RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO. ETOPÓSIDO TEVA 20 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN EFG

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1 RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO ETOPÓSIDO TEVA 20 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN EFG 1. Nombre del medicamento Etopósido Teva 20 mg/ml Concentrado para solución para perfusión EFG 2. Composición cualitativa y cuantitativa Etopósido Teva Concentrado para solución para perfusión contiene Etopósido 20 mg/ml. 3. Forma Farmacéutica Solución para perfusión. 4 Datos clínicos a) Indicaciones terapéuticas Etopósido es un medicamento antineoplásico que puede emplearse solo o en combinación con otros medicamentos oncolíticos. Estos datos indican que etopósido es aplicable en la terapia del Cáncer de células pequeñas de pulmón y carcinoma testicular no seminomatoso resistente. Uso en niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia en niños. b) Posología y forma de administración Esta preparación es para administración intravenosa. Para todas las indicaciones la terapia recomendada de Etopósido Concentrado para perfusión es mg/m², I.V., diarios durante cinco días consecutivos. Dosis máxima por ciclo: 650 mg/m². Debido a que etopósido produce mielosupresión, los ciclos no 1 / 9

2 deben repetirse antes de los 21 días de intervalo. En cualquier caso, no deben administrarse los tratamientos repetidos de etopósido hasta haber comprobado en la analítica sanguínea la ausencia de mielosupresión. En terapia combinada la dosis de etopósido debe ajustarse según el tratamiento correspondiente. La dosis requerida de etopósido concentrado debe diluirse con solución de dextrosa al 5% inyectable o con solución salina al 0,9% inyectable hasta obtener una concentración final de 0,2 mg/ml de etopósido. Debe ser administrado por perfusión intravenosa durante un periodo no inferior a 30 minutos y no superior a 2 horas. El médico establecerá la duración del tratamiento, teniendo en cuenta la enfermedad tratada, la terapia combinada administrada (si concierne) y la situación terapéutica individual. Debe interrumpirse Etopósido si el tumor no responde o si se produce progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable. Deben tomarse precauciones para evitar la extravasación. Uso en ancianos: no es necesario ningún ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis. Pacientes con insuficiencia hepática: el aclaramiento y la vida media plasmática están inalterados. c) Contraindicaciones Etopósido está contraindicado en pacientes con disfunción hepática y/o renal severa o en aquellos pacientes que han mostrado hipersensibilidad a etopósido, podofilotoxina, derivados de la podofilotoxina o cualquier otro componente de esta preparación. Etopósido no debe ser administrado por inyección intra-cavitaria. d) Advertencias y precauciones especiales de empleo Etopósido debe ser administrado por personal experimentado en el uso de terapia antineoplásica. - Cuando etopósido se administre intravenosamente se debe tener cuidado para evitar la extravasación. - Si antes de empezar el tratamiento con etopósido se ha administrado radioterapia y/o quimioterápia, debe de dejarse un intervalo de tiempo adecuado para que se recupere la médula ósea. Si el recuento de leucocitos desciende por debajo de 2.000/mm 3, debe suspenderse el tratamiento hasta que los elementos sanguíneos 2 / 9

