Neisseria meningitidis

Transcripción

1 TEMAS CANDENTES EN FARMACOTERAPIA 2016 Vacunación frente al meningococo B Aurelio Barricarte Gurrea Sección de intervención epidemiológica y vacunaciones. Instituto de Salud Pública y laboral de Navarra Pamplona 19 de abril 2016 Neisseria meningitidis 1

2 Neisseria meningitidis -Diplococo Gram negativo -Aerobio estricto. -Capsulado. Dependiendo del polisacárido capsular se clasifica en 10 serogrupos, siendo los más frecuentes : A, B, C, Y, W-135 Cápsula Cápsula y membrana eterna Porina B Porina A Membrana eterna 2

3 Caracterización de N. meningitidis (perfil antigénico nico) Serogrupo Serotipo Serosubtipo Cápsula Porina B Porina A Epidemiología Enf. Meningococica B 3

4 Enfermedad meningocócica. cica. Evolución n de las tasas de incidencia (casos por h.) para el total de casos y los serogrupos B y C. Temporadas a Incidencia Enf. Meningocócica cica por Serogrupo.. Navarra B C Y W135 N C/NG* 20 casos año 4

5 Desarrollo de vacunas frente a Meningococo B Líneas de desarrollo Vacunas Cápsulares Vacunas Subcápsulares Vacunas de proteínas obtenidas con técnicas de ADN recombinante 5

6 Vacunas Cápsulares La cápsula polisacárida de meningococo B Pobremente inmunógeno: IgM no bactericida Es un autoantígeno: estructuralmente homóloga a algunas glicoproteínas humanas Autoinmunidad Vacunas Subcápsulares Anticuerpos bactericidas en suero frente a Proteinas de Membrana Eterna (PME) Incluyen PME de MenB preparadas a partir de la membrana bacteriana Constituidas por pequeñas vesículas Contienen un conjunto de antígenos inmunógenos que incluyen más de 40 proteínas El antígeno dominante en cantidad es la PorA 6

7 Vacunas PME Provocan una respuesta inmune eficaz y segura La respuesta de SBA va dirigida fundamentalmente frente a la proteína PorA que es antigénicamente variable Son útiles en caso de epidemias Vacunas Subcápsulares Instituto Finlay de Cuba (Vamengoc BC ) con porina A P1. 15 y con polisacárido capsular C) Noruega (MenBvac, Por A P1. 16) Chile (Por A P1.3 +C) Nueva Zelanda (MeNZB PorA P1.4) 7

8 Ensayos clínicos de vacunas PME Eficacia de la Vacuna PME en Nueva Zelanda Para controlar la epidemia Se vacunó la población de 2 meses a 20 años de edad Pauta tres dosis separadas al menos por 6 semanas Se utilizaron 20 millones de dosis Eficacia: Global = 73 % Población de 6 meses a 5 años de edad = 80% ( ) Población de 6 meses a 3 años de edad = 84% ( ) 8

9 Vacunas de proteínas obtenidas con técnicas de ADN recombinante Vacuna nonavalente Vacuna fhbp (Proteína de unión al factor H) Vacuna multiantigénica de cuatro componentes (4CMenB) Vacuna nonavalente Instituto Holandés de Vacunas vacuna de proteínas de membrana eterna incluidas en vesículas obtenidas por técnicas de ADN recombinante incluye nueve porinas A distintas 9

10 Vacuna rlp 2086(Pfizer) fhbp (Proteína de unión n al factor H) Lipoproteína de superficie fhbp (factor H binding protein), también denominado rlp2086 y GNA1870 Patogenicidad: mediante la unión con el factor H del complemento inhibiendo la activación de la vía alternativa Se epresa en la superficie bacteriana en cantidad variable durante procesos invasores y la colonización nasofaríngea Está presente en la mayoría de las cepas de meningococo B Desencadena una respuesta inmune sérica de tipo humoral Eisten tres 3 variantes (1, 2, 3) subvariantes (1.1, 1.2, 1.3 etc ) Las variantes se agrupan en dos familias: Familia A que contiene la variante 1 Familia B que contiene las variantes 2 y 3 La vacuna contiene proteínas de las dos familias Vacuna rlp 2086(Pfizer) fhbp (Proteína de unión n al factor H) Pauta de 3 dosis intramusculares a 0, 1 y 6 meses 10

