática grave. - Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaración de creatinina < 15 ml/min). - Pacientes con mielosupresión grave Advertencias y precauciones especiales de empleo Etopósido debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la utilización de quimioterapia anticancerosa. Los pacientes tratados con etopósido deberán ser controlados frecuentemente, durante y después del tratamiento, debido a la posible aparición de mielosupresión. La toxicidad más frecuentemente asociada a la terapia con etopósido es la supresión de la médula ósea que es dosis-limitante. Por tanto, deberán realizarse las siguientes pruebas al inicio de la terapia y antes de administrar cada dosis de etopósido recuento de plaquetas, hemoglobina, recuento de leucocitos y fórmula leucocitaria. Un recuento de plaquetas por debajo de /mm 3 o un recuento absoluto de neutrófilos menor de 500/mm 3 es una indicación para retrasar la terapia hasta que el recuento sanguíneo se haya recuperado suficientemente. El médico deberá tener en cuenta la posible aparición de reacciones anafilácticas cuya sintomatología incluye escalofríos, fiebre, taquicardia, broncoespasmo, dísnea e hipotensión. El tratamiento es sintomático. La administración de etopósido debe interrumpirse inmediatamente, iniciándose la administración de agentes presores, corticosteroides, antihistamínicos y/o expansores de volumen según criterio médico. El médico deberá considerar el beneficio del medicamento frente al riesgo de posibles reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles si se detectan rápidamente. Si aparecen reacciones graves, debe reducirse la dosis o interrumpirla. La reinstauración del tratamiento con etopósido debe realizarse con precaución. Etoposido contiene polisorbato 80. Se ha asociado a un producto inyectable de vitamina E que contiene polisorbato 80 con síndrome de riesgo vital consistente en fallo hepático y renal, deterioro pulmonar trombocitopenia y ascitis en niños prematuros. Etopósido contiene alcohol bencílico como agente conservador. Salvo estricto criterio médico no debe usarse en recién nacidos, especialmente en prematuros. Etopósido contiene etanol, por lo que puede ser causa de riesgo en pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo, epilepsia y en mujeres embarazadas y niños.

3 4.5.- Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Etopósido puede aumentar la acción citotóxica y mielosupresora de otros agentes. Este medicamento puede incrementar la acción de los anticoagulantes orales. La fenilbutazona, el salicilato sódico y el ácido salicílico pueden afectar la unión del etopósido a las proteinas. No existen datos relacionados con la administración del etopósido con medicamentos que inhiben la actividad de la fosfatasa ( por ejemplo, el hidrocloruro de levamisol). El etopósido se usa comúnmente en asociación con otros agentes citotóxicos, y se cree que se producen efectos sinérgicos en la mayoría de los casos en términos de efecto citotóxico. Dicha sinergia se ha demostrado in vitro para algunos medicamentos el metotrexato y el cisplatino Embarazo y Lactancia Etopósido puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Etopósido ha demostrado ser teratogénico en ratón y rata. No se han realizado estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. Si este fármaco se administra durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe ser advertida de los posibles riesgos para el feto. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante la terapia con etopósido y que informen a su médico de inmediato si esto ocurriera. Se desconoce si etopósido se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y a las posibles reacciones adversas de etopósido en lactantes, deberá tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con etopósido teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. Etopósido puede producir ciertas reacciones adversas, tales como fatiga y ceguera cortical transitoria, por lo que no se recomienda conducir o utilizar maquinaria inmediatamente después de su administración Reacciones adversas Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: La toxicidad limitante de la dosis del etopósido es la mielosupresión, sobre todo leucopenia y trombocitopenia. La anemia se produce con poca frecuencia. El nadir de leucocitos se da aproximadamente 21 días después del tratamiento. En pacientes tratados con etopósido, combinado con otros medicamentos antineoplásicos, se han notificado, en raras ocasiones, casos de leucemia aguda, que pueden presentarse con o sin la fase preleucémica, Trastornos del sistema nervioso: En casos poco frecuentes se ha notificado que etopósido puede causar tanto neuropatía periférica como trastornos del sistema nervioso central, incluyendo: confusión, hipercinesia, acinesia, somnolencia, mareos, fatiga, alteraciones del gusto y ceguera cortical transitoria.

4 Trastornos cardiovasculares: Se puede presentar hipotensión después de una perfusión excesivamente rápida, que se puede revertir disminuyendo el ritmo de perfusión. Se han notificado casos de hipertensión y/o rubefacción. La presión arterial regresa, por lo general, a sus niveles normales unas pocas horas después de haber finalizado la perfusión. Se han notificado, con poca frecuencia, casos de infarto de miocardio y de trastornos relacionados con el ritmo cardiaco, después de utilizar etopósido. Trastornos del aparato respiratorio : Se ha notificado apnea, con reanudación espontánea de la respiración, tras la suspensión del etopósido. Se han comunicado reacciones mortales repentinas asociados con broncoespasmo. En raras ocasiones se han notificado casos de neumonía. Trastornos gastro-intestinales: Las principales reacciones adversas asociadas con etopósido son náuseas y vómitos, que se presentan en aproximadamente un 30 a 40% de los pacientes (ver el apartado 4.4, "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). Con poca frecuencia se presentan dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, anorexia, esofagitis y estomatitis. Trastornos hepato-biliares: Se ha observado que etopósido alcanza concentraciones elevadas en el hígado y en el riñón, con posibilidades de acumulación en casos de insuficiencia funcional. Se han notificado incrementos en los niveles de las enzimas hepáticas después de la administración del etopósido en dosis altas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se ha presentado alopecia reversible, que algunas veces progresa a calvicie total, en aproximadamente un 66% de los pacientes. Se han notificado, en raras ocasiones, casos de síndrome de Stevens-Johnson, erupción cutánea, urticaria, pigmentación y prurito, tras la administración del etopósido. Existe un único caso documentado de dermatitis en zonas sometidas anteriormente a radioterapia. Trastornos generales: Se han notificado reacciones anafilactoides tras la administración del etopósido, como escalofríos, rubefacción, taquicardia, broncoespasmo e hipotensión. Se han comunicado tasas más elevadas de reacciones anafilácticas en niños que recibieron perfusiones de etopósido a concentraciones superiores a las recomendadas. Aún es incierto el papel de la concentración de perfusión ( o ritmo de perfusión) en la aparición de reacciones anafilactoides. Por lo general, estas reacciones han respondido favorablemente a la suspensión del tratamiento y a la administración de agentes hipertensores como adrenalina (epinefrina), corticosteroides, antihistamínicos y expansores plasmáticos, según proceda. Con poca frecuencia se han notificado casos de fiebre, y raras veces de sepsis tras el uso del etopósido. Muy rara vez se han comunicado casos de hiperuricemia asociados con el uso del etopósido Sobredosificación La administración IV de dosis totales de 2,4 g/m 2 a 3,5 g/m 2 durante más de tres días, produjo mucositis grave y mielotoxicidad. Se han descrito casos de acidosis metabólica y casos graves de toxicidad hepática en pacientes que recibieron dosis de etopósido mayores a las recomendadas. No se conoce antídoto para la sobredosificación por etopósido