3 circulantes hayan vuelto a niveles aceptables (plaqueta aproximadamente mm 3, leucocitos aproximadamente 4.000/mm 3 ), normalmente a los 10 días. - Deben controlarse los recuentos de sangre periférica y función hepática. - Las infecciones bacterianas deben estar controladas antes de comenzar el tratamiento con etopósido. Pacientes varones: Etopósido puede tener efectos tóxicos geneticamente. Por lo tanto, se recomienda a los hombres que estén siendo tratados con etopósido no tener hijos hasta 6 meses después del tratamiento y se recomienda la crioconservación de esperma previa al tratamiento dada la posibilidad de infertilidad debido al tratamiento con etopósido. e) Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La administración concomitante de medicamentos mielosupresores como ciclofosfamida, BCNU, CCNU, 5-fluorouracilo, vinblastina, adriamicina y cisplatino puede aumentar el efecto de etopósido y/o del medicamento co-administrado en la médula ósea. La unión a proteinas plasmaticas in vitro es del 97%. La fenilbutazona, salicilato sódico y aspirina pueden desplazar a etopósido unido a proteinas plasmáticas. Etopósido puede desplazar los cumarínicos (warfarina) unidas a proteinas plasmáticas e incrementar el efecto anticoagulante (informe de casos aislados). Se ha descrito la resistencia cruzada entre antraciclinas y etopósido confirmada experimentalmente. La aparición de leucemia aguda, que puede ocurrir con o sin fase preleucémica, se ha descrito raramente en pacientes tratados con etopósido en asociación con otros medicamentos antineoplásicos, por ejemplo bleomicina, cisplatino, ifosfamida, metotrexato. f) Embarazo y lactancia No se ha establecido la seguridad de utilización durante el embarazo. En estudios preclínicos en ratas, etopósido es teratogénico a niveles de dosis equivalentes a los empleados clinicamente. Etopósido por tanto, no debe normalmente ser administrado a mujeres embarazadas. Si debe considerarse su uso durante el embarazo, el paciente debe ser advertido del riesgo potencial para el feto. Debe recomendarse a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras estén tomando etopósido. Etopósido no debe ser administrado a madres durante el periodo de lactancia. g) Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Después de la administración de etopósido, pueden aparecer nauseas y vómitos así como reacciones de hipersensibilidad aguda asociadas con disminución de la presión sanguínea, dando lugar a una incapacidad para conducir y utilizar maquinaria. 3 / 9

4 h) Reacciones Adversas Hematológicas - La toxicidad dosis limitante de etopósido es la mielosupresión, especialmente leucopenia y trombocitopenia (leucopenia e 60-91%, leucopenia grave [<1000/µl] en 7-17%, trombocitopenia en 28-41%, trombocitopenia grave [<50.000/µl] en 4-20% de los pacientes). Se produce anémia en aproximadamente 40% de los pacientes. El nadir del recuento leucocitario aparece a aproximadamente 7-14 días después del tratamiento, el nadir plaquetario a los 9 a 16 días después de la administración del medicamento. La recuperación de la médula ósea es normalmente completa el día 21. Alopecia - aparece en aproximadamente 66% de los pacientes y es reversible al suspender el tratamiento. Gastrointestinal - los principales problemas tóxicos gastrointestinales son nauseas y vómitos y se producen en aproximadamente 30-40% de los pacientes. Los antieméticos son útiles para controlar estos efectos secundarios. Dolor abdominal, anorexia y diarrea son raras. Pueden producirse mucositis y esofagitis. Se han observado casos raros de estreñimiento. Otras toxicidades - puede producirse hipotensión después de una perfusión excesivamente rápida y puede invertirse disminuyendo la velocidad de perfusión. Se han descrito reacciones anafilactoides asociadas con fiebre, escalofrios, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión en 0,7 2% de los pacientes después de la administración de etopósido. Pueden producirse reacciones anafilactoides después de la primera administración intravenosa de etopósido. Las reacciones remiten con el cese de la terapia y la administración de adrenalina, un antihistamínico y glucocorticosteroides. Se ha descrito apnea con restablecimiento espontáneo de la respiracióndespués del cese de la terapia. En niños que estén recibiendo dosis superiores a las recomendadas, se han descrito más frecuentemente reacciones anafilácticas. Tambien se han observado eritema, edema facial y de la lengua, tos, sudoración, cianosis, laringoespasmo e hipertensión. La presión sanguínea vuelve normalmente a la normalidad a las pocas horas después del cese de la terapia. Etoposido concentrado para perfusión contiene polisorbato 80. En niños prematuros, se ha descrito un síndrome crónico con fallo hepático y renal, alteración de la función pulmonar, trombocitopenia y ascitis relacionado con la administración de un producto de vitamina E inyectable que contiene polisorbato Se ha demostrado que Etopósido alcanza altas concentraciones en el hígado y riñón, esto representa un potencial de acumulación en caso de insuficiencia funcional. - También se han descrito fiebre, rash, urticaria, pigmentación, prurito, disfagia y ceguera cortical transitoria después de la administración de etopósido. Se ha observado estomatitis en aproximadamente 1-6% de pacientes. 4 / 9