11 Vacuna multiantigénica nica de cuatro componentes (4CMenB) Besero Obtenida mediante el procedimiento de vacunología inversa (Reverse Vaccinology) La Comisión Europea autorizó la comercialización de la vacuna el 14 de enero de 2013 Vacunología convencional Estudia la respuesta inmune tras la enfermedad o tras la vacunación Cultivo del microorganismo Aislamiento del antígeno relacionado con la patogenicidad Inactivación Purificación 11

12 Vacunología Inversa 600 proteínas candidatos a vacunas 350 proteínas epresadas con éito en E.Coli Totalidad de antígenos potenciales 344 proteínas utilizadas para inmunizar ratones 91 proteínas de superficie identificadas 29 proteínas con actividad bactericida 5 proteínas utilizadas en la vacuna 4CMenB Genoma completo N. Menigitidis Tettelin H et al, Science, 2000 Vacuna multiantigénica nica de cuatro componentes (4CMenB) Besero Antígenos utilizados fhbp (Factor H binding protein) Proteína de unión al factor H del complemento humano NadA (Neisseria adhesin A) Adhesina A de Neisseria NHBA (Neisserial heparin binding antigen) =GNA 2132 (genome-derived neisserial antigen) Antígeno de unión a la heparina= antígeno de neisseria derivado de genoma 2132 Proteína accesoria GNA 1030 (genome-derived neisserial antigen) Proteína accesoria GNA 2091 (genome-derived neisserial antigen) 12

13 Proteína de unión al factor H del complemento humano Factor H Binding Protein (fhbp) Se une con el factor H, lo que permite la supervivencia bacteriana en la sangre al evadir la vía alternativa de activación del complemento Los genes que codifican la fhbp se encuentran en todas las cepas invasivas de MenB El nivel epresión de la fhbp en la superficie celular es variable Eisten tres 3 variantes (1, 2, 3) subvariantes (1.1, 1.2, 1.3 etc ) Las variantes se agrupan en dos familias: Familia A que contiene la variante 1 fhbp: subvariante 1.1 Familia B que contiene las variantes 2 y 3 (familia B (70,9%) Adhesina A de Neisseria Neisseria adhesin A (NadA o proteína 961c) NadA permite la adhesión del MenB al epitelio nasofaríngeo Activa la adherencia a las células epiteliales humanas y la invasión de las mismas También tiene un papel importante en la colonización 5 variantes Reactividad cruzada entre variantes 1, 2 y 3 NadA: Variante 3.1 Las variantes 4 y 5 no reaccionan con las variantes 1, 2 y 3 El gen que la codifica está presente entre el 23% y el 50% de los aislamientos 13

14 Antígeno de unión n a la heparina NHBA=GNA 2132 NHBA (GNA 2132) La unión a la heparina mejora la supervivencia bacteriana en sangre Los genes que codifican el NHBA se encuentran en la mayoría de cepas invasivas de meningococos La epresión del antígeno es variable - Presente en el 60% de aislamientos Las 14 variantes tienen alta reactividad cruzada NHBA: Variante 1.2 Vacuna multiantigénica nica de cuatro componentes (4CMenB) Besero sero Antígenos recombinantes rmenb N NHBA GNA1030 N GNA2091 fhbp C N NadA C 14

15 Vacuna multiantigénica nica de cuatro componentes (4CMenB( 4CMenB) N NHBA GNA1030 C Class 5 Class 4 rmenb + PME N GNA2091 fhbp C + PorA NZ 98/254 N NadA C PorB LPS NHBA: Variante 1.2 fhbp: Variante 1.1 NadA: Variante 3.1 PME: PorA P1.4 15

16 Autorización n de vacunas MenB La baja incidencia de la enf. MenB no permite medir la eficacia de una vacuna mediante un ensayo clínico Se debe probar la inmunogenicidad de la vacuna Eiste evidencia científica suficiente para considerar que títulos séricos de anticuerpos bactericidas SBA =>1:4 sería un buen correlato de protección Las nuevas vacunas MenB son autorizadas si: % de vacunados alcanzan títulos de SBA =>1:4 y/o % de vacunados que multiplican por 4 el título de SBA Test de Inmunogenicidad de vacunas MenB Anticuerpos bactericidas del suero Se añade complemento humano X SBA 1:4 correlato de protección 16