5 5.- PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: productos antineoplásicos/derivados de la podofilotoxina (ATC: L01CB). Etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina con significativa actividad citotóxica. Etopósido interfiere en la función de topoisomerasa II (enzima que determina y modifica la estructura del ADN) evitando que el ADN se vuelva a unir en la fase final de la acción de la topoisomerasa. El resultado son roturas de una o dos hebras del ADN. La muerte celular es proporcional a la concentración del etopósido y el período de exposición. La acción del etopósido sobre las células es específica de fase, con detención en la fase S y al principio de la fase G 2 del ciclo celular. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La farmacocinética del etopósido está sujeta a considerable variación interindividual. Se distribuye con rapidez y se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 94%. La cinética de la distribución plasmática sigue una curva biexponencial y corresponde a un modelo bicompartimental. El volumen medio de distribución es aproximadamente de un 32% del peso corporal. El etopósido demuestra una penetración relativamente pobre en el LCR. La excreción urinaria es de aproximadamente un 45% de la dosis administrada, de la que dos tercios se excretan de forma inalterada en 72 horas. La fenilbutazona, el salicilato de sodio y el ácido salicílico pueden afectar a la unión del etopósido con las proteínas Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad en procesos reproductivos: Etopósido es teratógeno en ratas, si se les administra en dosis equivalentes a las de su uso clínico. Mutagénesis: Los resultados positivos de las pruebas in vitro e in vivo con relación a los ensayos de mutaciones genéticas y cromosomáticas inducidas por el etopósido, indican que es mutagénico. Carcinogénesis: no se han realizado pruebas en animales para determinar el poder cancerígeno del etopósido. Sin embargo, teniendo en cuenta el efecto nocivo sobre el ADN y el potencial mutagénico, debería considerarse al etopósido un cancerígeno potencial en humanos. 6.- DATOS FARMACEUTICOS Relación de excipientes ETOPOSIDO CENTAM: cada vial contiene etanol absoluto (1,21 g), ácido cítrico, alcohol bencílico, polisorbato 80 y polietilenglicol Incompatibilidades No se han descrito Período de validez Los viales cerrados de ETOPOSIDO CENTAM son estables durante un periodo de 48 meses.

6 6.4.- Precauciones especiales de conservación ETOPOSIDO CENTAM conservado en su envase original deberá almacenarse a temperatura ambiente (15-25ºC). Una vez diluido, a una concentración de 0,2 ó 0,4 mg/ml como se aconseja, es física y químicamente estable durante 96 y 24 horas respectivamente a temperatura ambiente (25ºC) y con luz fluorescente normal conservado en su envase de vidrio y de plástico original Naturaleza y contenido del recipiente ETOPOSIDO CENTAM viales de vidrio estéril tipo 1 con 20 ml de capacidad, conteniendo 5 ml de solución Instrucciones de uso/manipulación Manipulación Como sucede con todos los fármacos citostáticos. ETOPOSIDO CENTAM debe manipularse con precaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia por personal experimentado y en un área específica. Se recomienda utilizar guantes de protección. Se tomarán precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contacto con la piel o mucosas, se lavarán inmediatamente con abundante agua y jabón. Preparación para la administración IV Antes de administrar etopósido inyectable, se debe diluir con solución de dextrosa al 5% o solución salina al 0,9% hasta obtener una concentración final de 0,2 a 0,4 mg/ml de etopósido. Las soluciones así preparadas son estables física y químicamente durante 96 y 24 horas respectivamente cuando se conservan a temperatura ambiente (25ºC) y luz normal. Si la solución de ETOPOSIDO CENTAM se diluye a una concentración superior a 0,4 mg/ml puede precipitar. NOTA: Se ha observado que los materiales plásticos acrílicos o de ABS (un polímero compuesto de acrilonitrilo, butadieno y estireno) se rompen o agujerean al utilizar etopósido inyectable sin diluir. Esto no ocurre con etopósido diluido. Antes de administrar los medicamentos para uso parenteral deben someterse a la inspección visual de partículas extrañas y coloración, siempre y cuando la solución y el envase lo permitan. 7. Titular de la autorización de comercialización Laboratorios CENTRUM, S.A. C/ Sagitario, Alicante 8. Número de autorización de comercialización 9. Fecha de la primera autorización Noviembre FECHA DE REVISION DEL TEXTO Mes / Año