5 Se ha observado disfunción hepática en 0-3% de los pacientes. Dosis altas de etopósido pueden causar un incremento en bilirrubina, SGOT y fosfatasas alcalinas. Se han descrito casos aislados de arritmia e infarto de miocardio, no se ha establecido la relación causal con etoposido. Se observaron neuropatias periféricas, posiblemente agravadas por la terapia combinada con vincristina en 0,7% de los pacientes. Se observaron alteraciones en el sistema nervioso central (fatiga, somnolencia) en 0-3% de los pacientes. Después de radioterapia y a continuación de la administración de etopósido, se han descrito eritema y prurito dentro del campo de la radiación en un caso aislado. Tambien se han descrito dos casos de síndrome de Stevens Johnson, no obstante, no se ha establecido la relación causal con etoposido. Puede aparecer hiperuricemia, dada la rápida destrucción de células malignas. En casos raros, se ha observado flebitis después de bolo intravenoso de etoposido. Esta reacción adversa puede ser evitada mediante perfusión intravenosa durante 30 a 60 minutos. Después se produce ocasionalmente extravasación, irritación de tejidos blandos e inflamación. i) Sobredosificación La sobredosis puede causar mielosupresión grave en una o dos semanas. No hay disponible un antídoto específico. Dosis totales de 2,4 a 3,5 g/m² de etopósido, administrado intravenosamente durante 3 días, han causado mucositis y mielotoxicidad. Se han descrito acidosis metabólica y toxicidad hepática severa después de la administración de dosis superiores a las recomendadas. 5. Propiedades farmacológicas L01CB01: Citostáticos derivados de la podofilotoxina. a) Propiedades farmacodinámicas Etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina. Su principal efecto parece producirse en la fase G 2 del ciclo celular. Se presentan dos respuestas dosis dependientes: a altas concentraciones (igual o superior a 10 µg/ml), se ha observado lisis de las células entrando en mitosis; a bajas concentraciones (0,3-10 µg/ml), se inhiben las células entrando en profase. El efecto macromolecular predominante parece ser la inhibición de la síntesis de DNA. b) Propiedades farmacocinéticas Absorción/Distribución En administración IV, la disposición de etopósido es un proceso bifásico con una vida media de distribución de aproximadamente 1,5 horas y una vida media de eliminación final en el intervalo de 4-11 horas. Los valores del aclaramiento total corporal están en el intervalo de ml/min y, al igual que la vida media de eliminación final, son independientes de las dosis. Los valores del área bajo la curva concentración plasmática- 5 / 9

6 tiempo (AUC) y concentración plasmática máxima (C max ) incrementan linealmente con la dosis. Etopósido no se acumula en el plasma después de la administración I.V. diaria de 100 mg/m² durante 4-5 días. Después de perfusión I.V., C max y AUC muestran valores variables para el mismo sujeto y entre varios sujetos marcados. Los volúmenes de distribución establecidos en reposo están en el intervalo de 18-29L. Aunque detectables en el líquido cerebro espinal (CSF) y tumores intracerebrales, las concentraciones eran inferiores que en los tumores extracerebrales y plasma. Las concentraciones son superiores en pulmones normales que en pulmones con metástasis y son similares en tumores primarios y tejidos normales del miometrio. In vitro, etopósido se une extensamente (97%) a proteínas plasmáticas humanas. En niños se ha encontrado una relación inversa entre los niveles de albúmina en plasma y el aclaramiento renal. Metabolismo/Excrección Menos del 50% de la dosis I.V. se excreta en la orina como etopósido, con resultados de recuperación de 8-35% en 24 horas (aproximadamente 55% en niños). El aclaramiento renal es 7-10 ml/min/m², o aproximadamente 35% del aclaramiento corporal total en el intervalo de dosis de mg/m². Etopósido se elimina tanto por procesos renales como no renales, como por ejemplo, metabolismo y excrección biliar. En pacientes con insuficiencia renal disminuye el aclaramiento plasmático de etopósido. Solamente se recuperó en bilis como etopósido 6% o menos de la dosis IV. El metabolismo es el mayor responsable de la eliminación no renal. El principal metabolito urinario es el hidroxi ácido. Los glucurónidos o sulfatos conjugados de etopósido se excretan en la orina humana y representan 5-22% de la dosis. En adultos, el aclaramiento corporal total de etopósido está relacionado con el aclaramiento de la creatinina, la concentración de albúmina sérica y aclaramiento no renal. En niños, los niveles de ALT sérico elevados se asociaron con una reducción del aclaramiento corporal total del medicamento. El uso previo de cisplatino puede provocar una disminución del aclaramiento corporal total de etopósido en niños. c) Datos preclínicos de seguridad Se ha demostrado que etopósido es embriotóxico y teratogénico en ratas y ratones. Existen resultados positivos de los análisis in vivo e in vitro concernientes a mutaciones génicas y cromosómicas inducidas por etopósido. Los resultados justifican la sospecha de un efecto mutagénico en humanos. No se han llevado a cabo test de carcinogenidad con etopósido en animales de laboratorio. Etopósido debe considerarse como un potencial carcinógeno en humanos basándose en el efecto dañino en el DNA y en potencial mutagénico. 6. Datos Farmacéuticos a) Relación de excipientes - Ácido cítrico anhidro 6 / 9