17 Inmunogenicidad 4CMenB Caída brusca tras series primarias Buenas respuestas tras tres dosis en 1º año para dos antígenos Menor inmunogenicidad de NHBA y PorA1:4 Mayor inmunogenicidad a mayor edad Análisis de la cobertura potencial de la vacuna Es necesario enfrentar el suero a un amplio espectro de cepas circulantes y se necesita un gran volumen de suero. Resulta muy limitado el suero disponible en estudios pediátricos. Método MATS (meningococcal antigen typing system) Método que define los antígenos de una cepa que la hace susceptible de ser lisada por los anticuerpos bactericidas inducidos por la vacuna multicomponente. 17

18 MATS Para cada cepa se analiza el MATS para cada uno de los tres antígenos vacunales (fhbp, NadA y NHBA) y el gen de la PorA 1.4 por PCR Cada antígeno tiene un Umbral Bactericida Positivo (UBP) Cada aislamiento tiene una Potencia Relativa para cada uno de sus antígenos vacunales igual, superior o inferior al UBP Ejemplo cepa meningococo fhbp>ubp NadA>UBP NHBA>UBP Por A Equivalente Resultado MATS Cobertura potencial = 8/10= 80% Cobertura potencial de la vacuna Proporción de cepas circulantes en un país determinado o región con puntuaciones MATS por encima del UBP para al menos una proteína vacunal o que epresen el antígeno PorA P1.4 Teóricamente el MATS tendría que tener una alta concordancia con la protección clínica, mayor a medida que tenga más antígenos por encima del UBP 18

19 Antígenos vacunales epresados en 300 cepas españolas ( ) 2010) 2,0% 15,7% 31% 51% 0Ag >UBP 1Ag >UBP 2Ag >UBP 3Ag >UBP MATS + o PorA P1.4 + : 68.7% (48.0%-85.3%).!El 68.7% de los aislamientos españoles epresan al menos un antígeno vacunal! Antígenos vacunales epresados en 300 cepas españolas ( ) 2010) 19

20 Perfil de seguridad de la vacuna 4CMenB 4CMenB (Besero)) Ensayos clínicos fase III en lactantes % de lactantes con temperatura 39ºC* ,5 35 Porcentaje ,2 26,4 14,1 15,6 Be + rutin Rutinarias ,4 6,8 6,1 0 1ª 2ª 3ª Cualquier dosis 20

21 4CMenB (Besero) Uso profiláctico de paracetamol Nº dosis Grupo ºC ºC 1ª dosis 4CMenB 4CMenB + parac. 2ª dosis 4CMenB 4CMenB + parac 3ª dosis 4CMenB 4CMenB + parac 49% 48% 62% 51% 50% 34% 20% 4% 15% 5% 7% 3% Booster 4CMenB 4CMenB + parac 50% 50% 19% 10% Posología 21

22 Temas pendientes Compatibilidad con MenCC y antineumocócicas de amplio espectro Reactogenicidad sistémica: fiebre* Duración de la protección** Efectividad Comprobar correlación anticuerpos ABS (in vitro) con protección clínica Cambios en nicho ecológico? (las proteínas vacunales también se epresan por meningocococos no B y por otras Neisserias) Prematuros e inmunodeprimidos Persistencia de anticuerpos: menguan con rapidez en la infancia Protección comunitaria: transporte nasofaríngeo en adolescentes Memoria inmunológica de células B: tarda 4 días en aparecer Recomendaciones en España 22

23 42 páginas 98 citas bibliográficas. Criterios de Evaluación n para Fundamentar Modificaciones en el Programa de Vacunación n de España 1. Carga de enfermedad 2. Efectividad y seguridad de la vacuna 3. Repercusiones de la modificación en el programa de vacunación 4. Aspectos éticos 5. Evaluación económica 23

24 Criterios de Evaluación n para Fundamentar Modificaciones en el Programa de Vacunación n de España 1. Carga de enfermedad 2. Efectividad y seguridad de la vacuna 3. Repercusiones de la modificación en el programa de vacunación 4. Aspectos éticos 5. Evaluación económica Paso 1 Criterios de Evaluación n para Fundamentar Modificaciones en el Programa de Vacunación n de España 1. Carga de enfermedad 2. Efectividad y seguridad de la vacuna 3. Repercusiones de la modificación en el programa de vacunación 4. Aspectos éticos 5. Evaluación económica Paso 2 24