7 - Polisorbato 80 - Etanol absoluto - Polietilen glicol 300 b) Incompatibilidades Ninguna conocida, pero etopósido no debe mezclarse, físicamente, con ningún otro medicamento. c) Período de validez Periodo de validez del medicamento envasado para la venta: 3 años. Periodo de validez después de dilución: 8 horas. Se ha demostrado que la perfusión es física y químicamente estable hasta 120 horas a 25 C. No obstante, a la luz de consideraciones microbiológicas, se recomienda que la perfusión sea preparada en el departamento de farmacia hospitalaria del centro y debe ser desechada a las 8 horas. Etopósido concentrado para perfusión es estable hasta 72 horas (3 días) a 25 C después de perforar el cierre de caucho. Es por tanto apropiada para uso en multidosis. d) Precauciones especiales de conservación Precauciones especiales de conservación del medicamento envasado para la venta: No almacenar a temperatura superior a 25 C. Conservar en el envase original. Precauciones especiales de conservación del medicamento después de dilución: No almacenar a temperatura superior a 25 C. Precauciones especiales de conservación después de la primera apertura del concentrado para solución: No almacenar a temperatura superior a 25 C. 7 / 9

8 Multidosis Etopósido Concentrado para perfusión es estable hasta 72 horas (3 días) a 25 C después de perforar el cierre de caucho. Después de dilución Se ha demostrado que la perfusión es estable física y químicamente durante más de 120 horas a 25 C. No obstante, teniendo en cuenta las consideraciones microbiológicas, se recomienda preparar la solución para perfusión en el centro en la farmacia hospitalaria y deshecharla a las 8 horas. e) Naturaleza y contenido del envase Viales de vidrio transparentes, incoloros, cerrados con cierre siliconado de clorobutilo gris, (20 mm, cubiertos con teflón negro), sujetos con cierres de aluminio ajustados con discos de plástico flip-top. Viales con 20 mg/ml de etopósido de la forma siguiente: 100 mg de etopósido/5 ml, 200 mg de etopósido/10 ml, 400 mg de etopósido/20 ml, 500 mg de etopósido/25 ml, 1000 mg de etopósido/50 ml, Tamaño de los envases: Todas las presentaciones se envasan en viales individuales. f) Instrucciones de uso manipulación No utilizar autoclave. Etopósido no debe ser empleado sin diluir. No deben utilizarse las soluciones que muestren cualquier signo de precipitación. Para tratamiento de deshechos e información de seguridad, debe seguirse la normativa sobre seguridad de manipulación de medicamentos antineoplásicos. Debe evitarse cualquier contacto con la solución. Durante la preparación y dilución debe emplearse un método de trabajo estrictamente aséptico. Las medidas protectoras deben incluir el uso de guantes, máscara, gafas de seguridad y ropa protectora. Se recomienda usar una campana de flujo de aire vertical laminar. Se deben emplear guantes durante la administración. Los procedimientos de tratamiento de deshechos deben tener en cuenta la naturaleza citotóxica de esta sustancia. Si etopósido entra en contacto con la piel, mucosa u ojos, lavar inmediatamente con agua. Puede emplearse jabón para limpiar la piel. 8 / 9

9 g) Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización Teva Pharma BV Industrieweg 23, P.O. Box AE Mijdrecht Holanda h) Número de autorización: i) Fecha de la primera autorización/renovación de la autorización Abril 2002 j) Fecha de la revisión (parcial) del texto Con Receta médica. EFG 9 / 9