25 Criterios de Evaluación n para Fundamentar Modificaciones en el Programa de Vacunación n de España 1. Carga de enfermedad 2. Efectividad y seguridad de la vacuna 3. Repercusiones de la modificación en el programa de vacunación 4. Aspectos éticos 5. Evaluación económica Paso 3 La evaluación n de la vacuna 4CmenB 1. Carga de enfermedad 2. Efectividad y seguridad de la vacuna 3. Repercusiones de la modificación en el programa de vacunación 4. Aspectos éticos 5. Evaluación económica Paso 1 25

26 Consideraciones (I) 1.La edad óptima de introducción de la vacuna, si así lo decidiera la autoridad sanitaria, sería en el primer año de la vida. 2.Se estima una cobertura potencial del 69%. Se desconoce si induce protección colectiva, su efectividad poblacional ni su impacto en la prevención de la enfermedad meningocócica por serogrupo B en España. 3.Se desconoce la trascendencia clínica de la menor respuesta inmune a algunos antígenos de 4CMenB y a algunos otros utilizados en el calendario de vacunación en el primer año de vida en España, tras la administración simultánea. 4.El alto perfil de reactogenicidad sistémica en lactantes, particularmente fiebre alta de la vacuna cuando se administra simultáneamente con antígenos incluidos en el calendario español hace difícil conocer su aceptación por parte de la población en el conteto de una incidencia contenida de enfermedad meningocócica por serogrupo B. Consideraciones (II) 5.No se dispone de datos de inmunogenicidad o seguridad de la vacuna en grupos de población especialmente vulnerables (inmunodeprimidos y estados asplénicos). 6.Se desconoce si esta vacuna, que contiene proteínas comunes a varios serogrupos meningocócicos, podría provocar una respuesta inmune protectora frente a otros serogrupos. 7.No se dispone de estudios de efectividad en su uso poblacional. Se desconoce igualmente la duración de la protección conferida por la vacuna y el posible impacto de la presión vacunal sobre la población de Neisseria. 26

27 Recomendaciones En la situación epidemiológica actual recogida en este informe, y siempre que no se observe un incremento continuado en la incidencia de la enfermedad meningocócica por serogrupo B, tras haber evaluado el Paso 1 del procedimiento quedan por resolver importantes cuestiones antes de continuar la evaluación de los pasos siguientes. Por tanto, no se considera justificada su inclusión en el calendario sistemático de vacunaciones. Se recomienda proseguir con la evaluación en cuanto se comience a disponer de la siguiente información: 1.Datos de protección clínica en regiones geográficas o países de nuestro entorno 2.Disponer de un sistema centralizado de seguimiento por laboratorio que permita conocer la efectividad de vacunación y por tanto de los fallos de vacunación, así como el seguimiento de la evolución de las poblaciones meningocócicas. 3.Datos de compatibilidad con las vacunas antimeningocócicas conjugadas y con las antineumocócicas de amplio espectro, a menos que se decidiera, en su caso, la administración no concomitante con las vacunas de uso rutinario Publica/prevPromocion/vacunaciones/docs/ MenB_situacEspeciales.pdf /prevpromocion/vacunaciones/docs/adenda_menb_ situacespeciales.pdf 27

28 a. Médicas Indicaciones de vacunación frente a Enfermedad Meningocócica por serogrupo B Personas con deficiencia de properdina o con déficits de factores terminales del complemento (incluyendo las que reciban o vayan a recibir eculizumab). Personas con asplenia o disfunción esplénica grave (anemia de células falciformes) y en aquellos con resección quirúrgica programada. Personas que han sufrido un episodio de enfermedad meningocócica invasora. b. Ocupacionales Personal de laboratorio (técnicos y microbiólogos) que trabajen con muestras que potencialmente puedan contener Neisseria meningitidis. c. Epidemiológicas En agrupaciones de casos o brotes, definidos por la aparición de dos o más casos confirmados de enfermedad meningocócica por serogrupo B que cumplan además las dos características siguientes: - en la misma institución, organización o grupo social -en un periodo de tiempo 4 semanas. En brotes comunitarios definidos como aparición de tres o más casos confirmados de enfermedad meningocócica por serogrupo B que cumplan además las dos características siguientes: -en un ámbito comunitario definido -en un periodo de tiempo 3 meses. Situaciones de hiperendemia, definida por la aparición gradual, potencialmente duradera, de un clon cubierto por la vacuna en un área geográfica. Otras situaciones particulares en las que la autoridad sanitaria establezca la necesidad de vacunación. Calendario AEP 28

29 Comisión Asesora Técnica de Vacunaciones de Navarra FIN 29